Кетопрофен в практике ревматолога и терапевта

Профессор Н.В. Чичасова, к.м.н. Г.Р. Имаметдинова, к.м.н. Е.В. Иголкина, чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов ММА имени И.М. Сеченова

В клинической практике наиболее частой жалобой больных является боль в области суставов, связочно–сухожильного аппарата, позвоночника. По международной статистике заболевания суставов и позвоночника уверенно конкурируют по частоте с такими распространенными заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [1,2]. Болевой синдром чаще всего связан с воспалением синовиальной оболочки (синовитом). Воспалительные заболевания суставов представляют важную терапевтическую проблему не только вследствие широкой распространенности среди населения, но и в связи с хроническим в большинстве случаев течением. Хронический характер артритов при различных нозологических формах (ревматоидный артрит – РА, болезнь Бехтерева, псориатический артрит) диктует необходимость проведения длительной противовоспалительной терапии. Наличие вторичного синовита при артрозе – облигатный признак этого заболевания, развивающегося во второй половине жизни, то есть у людей, имеющих определенные факторы риска развития осложнений противовоспалительной терапии – возраст, сопутствующие заболевания и потребность в сопутствующей лекарственной терапии требует лечения с учетом развития возможных осложнений. Острые артриты, связанные с наличием кристаллов в синовиальной полости (подагра, псевдоподагра), бактериальной инфекцией, травмой, могут быть купированы за относительно короткий промежуток времени, но выраженность болевого синдрома при них требует назначения препаратов, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью.

В лечении всех этих состояний используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Начиная с 70–х годов прошлого столетия, на рынке появились НПВП, обладающие достаточным противовоспалительным эффектом и относительно хорошей переносимостью по сравнению с производными ацетилсалициловой кислоты или фенилбутазона (последние в настоящий момент уже не используются в связи с высокой токсичностью). Однако НПВП не свободны от развития побочных реакций, что связано с механизмом действия этих лекарственных средств. Как видно из рисунка 1, все классические НПВП примерно в равной степени связываются с циклооксигеназой (ЦОГ) 1 и 2 типа – ферментом, участвующим в распаде арахидоновой кислоты (деривата фофсфолипидов клеточных мембран, распадающихся при повреждении клетки в процессе воспаления) [3] (табл. 1). Открытие роли ЦОГ–1 и ЦОГ–2 является одним из важнейших в изучении возможностей лечения воспалительных процессов. Известно, что подавление активности ЦОГ–1 приводит к снижению выработки физиологически необходимых простагландинов (табл. 1), обеспечивающих нормальное функционирование слизистой желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), микрососудов, интерстиция почек, клеток печени, агрегацию тромбоцитов. Влияние НПВП именно на ЦОГ–1 приводит к язвенно–эрозивному повреждению слизистой ЖКТ более чем у 30% пациентов, к развитию артериальной гипертензии и периферических отеков, интерстициальному нефриту, гепатопатии, дезагрегации тромбоцитов и повышенной кровоточивости [4]. Эндоскопическая техника позволила уточнить частоту повреждения слизистой ЖКТ, так как у 50–80% пациентов НПВП–индуцированные язвы протекают бессимптомно [5]. При этом было замечено, что большее количество побочных реакций развивается при использовании НПВП с выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, а также с длительным периодом полураспада. Среди классических НПВП наиболее переносимыми являются ибупрофен и флурбипрофен – производные пропионовой кислоты. Препарат кетопрофен также относится к группе производных пропионовой кислоты и обладает, как и иные пропионаты, коротким периодом полураспада – около 2 часов. Однако выраженный анальгетический эффект кетопрофена заставлял предполагать у него и чрезвычайную степень подавления не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1. Это привело к тому, что Кетопрофен стали использовать для купирования острого болевого синдрома в хирургии [6,7], онкологии [8], гинекологии [9].

Рис. 1. Механизм действия НПВП

Таблица 1. Характеристики ЦОГ-1 и ЦОГ-2

ЦОГ-1 - физиологическая	ЦОГ-2 - воспалительная
Выработка ПГ, регулирующих физиологический процесс	Выработка ПГ, учавствующих в развитии воспаления
цитопротекция	боль, лихорадка
активация тромбоцитов	нарушение пролиферации
регуляция функции почек	нарушение репарации тканей
регуляция микрососудистого русла	нарушение сосудистого тонуса

В ревматологической практике кетопрофен стал широко использоваться только в последние годы. кетопрофен выпускается в различных лекарственных формах – капсулы по 50 мг и таблетки по 100 мг (форте), ампулы по 100 мг, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата. Суточная доза варьирует от 100 до 300 мг.

Препарат при использовании его в таблетированной форме отличает выраженный анальгетический эффект, который, по данным зарубежных и отечественных авторов, превышает анальгетическую способность таких хорошо известных НПВП, как диклофенак, ибупрофен, индометацин. Кроме того, многими исследователями отмечен высокий процент больных, «отвечающих» положительно на применение кетопрофена (уменьшение болевого и воспалительного синдромов), который, по нашим данным, составляет 93% при назначении кетопрофена в пероральнй форме (рис. 2). Для большинства НПВП процент больных–«ответчиков» составляет 70–80%.

Рис. 2. Частота развития положительного эффекта при назначении различных НПВП больным с хроническими воспалительными заболеваниями суставов

Стали известны некоторые особенности фармакодинамики и фармакокинетики Кетопрофена – быстрая абсорбция в ЖКТ, легкое проникновение в полость сустава и длительная задержка препарата в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полужизни (до 2–х часов), быстрой элиминацией препарата снижает риск развития серьезных побочных проявлений. Действительно, по данным мета–анализа исследований на большом контингенте больных (около 20000), кетопрофен обладает низким риском развития ЖКТ осложнений (табл. 2) [10]. Такие же данные мы получили в своем клинико–эндоскопическом исследовании [11] (рис. 3). Несмотря на высокую эффективность частота язвообразования при многомесячном использовании Кетопрофена была низкой, не отличающейся от таковой при применении целекоксиба – селективного ингибитора ЦОГ–2.

Рис. 3. Частота язвообразования при лечении кетопрофеном больных с активным ревматоидным артритом по сравнению с другими НПВП

В клинической практике из внутримышечных форм традиционно часто используется диклофенак (ампулы по 75 мг). Мы провели сравнительное исследование эффективности и переносимости ампулированной формы кетопрофена для в/м инъекций с аналогичной формой диклофенака. В исследование были включены 30 больных с активным РА: 15 из них получали 200 мг кетопрофена в/м и 15 – диклофенак 150 мг в/м ежедневно в течение 2–х недель. У 3–х больных доза кетопрофена в процессе лечения была увеличена до 300 мг/сутки. Группы больных не различались по полу (1 и 2 мужчины соответственно), возрасту (41,54±16,23 и 44,09±12,79 лет), длительности РА (7,18±2,98 и 6,71±4,89 лет). В обеих группах были преимущественно больные с II (13 и 12 человек) степенью активности, III степень активности имела место у 2–х больных, получавших кетопрофен, и у 3–х – диклофенак. Выраженность суставного синдрома также была одинаковой: число болезненных суставов (ЧБС) составляло 20,46±10,76 и 21,3±13,3; число воспаленных суставов (ЧВС) – 13,73±6,3 и 11,77±7,12 соответственно. Как видно из рисунков 4 и 5, кетопрофен не только не уступает диклофенаку в подавлении воспаления и боли у больных с активным РА, но и превосходит его по выраженности купирования боли, уменьшению количества болезненных и припухших суставов. Суммарная оценка эффекта терапии представлена в таблице 3. По данным этого исследования частота развития выраженного эффекта при использовании в/м инъекций кетопрофена достигалась в 60% случаев (очень хороший и хороший эффект), а при назначении в/м инъекций диклофенака в 33% случаев (хороший эффект).

Рис. 4, 5. Динамика параметров активности РА под влиянием в/м введения кетопрофена и диклофенака. Примечание: СБ - счет боли; СИ - суставной индекс; ИП - индекс припухлости; ЧБС - число болезненных суставов; ЧВС - число воспаленных (припухших) суставов; HAQ - опросник состояния здоровья (функциональный тест)

* - p<0,05; ** - p<0,01

Таким образом, препарат кетопрофен зарекомендовал себя высокоактивным противовоспалительным средством, эффект которого, по крайней мере, не уступает диклофенаку при применении препаратов per os или в виде инъекций. При этом кетопрофен демонстрирует и хорошую переносимость не только для лечения острых ситуаций, но и при длительном лечении воспалительных процессов. Полученные недавно сведения, что кетопрофен не оказывает отрицательного влияния на хрящ [12], в сочетании с безопасностью применения этого эффективного лекарства позволяют рекомендовать его для применения и у лиц пожилого возраста для лечения вторичного синовита при артрозе.

Литература:
1. Е.Л. Насонов «Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата» Врач, №4, 2002, стр. 15–19.
2. Adams PF, GE Hendershot, and MA Marano. Current Estimates from the National Health Interview Survey, 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 10(2000). 1999.
3. Роль ЦОГ–1 и ЦОГ–2
4. Побочные эффекты НПВП
5. Бессимптомность НПВП–язв
6. П.С. Ветшев, М.С. Ветшева Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, №12, 49–52
7. П.А. Кириенко, Б.Р. Гельфанд, Д.А. Леванович и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия №2, 2002
8. Г.А. Новиков, М.А. Вайсман, Б.М. Прохоров и др. Кетопрофен в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2002, 48–51
9. Э.К. Айламазян, Д.А. Ниаури, Г.М. Зиятдинова Клинико–экономическое обоснование применения кетопрофена с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии. Российский вестник акушера–гинеколога, №6, 2002, 51–53.
10. Veys B.M. «20 years experience with ketoprofen.» Scand.J.Rheum., 1993, Suppl.90: 1–44
11. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетопрофена) при ревматоидном артрите (клинико– эндоскопическое исследование). Научно–практическая ревматология, 2001; 1: 47–52. Наше клинико–эндоскопическое исследование
12. Huber–Brunning O., Willbrinck B., Vanroy J., Vanderveen M.J. Potential influences of ketoprofan on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro. Scand. J.Rheum., 1989;18: 29–32.