Опубликовано в журнале:
«Российский вестник акушера-гинеколога»; 2; 2013; стр. 42-47.

Проблемы старения и заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе

К.м.н. В.Н. Шишкова
Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва
Ключевые слова: постменопауза, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, заместительная гормональная терапия, фитоэстрогены, иноклим.

Aging Problems And Hormone Replacement Therapy In Postmenopausal Women

V.N. Shishkova
Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow
Key words: postmenopause, cardiovascular diseases, osteoporosis, hormone replacement therapy, phytoestrogens, inoclim.

Процесс старения населения многих стран мира сегодня не имеет аналогов в истории человечества. Увеличение доли пожилых людей (60 лет и старше) сопровождается снижением таковой молодых людей в возрасте до 15 лет, т.е. детей. Согласно данным доклада «Народонаселение мира—2007», подготовленного Фондом ООН, к 2050 г. число пожилых людей во всем мире впервые в истории человечества превысит число детей.

И это предсказуемый момент, так как человечество шло к этому моменту на протяжении последних 100 лет. Процент пожилых людей продолжал расти в течение всего XX столетия, и эта тенденция продолжится и в XXI веке. В 1950 г. пожилые люди составляли только 8%, в 2000 г. их число составило 10%, а к 2050 г., по прогнозам, достигнет 21%. Если в 2002 г. число людей старше 60 составляло 629 млн, то к 2050 г. оно предположительно вырастет почти до 2 млрд, когда доля пожилых людей впервые в истории человечества превысит долю детей (0—14 лет). Самое большое число пожилых людей мира — 54% — живут в Азии, Европа находится на втором месте — 24%, в России сегодня треть населения — это люди старше 50-летнего возраста [18].

Темпы прироста пожилого населения.
Пожилое население мира в настоящем веке ежегодно увеличивается на 2%, что существенно опережает темпы роста населения в целом. Пожилое население, как ожидается, будет продолжать прирастать более высокими темпами по сравнению с другими возрастными группами, по крайней мере, в течение следующих 25 лет. Темпы прироста числа тех, кому за 60, достигнут 2,8% в год в 2025—2030 гг. Такой быстрый рост потребует перспективного экономического и социального регулирования в большинстве стран, включая разработку методов профилактики и лечения многих хронических заболеваний, которые раньше ассоциировались со старением (cердечно-сосудистые заболевания, остеопороз или деменция) и не занимали такой значимой доли в общем бремени заболеваемости и смертности человечества.

Продолжительность жизни у лиц старше 60 лет.
Мир претерпел кардинальное улучшение в вопросах долголетия. Среди тех, кто сегодня доживает до 60 лет, мужчины могут рассчитывать прожить еще 17 лет, а женщины —20 лет. Однако между странами по-прежнему сохраняются большие различия в уровнях смертности. В экономически наименее развитых странах эти показатели снижаются до 15 лет для 60-летних мужчин и до 16 лет — для женщин. В индустриально более развитых регионах продолжительность жизни 60-летних составляет 18 лет для мужчин и 23 года для женщин.

Но, что наиболее интересно, самая быстро растущая возрастная группа в мире является и самой старой — это те, кому за 80. В настоящее время эта группа ежегодно прирастает на 3,8% и составляет 12% от общего числа пожилых людей в мире. К середине столетия ¹/₅ пожилых людей будут в возрасте 80 лет и старше. Это, конечно, внушает определенный оптимизм относительно тех лечебных и профилактических программ, которые уже внедрены и проводятся во многих странах в течение последних десятилетий [18].

Соотношение между полами.
Среди лиц пожилого возраста, безусловно, преобладают женщины, поскольку у них продолжительность жизни значимо больше, чем у мужчин. В настоящее время среди населения в возрасте 60 лет и старше женщин примерно на 70 млн больше, чем мужчин. Среди лиц в возрасте 80 лет и старше их почти в 2 раза больше, чем мужчин, а среди лиц в возрасте 100 лет и старше — в 4—5 раз. Соотношение между мужчинами и женщинам в преклонном возрасте ниже в экономически более развитых регионах (соотношение: 71 мужчина на 100 женщин), нежели в менее развитых регионах (88 мужчин на 100 женщин), поскольку в более развитых регионах между полами имеются большие различия в продолжительности жизни [18].

Здоровье и социальная нагрузка.
Здоровье пожилых лиц с возрастом, как правило, ухудшается и по мере увеличения их численности увеличиваются и потребности в услугах по долгосрочному уходу за престарелыми. Коэффициент поддержки родителей, т.е. соотношение лиц в возрасте 85 лет и старше, и лиц в возрасте от 50 до 64 лет, позволяет оценивать масштабы потенциальной поддержки, которую могут оказывать пожилым членам семьи их родственники. В 1950 г. в мире насчитывалось менее 2 человек в возрасте 85 лет и старше на каждые 100 человек в возрасте от 50 до 64 лет. Сейчас этот показатель составляет чуть больше 4:100, а к 2050 г. он, по прогнозам, достигнет 12:100. Это значит, что вероятность того, что нагрузка на людей, которые сами уже перешагнули рубеж среднего возраста, по выполнению дополнительных обязанностей по уходу за своими престарелыми родственниками увеличится ровно в 3 раза [18].

Итак, в результате снижения рождаемости и сохраняющейся тенденции к сокращению показателей смертности среди взрослого населения в большинстве стран мира наблюдается процесс демографического старения.

Старение населения — глобальное явление, которое затронуло или затронет каждого мужчину, женщину и ребенка в любой точке мира. Устойчивое увеличение возрастных групп пожилых людей в составе населения стран уже сейчас имеет большое значение и кардинальным образом сказывается во всех областях повседневной человеческой жизни, и так будет и в дальнейшем.

В России доля людей пожилого (60—75 лет) и старческого (75—85 лет) возраста близка к показателям Западной Европы и США и суммарно составляет около 30 млн, что превышает 20% всего населения страны [18]. Таким образом, мы входим в эпоху долгожителей, когда активность всякого рода от интеллектуальной, социальной до политической будет осуществляться в основном лицами, перешагнувшими порог «среднего возраста».

Готовы ли мы к этому? Безусловно, хочется сказать — да, но с пониманием того, что это потребует дополнительных вложений в развитие здравоохранения для создания программ, направленных как на решение вопросов, касающихся текущего состояния здоровья населения среднего возраста и молодежи, для подготовки их «здорового потенциала» для осуществления таких широких полномочий в будущем, так и на пересмотр отношения к здоровью нынешнего поколения пожилых людей и всех приближающихся к этому возрастному рубежу.

«Лекарство от старости».
Современная тенденция к старению человечества, с одной стороны, и появление средств, потенциально замедляющих старение, с другой, делает вопрос о профилактике или «лечения» старения весьма актуальным. Список таких средств растет с каждым днем.

Одними из главных претендентов на роль «спасителей от старения» сегодня провозглашены препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) для женщин в постменопаузе. Если верить рекламным слоганам, используемым сегодня для продвижения препаратов ЗГТ, то эти препараты фактически могут все. Они устраняют сухость и дряблость кожи, повышают ее упругость, благотворно влияют и на волосяные фолликулы, замедляют старение, предотвращают развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза и даже болезни Альцгеймера. Сколько правды в этих утверждениях или мы часто принимаем желаемое за действительное?

Безусловно, за последние 10—15 лет проведена большая работа по внедрению в сознание и практику гинекологов необходимости, пользы и возможностей использования ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе. Большинство специалистов (из узкого круга), профессионально занимающихся проблемой гормональной коррекции возрастных нарушений в репродуктивной системе, осведомлены об основных принципах ЗГТ: применяемых препаратах, дозах и способах введения, противопоказаниях, необходимом наборе обследования до терапии и во время нее. Но тотальная настойчивая пропаганда пользы ЗГТ «для всех женщин» имеет и свои отрицательные стороны.

В настоящее время многие врачи, не вдаваясь в сложности и тонкости периода, переходного от репродуктивного к постменопаузальному, уже при первых признаках изменения менструального цикла, а иногда и без этих изменений, руководствуясь только возрастом женщины (40—45 и старше) рекомендуют начинать ЗГТ с целью профилактики еще несуществующих климактерических нарушений. При этом они забывают, что раннее начало ЗГТ автоматически приведет к большей ее продолжительности, а это чревато увеличением риска заболевания раком молочной железы или другими «долгосрочными» осложнениями ЗГТ. Этому, а также, возможно, и увеличению риска развития рака эндометрия, может способствовать назначение ЗГТ в пременопаузе и при той разновидности перименопаузы, когда имеется относительная гиперэстрогения, и введение дополнительных экзогенных эстрогенов, даже в сочетании с прогестагенами, является нежелательным [5].

«Жертвы» активной агитации сами часто являются на прием к специалисту с желанием или даже требованием назначить им гормональную терапию, так как им уже больше 40—45 лет, или у них стало повышаться артериальное давление, уровень холестерина или глюкозы в крови, или снизилось либидо, или появились какие-то другие симптомы или ухудшилось самочувствие. Стоп.

Теперь давайте разберемся, что же все-таки служит проявлением истинного эстрогенного дефицита, а что — клинической картиной запущенных (не диагностированных или проигнорированных) других соматических заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания у женщин и ЗГТ.
Возраст 40—45 лет даже для женщин в нашей стране ассоциируется, к сожалению, с ростом числа таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия, атеросклероз и два его грозных осложнения — инсульт и инфаркт [7].

И все эти заболевания, как мы видим, могут выявляться у женщин еще до развития менопаузы. Вопрос, который сам возникает как продолжение данной мысли: что из выше перечисленных болезней является истинным эстрогендефицитным состоянием? Ответ очевиден. Атеросклероз на сегодняшний день является одной из наиболее серьезных проблем современной медицины, и его клинические проявления, такие как инфаркт, инсульт, ишемическая болезнь сердца, занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности [16]. В последние годы интенсивные профилактические и лечебные мероприятия, включая хирургическое лечение, способствовали снижению частоты сердечно-сосудистых атеросклеротических осложнений у мужчин, однако у женщин эта положительная тенденция не прослеживается. По-видимому, это связано не только с увеличением числа женщин старшего возраста, но и с недостаточной оценкой остроты этой проблемы клиницистами и исследователями [16].

Атеросклероз — заболевание, которое характеризуется развитием дегенеративных изменений в стенках крупных артерий с последующей окклюзией просвета сосудов и ограничением кровоснабжения таких жизненно важных органов, как сердце, головной мозг, почки, причем развитие таких изменений может начаться и в детстве. Субклинический (бессимптомный) атеросклероз является наиболее широко распространенной патологией; атеросклеротические поражения артерий выявляются уже у молодых лиц и неуклонно прогрессируют в течение десятилетий, прежде чем приводят к развитию клинических проявлений. Уже в среднем возрасте у лиц без клинических проявлений атеросклероза частота выявления атеросклеротических поражений сосудов приближается к 23% [13]. До недавнего времени проблема ССЗ считалась приоритетной только для мужчин, во многом вследствие более позднего их развития у женщин. ССЗ, особенно ишемическая болезнь сердца (ИБС), являются основной причиной смертности не только мужчин, но и женщин (табл. 1).

Таблица 1

Причины смертности женщин в странах Европейского сообщества (S. Peterson и соавт., 2005)

Причина смерти	Число, %
Ишемическая болезнь сердца	24
Инсульт	18
Другие сердечно-сосудистые заболевания	15
Рак
молочных желез	2
легких	2
колоректальный	1
желудка	9
Другие формы рака	6
Легочные заболевания	6
Травмы и отравления	4
Другие	16

В Европе за последние 40 лет смертность от ИБС среди мужчин в возрасте до 65 лет снизилась примерно на 50%, особенно в остром периоде инфаркта миокарда, за счет эффективного проведения операций по реваскуляризации, активной антигипертензивной терапии, приема статинов и других терапевтических агентов. К сожалению, у женщин положительные сдвиги в структуре смертности от ССЗ не отмечены [17].

В недавно проведенном в Германии крупном исследовании было показано, что врачи различных специальностей уделяют недостаточно внимания оценке факторов риска развития ССЗ у женщин и, следовательно, не проводят их адекватную терапию [14].

В последние годы во всем мире активно разрабатывается программа по предупреждению ССЗ у женщин. Согласно современным рекомендациям по предупреждению ССЗ, необходимо оценивать степень риска развития фатальных осложнений в течение последующих 10 лет на основании специально разработанной системы подсчета SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), разработанной Европейским обществом кардиологов на основе данных 12 европейских когортных исследований с участием 93 298 женщин, у которых определяли уровень систолического артериального давления (АД) и концентрацию общего холестерина, а также учитывали возраст и продолжительность курения, в 2012 г. к этим факторам добавился еще уровень холестерина липопротеидов высокой плотности [17]. Подсчет показателя SCORE был произведен отдельно для стран Европы с низким и для стран с более высоким исходным риском развития ССЗ, к которым относится Россия. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, лечение дислипидемии должно осуществляться в зависимости от величины риска, выявленного с помощью показателя SCORE, и лечение статинами показано всем женщинам с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых причин.

К сожалению, только в последние несколько лет стал подниматься вопрос о существенной роли, которую может играть гинеколог, нередко являющийся единственным врачом, которого женщина посещает в переходный период, в сохранении ее здоровья на долгую перспективу. Гинекологи должны активно участвовать в первичной профилактике ССЗ и быть в курсе современных рекомендаций, касающихся контроля АД, дислипидемии и других метаболических параметров, способствующих увеличению риска развития ССЗ (табл. 2), и каждый раз в случае необходимости направлять пациенток на консультацию к кардиологу или терапевту или самим назначить необходимую терапию [5, 17]. Ключевые практические выводы по этому вопросу, разработанные на основе доказательных данных, представлены в практических рекомендациях Российской ассоциации по менопаузе [5].

Таблица 2

Факторы риска развития атеросклероза

Показатель	Характеристика фактора риска
Возраст	Мужчины >40 лет, женщины >50 лет и с ранней менопаузой
Курение	Вне зависимости от количества
Артериальная гипертензия	АД ≥140/90 мм рт.ст. или постоянный прием антигипертензивных препаратов
Сахарный диабет 2-го типа	Глюкоза натощак >6,0 ммоль/л (110 мг/дл)
Раннее начало ИБС у ближайших родственников (отягощенная наследственность)	Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия у мужчин в возрасте <55 лет, у женщин <65 лет
Семейная гиперлипидемия по данным анамнеза	IIа, IIb и III типы ДЛП
Абдоминальное ожирение	Объем талии: у мужчин >94 см, у женщин >80 см или индекс массы тела ≥ 30 кг/м2
Хроническое заболевание почек*	ХПН со снижением СКФ <60 мл/мин или гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, пиелонефрит, структурная патология почек**

Примечание. ХПН — хроническая почечная недостаточность; СКФ — скорость клубочковой фильтрации. * — риск развития ИБС в 2—4 раза выше при снижении СКФ <60 мл/мин/1,73 м²; в 4—10 раз — при СКФ 15—29 мл/мин/1,73 м²; в 10—50 раз — при СКФ <15 мл/мин/1,73 м² или при применении гемодиализа (E. Schiffrin, M. Lipman, J. Mann. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation 2007;116: 85—97). ** — пациенток с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² следует рассматривать как здоровых в отсутствие следующих заболеваний почек: персистирующая протеинурия или гематурия (или обе), микроальбуминурия у пациенток с сахарным диабетом, структурные заболевания почек, такие как поликистозная болезнь почек у взрослых или рефлюксная нефропатия.

— Все женщины должны быть обследованы гинекологом для выявления факторов риска развития ИБС, включающих неблагоприятный семейный анамнез, дислипидемию, артериальную гипертензию и курение; дополнительное отрицательное воздействие оказывают ожирение, сахарный диабет, гиподинамия и стресс.
— При выявлении подобных заболеваний необходимо срочно начинать лечение гипотензивными препаратами, статинами, антигипергликемическими препаратами и т.д.

Следует также помнить, что из всех симптомов, включенных в известный всем индекс Куппермана, показанием к назначению ЗГТ являются только «горячие приливы» и повышенная ночная потливость. В их отсутствие все остальные симптомы необязательно связаны с климактерическим синдромом. Разве не бывает бессонницы, головной боли, головокружений или снижения либидо в 25—35 лет? Несвоевременная, а, следовательно, и ненужная в данный момент ЗГТ (эстроген-гестагенная) может вызвать ненужное количество дополнительных осложнений. Следует также помнить, что ЗГТ должна назначаться не тогда, когда к ней нет противопоказаний, а когда в первую очередь есть показания и отсутствуют противопоказания.

Итак, единственным в настоящее время официальным показанием к назначению препаратов ЗГТ, которое общепризнано, является лечение ранних климактерических расстройств (выраженных и интенсивных «приливов», а также ночной потливости) и профилактика возможных последствий длительного эстрогенного дефицита (постменопаузального остеопороза — ОП).

Постменопаузальный ОП и ЗГТ.
ОП — системное заболевание скелета, для которого характерны снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и ухудшение качества кости, следствием чего являются ее хрупкость и повышение риска переломов. Долгое время рассматривавшийся как проявление неумолимого старения, сегодня ОП находится под пристальным изучением, включая новые научные программы по выявлению ранних факторов риска и изучение возможностей профилактического патогенетического лечения на ранних стадиях возникновения заболевания, в более молодом возрасте, до наступления менопаузы.

Важно подчеркнуть, что ОП протекает бессимптомно до тех пор, пока не произойдет низкоэнергетический перелом. ОП — самое распространенное заболевание костной ткани: остеопоротические переломы отмечаются у 50% всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, а также у мужчин старших возрастных групп. Пациенты, перенесшие один остеопоротический перелом, имеют высокий риск повторных переломов. Чаще всего клиническая картина включает триаду: боли в спине, переломы без значительных травм — низкоэнергетические (обычно в области позвоночника, бедренной кости, дистального отдела лучевой кости и проксимального отдела плечевой кости) и низкую МПК.

Генетические факторы изменения костной массы составляют до 60—80%, несмотря на то что МПКТ у взрослых отражает степень приобретения ее в процессе роста (т.е. пик костной массы) [9]. Максимальный прирост МПКТ происходит в возрасте от 12 до 20 лет, когда максимально проявляются генетические особенности, гормональные эффекты, влияние окружающей среды, их взаимодействие приводит к повышению линейного роста и стимулированию формирования основной костной массы. Любое расстройство, которое изменяет или нарушает формирование кости, повышает резорбцию кости или изменяет последовательность гормональных влияний в течение этого периода (например, нервная анорексия, дефицит гормона роста, задержка полового созревания, аменорея) приводит к снижению пика костной массы и, предположительно, к более высокому риску развития ОП. К пятому десятилетию жизни потеря МПКТ неумолимо начинается у мужчин и женщин, когда процессы резорбции опережают формирование костной ткани [9]. Состояния, которые ускоряют активацию остеокластов, такие как менопауза, андропауза, гипогонадизм, терапия глюкокортикоидами или длительная иммобилизация, могут способствовать дальнейшему повышению риска переломов. Кроме того, снижение функции остеобластов в конце жизни дополнительно увеличивает разрыв между процессами формирования и резорбции кости [9].

В течение долгого времени препаратами выбора при развитии постменопаузального ОП были эстрогены, так как ЗГТ не только предотвращает потерю костной массы у женщин в постменопаузе, но и увеличивает ее у 95% пациенток. Законченное в 2002 г. длительное проспективное исследование подтвердило, что использование эстрогенов снижает риск переломов бедренной кости и позвонков (клинических) на 34%, других переломов, связанных с ОП, — на 24% [15]. Эффект наиболее выражен, если ЗГТ начинается как можно раньше после наступления менопаузы. Однако прием эстрогенов может сопровождаться увеличением массы тела и повышением АД, а входящий в состав ЗГТ прогестин в отдельных случаях может вызывать раздражительность и перепады настроения, что требует уменьшения его дозы. У пожилых лиц возрастает риск развития ССЗ и рака молочной железы. Так, в плацебо-контролируемом исследовании WHI (Women’s Health Initiative), в котором участвовали 16 600 женщин в возрасте 50—79 лет, получавших ежедневно эстрогены либо эстроген-гестагенную терапию более 5 лет (дизайн исследования предусматривал продолжительность исследования в течение 8,5 года, но оно было остановлено преждевременно), показано отрицательное влияние длительно проводимой ЗГТ на разные системы организма: на 29% увеличивался риск развития ИБС, на 41% — риск инсульта, на 26% — рака молочной железы (особенно между 4-м и 5-м годами профилактики), на 47% — тромбоэмболии, не выявлено положительного влияния на развитие болезни Альцгеймера. Вместе с тем показано снижение числа случаев возникновения рака прямой кишки на 37% [15]. Все изложенное позволило Российской ассоциации по остеопорозу, основываясь на международном опыте, рекомендовать использование ЗГТ для профилактики ОП только у женщин с выраженным климактерическим синдромом, при этом вопрос о назначении и длительности ЗГТ решается индивидуально для каждой пациентки в зависимости от противопоказаний и возможного риска развития осложнений [4].

Возможности альтернативной терапии климактерического синдрома фитоэстрогенами.
Изучая традиционную для жителей стран Азии диету, ученые заметили, что в ней значительную долю составляют соевые продукты, а соя интересна тем, что содержит вещества, которые по своей структуре напоминают эстрогены. Так, родилась гипотеза о том, что женщины Азии не страдают от проблем климактерического периода, потому что их организм насыщен растительными эстрогенами — фитоэстрогенами.

Интерес к фитоэстрогенам вспыхнул с новой силой в конце XX века. В это время проводилось множество медицинских исследований, в которых сравнивали распространенность онкологических, сердечно-сосудистых и других заболеваний у разных народов с тем, чтобы выяснить, насколько сильно влияют на здоровье питание и образ жизни. Оказалось, что в странах Юго-Восточной Азии (Япония, Китай, Индонезия, Тайвань, Корея) смертность от ССЗ существенно ниже, чем в Европе и Америке. У восточных женщин реже, чем у американок, встречается рак молочной железы и менее выражены осложнения климактерического периода (ОП, приливы). Эта тенденция еще прослеживается у первого поколения эмигрантов, приехавших в США из стран Азии. В то же время среди женщин второго поколения эмигрантов ССЗ, ОП, гормонозависимые опухоли встречаются столь же часто, как и у остальных жительниц Америки, да и проблемы климактерического периода не обходят их стороной.

Сейчас большинство исследователей сходятся во мнении, что наивно связывать благоприятную статистику по «болезням цивилизации» в странах Азии только с одним пищевым продуктом. Вероятно, следует учитывать особенности образа жизни в целом, а также другие, не менее интересные традиции в питании. Однако тот факт, что помимо белков, жиров и углеводов, следует обращать внимание на биологически активные вещества, содержащиеся в пищевых продуктах, и что многие растения способны оказывать разностороннее действие на организм человека, ни у кого не вызывает сомнения.

Известно несколько классов фитоэстрогенов, которые, хотя и не являются стероидными гормонами, могут действовать как слабые эстрогены и антиэстрогены. Это, прежде всего, изофлавоны, куместаны и лигнаны. Все эти вещества имеют одну характерную особенность — они похожи по своей структуре на 17-?-эстрадиол — один из основных половых гормонов женского организма. Гормоны действуют, связываясь с особыми белковыми структурами на поверхности клеток — рецепторами. Чтобы активировать рецептор, молекула должна иметь вполне определенное строение. Обычно говорят, что рецептор и сигнальная молекула подходят друг к другу, как ключ к замку. Однако подобно тому, как к замку иногда удается подобрать отмычку, так по случайному стечению обстоятельств рецептор может быть активирован посторонней молекулой, похожей по структуре на гормон, но не идентичной ему.

Эксперименты показали, что фитоэстрогены действительно способны связываться с теми же рецепторами, что и эстрогены, только действуют слабее. Если принять эффект эстрадиола за 100, то действие фитоэстрогенов будет оцениваться в зависимости от вида фитоэстрогена (табл. 3). Таким образом, при дефиците эстрогенов фитоэстрогены будут слабо активировать рецепторы, а вот при избытке, напротив, конкурировать с эстрогенами за рецептор. Большинство фитоэстрогенов действуют так же, как слабые антиандрогены, т.е. уменьшают влияние мужских половых гормонов. Это делает их полезными при юношеской угревой болезни, когда избыток андрогенов чрезмерно стимулирует сальные железы, и при гормонально-зависимом облысении. Наиболее эффективны в этом отношении изофлавоны: эквол и генистеин.

Таблица 3

Относительная связывающая способность эстрогенов и фитоэстрогенов с синтезированными in vitro человеческими ЭРα и ЭРβ

Стероиды	ЭРα	ЭРβ
Эстрадиол-17β	100	100
Эстрон	60	37
Эстриол	14	21
Тамоксифен	7	6
Кломифен	25	12
Куместрал	94	185
Генистеин	5	36

Примечание. ЭРα — эстрогеновый рецептор α; ЭРβ — эстрогеновый рецептор β.

К настоящему времени больше всего известно о фитоэстрогенах, содержащихся в сое. Это, в первую очередь, изофлавоны генистеин и дайдзеин. Еще один соевый фитоэстроген — глицитеин накапливается преимущественно в проростках сои.

Гормональному влиянию соевых продуктов на организм женщины посвящено множество научных работ. Большинство экспериментов показало, что как диета, обогащенная соевыми продуктами, так и стандартизированные экстракты сои не оказывают неблагоприятного влияния на репродуктивную систему женщин.

Итак, изофлавоны сои не вызывают репродуктивных расстройств у человека. Не обнаружено у них и иных побочных эффектов. Возникает вопрос, насколько они полезны и могут ли стать альтернативой ЗГТ? Ряд исследований дали положительные результаты, что и привело к появлению фитоэстрогенных препаратов. Были получены данные, что соевая диета уменьшает частоту «горячих приливов» у женщин на 45%. Есть данные, что изофлавоны, как и эстрогены, влияют на состав липидов плазмы, снижая риск развития ССЗ, а также замедляют развитие ОП [10]. Согласно результатам исследования SOPHIA, изофлавоны значительно улучшают вербальную память у женщин в постменопаузе [12]. Все изофлавоны являются антиоксидантами, т.е. могут нейтрализовать свободные радикалы, что весьма полезно в условиях старения, так как именно окислительный стресс опосредует развитие многих болезней «старости». Помимо этого, у фитоэстрогенов группы изофлавонов, а именно у генистеина, обнаружены новые эффекты — способность замедлять рост злокачественных опухолей и уменьшать вероятность ракового перерождения клеток [11, 19].

Благодаря своей антипролиферативной и антиангиогенной активности генистеин является антагонистом пролиферации эпителия молочной железы, вызванной эстрогенами, и может способствовать снижению проявления побочных эффектов ЗГТ (таких как нагрубание молочных желез или увеличение маммографической плотности), а также имеет протективные свойства в отношении рака молочной железы [11]. Появление «кровотечений прорыва» на фоне непрерывной ЗГТ объясняется стимуляцией ангиогенеза эндометрия, которое не ослабевает на фоне прогестагенов. Добавление генистеина — основного изофлавона сои, ингибирует ангиогенез в эндометрии и обеспечивает снижение частоты «кровотечений прорыва» после начала ЗГТ. Кроме того, установлено дополнительное положительное влияние изофлавонов сои в сочетании с препаратами ЗГТ, так как изофлавоны являются антагонистами пролиферации эндометрия, вызванной эстрогенами. Возможно, при дальнейшем изучении этой комбинации это позволит снизить дозу прогестагенов в составе ЗГТ.

В настоящее время одним из наиболее изученных и широко применяемых в клинической практике препаратов для купирования основных симптомов климактерических расстройств является Иноклим, содержащий фитоэстрогены сои (лаборатория «Иннотек Интернасиональ», Франция). В своей основе препарат содержит экстракт соевых бобов, богатый двумя важнейшими изофлавонами: генистеином и дайдзеином. В нашей стране накоплен большой клинический опыт, а также проведено достаточно исследований по оценке эффективности и безопасности Иноклима у женщин в постменопаузе [1, 2, 6, 8]. Иноклим, содержащий 40 мг изофлавонов сои, применяют по 2 таблетки в день, средняя длительность лечения составляет 3 мес, но возможен и более длительный прием препарата, поскольку, помимо альтернативного использования вместо ЗГТ Иноклим можно применять и вместе с традиционной ЗГТ для уменьшения проявлений ее побочных эффектов и осложнений.

В настоящее время длительную ЗГТ в постменопаузе получают менее 10% женщин во всем мире. Несмотря на 40-летнюю историю использования и огромное количество исследований в проблеме ЗГТ остается много спорного и нерешенного. Как это ни парадоксально, но представители разных клинических школ по-разному отвечают даже на такие базисные вопросы, как «когда начинать ЗГТ?» и «как долго продолжать ЗГТ?». Врачи также различаются большим или меньшим консерватизмом в вопросе о противопоказаниях к такому лечению. В любом случае решение о проведении ЗГТ — это совместное решение пациентки и врача, причем врачу необходимо не только оценить показания, противопоказания к назначению ЗГТ, но и предоставить женщине всю необходимую для принятия решения информацию.

В частности, пациентка должна знать о том, что планируемое лечение эффективно в отношении психовегетативных проявлений дефицита эстрогенов и в профилактике остеопороза. В то же время, например, протективный эффект в отношении болезни Альцгеймера или рака толстой кишки, нельзя считать полностью доказанным, а вопрос о степени риска развития рака молочной железы и эндометрия остается открытым.

Врач также должен предоставить пациентке достоверную информацию о том, точно имеет ли она повышенный риск развития осложнений, связанных с дефицитом эстрогенов, например, ОП при исходной остеопении, а также оценить степень риска развития ИБС и смерти от нее, при наличии у женщины дислипидемии или сахарного диабета при наличии ожирения. В случае выявления высокого риска развития ССЗ пациентке необходимо рекомендовать консультацию кардиолога или терапевта и только после этого решать вопрос о приемлемости ЗГТ.

В то же время назначение препаратов фитоэстрогенов, таких как Иноклим, с одной стороны, полностью безопасно в отношении риска развития рака или сердечно-сосудистой смерти, а, с другой стороны, — также эффективно уменьшает ранние проявления эстрогенного дефицита. В ряде случаев в то время пока женщина обследуется или подбирает соответствующее лечение у кардиолога, раннее применение фитоэстрогенов уже купирует основные проявления климакса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Биоактивные компоненты растений и лечение климактерического синдрома. Акуш и гин 2011; 7: 101 — 108.
2. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Фитоэстрогены и изофлавоноиды сои в лечении климактерического синдрома. Фарматека 2012; 12: 245: 86—89.
3. Медицина климактерия. Под ред. В.П. Сметник. М: Литтерра 2009; 847.
4. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М: ГЭОТАР-Медиа 2010; 85.
5. Практические рекомендации. Ведение женщин в пери- и постменопаузе. Под ред. В.П. Сметник, Л.М. Ильина. Ярославль: ИПК «Литера» 2010; 222.
6. Тихомиров А.Л. Изофлавоны сои в лечении климактерического синдрома. Гинекология 2008; 2: 10: 31—33.
7. Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери- и постменопаузе: Консенсус российских кардиологов и гинекологов. Пробл репрод 2008; 5: 79—87.
8. Ярмолинская М.И., Тарасова М.А. Эффективность фитоэстрогенов в лечении климактерического синдрома у женщин с миомой матки. Журн акуш и жен бол 2009; 1: LVIII: 71—77.
9. Brown S., Rosen C.J. Osteoporosis. Med Clin North Am 2003; 87: 1039—1063.
10. Chen У.М., Ho S.C., Lam S.S., Ho S.S., Woo J.L. Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in Chinese postmenopausal women with lower bone mass: a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 4740—4747.
11. Dai Q., Shu X.O., Jin F. Population-based case-control study of soyfood intake and breast cancer risk in Shanghai. Br J Cancer 2001; 85: 372—378.
12. Kritz-Silverstein D., Von Muhlen D., Barrett-Connor E., Bressel M.A. Isoflavones and cognitive function in older women: the Soy and Postmenopausal Health In Aging (SOPHIA) Study Menopause 2003;10: 196—202.
13. Masson M., Siniawski D., Krauss J., Cagide A. Clinical applicability of the Framingham 30-Year Risk Score. Usefulness in cardiovascular risk stratification and the diagnosis of carotid atherosclerotic plaqu. Rev Esp Cardiol 2011; 64: 4: 305—311.
14. Physicians’ perception of guideline-recommended low-density lipoprotein target values: characteristics of misclassified patients. Eur Heart J 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq026.
15. Roussow J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. Writing group for the women’s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen + progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321—333.
16. Salomon J.A., Wang H., Freeman M.K. Healthy life expectancy for 187 countries, 1990—2010: a systematic analysis for the Global Burden Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2144—2162.
17. Sturdee D.W. Pines on behalf of the International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011; 14: 302—320.
18. World Population Ageing. United Nations publication 2009; Sales No. E.10.XIII.5.
19. Zhou J. R., Gruggert E.T., Tanaka Т., Guo Y., Blackburn G.L., Clinton S.K. Soybean phytochemicals inhibit the growth of transplantable human prostate carcinoma and tumor angiogenesis in mice. J Nutr 1999; 129: 1628—1635.