Опубликовано в журнале:
«Педиатрия (приложение Consilium Medicum)», 2008, №2, с. 73-75

Эффективность мукорегуляторов в терапии острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой

И.Н.Ермакова, Ю.Л.Мизерницкий
Тверская государственная медицинская академия Росздрава, ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Бронхиальная астма (БА) – самое частое хроническое заболевание: им страдает до 3–12% детей. Распространенность БА повсеместно растет. БА представляет собой серьезную проблему для здравоохранения не только из-за стоимости лечения, но также из-за потери работоспособности и снижения качества жизни пациентов и членов их семей [1–3]. В России при сплошном клинико-функциональном исследовании БА выявляется в 10 раз чаще, чем по официальным статистическим данным. Тем не менее БА прочно лидирует в структуре хронических заболеваний легких у детей [2].

Известно, что дети, больные БА, более подвержены респираторным инфекциям и чаще болеют ими [3, 4]. Присоединение респираторной инфекции нередко провоцирует обострение БА. Ряд исследователей продемонстрировали отчетливую причинно-следственную связь между обострением БА и острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) как у детей, так и у взрослых. Так, в одном из исследований установлено, что у больных БА приступы респираторного дискомфорта/диспноэ ассоциировались с симптомами простуды в 80% случаев, причем в 60% случаев была идентифицирована риновирусная инфекция [5]. Простуда (common cold) – термин, принятый для обозначения гетерогенной группы заболеваний, вызываемых различными возбудителями и характеризующихся преимущественным поражением слизистой оболочки дыхательных путей. Простуда – основная причина временной нетрудоспособности. Простуда известна человечеству на протяжении тысячелетий, однако только в середине прошлого столетия была установлена этиология заболевания: чаще всего это респираторные вирусы. Частота простудных заболеваний обычно обратно пропорциональна возрасту: нередко у детей первых лет жизни регистрируется до 6–8 эпизодов простуды в год, тогда как у подростков и взрослых их число существенно сокращается [1, 5].

Респираторные инфекции являются основными факторами, ответственными не только за обострение БА, но и персистирование симптомов заболевания. Обострение может протекать как в виде острого приступа, так и затяжного состояния бронхиальной обструкции [3]. В любом случае в основе БА лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей, обусловливающее их гиперреактивность, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы [3].

Одним из характерных признаков ОРВИ является нарушение слизеобразования. Изменяется состав трахеобронхиального секрета: уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеидов), что приводит к увеличению вязкости мокроты [6, 7]. Целью муколитической терапии является снижение вязкости бронхиального секрета, обеспечение эффективного мукоцилиарного клиренса и адекватного дренажа бронхов. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева может привести не только к вентиляционным нарушениям, но и к прогрессированию бактериальной инфекции [6, 8, 9]. Для нормализации реологических свойств мокроты и повышения эффективности кашля в настоящее время используется арсенал муколитических среств, обладающих свойствами мукорегуляторов, среди которых одними из наиболее современных и эффективных являются препараты на основе карбоцистеина, в частности Флюдитек ("Иннотек Интернасиональ", Франция) [10, 11]. Они не только разжижают, но и эффективно регулируют выработку секрета железистыми клетками, ускоряют мукоцилиарный транспорт, оказывают противовоспалительное действие [6, 7, 10]. Выпускается Флюдитек в виде сиропа, содержащего 5% карбоцистеина для взрослых и 2% для детей и младенцев. Карбоцистеин стимулирует сиалилтрансферазу (фермент, отвечающий за синтез сиаломуцинов бронхиальными железами) и делает возможным замещение патологически измененной слизи, вязкой и агрессивной, на слизь, имеющую физиологический состав и реологические свойства, соответствующие нормальным показателям. Карбоцистеин стимулирует в бокаловидных клетках продукцию менее вязкого муцина и оптимизирует соотношение кислых и нейтральных сиаломукоидов. Благодаря этому между слоем вязкой, патологической слизи и слизистой оболочкой образуется слой слизи с нормальными реологическими свойствами. Именно она контактирует с ресничками мерцательньного эпителия, оттесняя кверху старую, густую слизь. Это создает условия для нормализации мукоцилиарного клиренса. Густая, вязкая слизь с измененными реологическими свойствами эвакуируется и удаляется из организма, находясь на поверхности слоя "нормальной" слизи. В отличие от классических ферментов не происходит полного разрушения патологически измененной слизи, а физиологическое восстановление деятельности мукоцилиарного защитного механизма сопровождается последующей эвакуацией патологического содержимого.

Клиническая эффективность карбоцистеина (Флюдитека) при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей была продемонстрирована в ряде клинических исследований [10, 11]. В то же время нет данных о возможности и целесообразности применения этого препарата при респираторных инфекциях у детей с БА. В этой связи целью данного исследования являлось определение эффективности Флюдитека при ОРВИ у детей с БА и исследование влияния препарата на состояние местного иммунитета дыхательных путей.

Дизайн исследования: открытое сравнительное исследование.

Критерии включения: возраст 2 года и старше; диагноз БА легкого и среднетяжелого течения, установленный не менее 6 мес до включения в исследование; отсутствие базисной терапии кромонами или ИГКС в течение 3 мес до начала исследования; наличие ОРВИ с характерными симптомами катарального риносинусита, отита, ринофарингита, ларинготрахеита.

Материалы и методы

Эффективность Флюдитека определяли у 55 детей в возрасте от 2 до 16 лет, больных БА легкой и средней тяжести. Контрольную группу составили 25 детей того же возраста без хронических заболеваний. Проводилась оценка клинической эффективности Флюдитека в комплексной терапии ОРВИ у детей, больных БА. Случайным образом пациентов с БА и ОРВИ в виде катарального риносинусита, отита, ринофарингита или ларинготрахеита разделили на основную группу и группу сравнения, сопоставимые по возрасту и полу. Эффективность препарата изучали на базе консультативно-диагностического отделения ОДКБ и детского респираторного центра г. Твери.

В основную группу исследования были включены 32 ребенка с контролируемой БА в стадии ремиссии. Дополнительно к стандартной терапии ОРВИ (фенспирид, фузафунгин, жаропонижающие препараты по показаниям) им назначали Флюдитек на срок до 8–10 дней. Проводили также сравнительное обследование 23 детей с контролируемой БА в стадии ремиссии, которые получали только стандартную терапию ОРВИ (фенспирид, фузафунгин, жаропонижающие препараты по показаниям). Группы были сопоставимыми по полу, возрасту и структуре клинических форм ОРВИ. Клиническая оценка состояния больного включала также сбор и анализ данных анамнеза и проводилась исходно (во время 1-го визита), через 3 (2-й визит) и 10 дней (3-й визит) после начала терапии. Результаты объективного обследования фиксировались в специально разработанной нами "Карте пациента". На момент наблюдения у всех 55 пациентов с контролируемой БА на фоне катарального воспаления верхних дыхательных путей, кратковременного подъема температуры до субфебрильных или фебрильных цифр и умеренного ухудшения самочувствия наблюдался частый сухой кашель. Лечение Флюдитеком назначалось со 2-го или 3-го дня от начала ОРВИ (в зависимости от времени поступления ребенка под наблюдение).

Оценивали побочные реакции, которые могли возникнуть при приеме карбоцистеина (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; зуд, головная боль, крапивница).

Клиническая эффективность и безопасность препарата оценивалась пациентом и/или его родителями по балльной системе (от 0 до 3 баллов) по 5 параметрам: кашель сухой, кашель влажный, ринит, интоксикация, одышка (табл. 1). Интенсивность симптомов высокая – 3 балла, умеренная – 2, незначительная – 1, отсутствует – 0.

Таблица 1. Оценка (в баллах) клинических симптомов ОРВИ на фоне терапии мукоактивным препаратом

Кашель сухой	Кашель влажный	Явления ринита	Интоксикация	Одышка	Баллы
Отсутствует	Отсутствует	Отсутствуют	Отсутствует	Норма	0
Слабый	Слабый	Затруднение носового дыхания	Слабая	При физической нагрузке	1
Умеренный	Умеренный	Умеренные	Умеренная	В покое	2
Сильный	Сильный	Выраженные	Выраженная	В покое	3

У всех детей определяли по общепринятой методике показатели Т- и В-звеньев иммунитета, концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (Ig): IgA, IgM, IgG [12]. В динамике методом твердофазного иммуноферментного анализа – ИФА ("Вектор-Бест", Россия) с помощью моноклональных антител у всех детей определяли содержание секреторного IgА (sIgА) в слюне до рандомизации (1-й визит) и после завершения курса терапии (3-й визит). Исследование иммунного статуса проводили в лаборатории новых технологий ГОУ ТГМА г. Твери. В остром периоде все пациенты получали симптоматическое лечение ОРВИ (фенспирид, фузафунгин, по показаниям жаропонижающие средства – парацетамол в возрастных дозировках), при обструкции – ингаляции b2-агонистов короткого действия (сальбутамол ДАИ через спейсер или без него, Беродуал – через небулайзер в течение 5–10 дней с постепенной отменой). В основной группе 32 ребенка с БА получали Флюдитек сироп 2% натощак или через 2 ч после еды: дети в возрасте до 5 лет – 1 (5 мл) – 2 раза в день (200 мг/сут); от 5 до 12 лет – 1 (5 мл) – 3 раза в день (300 мг/сут). В группе сравнения 23 пациента с БА получали стандартную терапию ОРВИ без включения муколитиков. Контроль параметров иммунологического статуса у всех 55 пациентов проводили до и через 10–14 дней после начала лечения. Сравнительная эффективность комплексной терапии с включением в нее Флюдитека оценивалась как с точки зрения непосредственного эффекта лечения ОРВИ (купирование клинических симптомов воспаления, динамика кашля и показателей иммунологического статуса), так и по уровню контроля БА.

Результаты и их обсуждение

У всех 55 детей с БА, больных ОРВИ, достигнут положительный клинический эффект. Однако у детей основной группы на фоне приема Флюдитека сухой кашель уже к концу 2–3-х суток лечения становился более продуктивным. Полученные результаты представлены в табл. 2. Как у пациентов основной группы уже на 2–3-й день приема Флюдитека (2-й визит) отмечалось достоверное уменьшение интенсивности и изменение характера кашля, уменьшались заложенность и выделения из носа (см. табл. 2). Преобладающим оказалось влияние на характер кашля. Если во время 1-го визита у всех детей с БА, больных ОРВИ, был выявлен сухой кашель, то через 3 дня (2-й визит) сухой кашель беспокоил 12 (37,5%) пациентов. Влажный кашель через 3 дня терапии карбоцистеином выявлен у 20 (62,5%) детей (p<0,05).

Таблица 2. Клиническая эффективность Флюдитека (в баллах) при лечении ОРВИ у детей с БА

Клинические симптомы	Визит 1 (до лечения)	Визит 2 (3-й день)	Визит 3 (10-й день)
Основная группа (n=32)
Кашель сухой	2,58±0,31	1,0±0,21*	0,87±0,12
Кашель влажный	0,19±0,01	1,74±0,27*	1,28±0,21
Ринит	2,35±0,45	1,39±0,59*	0,85±0,16
Интоксикация	1,61 ±0,31	0,513±0,43*	-
Одышка	0,8±0,12	0,55± 0,07	-
Группа сравнения (n= 23)
Кашель сухой	2,54±0,4	2,14±0,29	0,81±0,15*
Кашель влажный	0,23±0,1	0,73±0,23*	1,68±0,27*
Ринит	2,18±0,22	1,9±0,18	1,25±0,2*
Интоксикация	1,63±0,33	0,70±0,21*	-
Одышка	0,86±0,11	0,54±0,09*	-
Примечание. *р<0,05 по сравнению с показателем во время 1-го визита.

Во время 3-го визита почти у всех пациентов основной группы сохранялся редкий продуктивный кашель, однако уменьшалась его интенсивность. У 9 (28%) детей ОРВИ спровоцировала обострение основного заболевания – БА, что потребовало усиления бронхолитической терапии и назначения плановой базисной терапии.

На фоне приема Флюдитека у 1 больного возникли непродолжительные боли в эпигастрии и тошнота, которые купировались самостоятельно и не потребовали отмены препарата.

У пациентов группы сравнения также отмечалось улучшение субъективных показателей, уменьшились заложенность и выделения из носа. Однако динамика интенсивности клинических симптомов была менее выраженной, чем в основной группе. Во время 1-го визита сухой кашель выявлен у всех детей с БА, больных ОРВИ, что сопоставимо с данными, полученными в основной группе, но через 3 дня (2-й визит) он еще беспокоил 15 (65%) детей, причем сухой кашель высокой интенсивности наблюдался у 2/3 пациентов. Во время 2-го визита только у 8 (35%) детей кашель был продуктивным. во время 3-го визита у 7 (30%) пациентов группы сравнения кашель оставался малопродуктивным, но уменьшалась его интенсивность. У 11 (48%) детей с БА ОРВИ спровоцировала обострение основного заболевания, что потребовало усиления бронхолитической терапии и назначения плановой базисной терапии.

На фоне стандартной терапии ОРВИ в группе сравнения наблюдались нежелательные реакции: у 1 больного развилась диарея и у 1 – тошнота, рвота, которые купировались самостоятельно и не потребовали отмены лекарственных препаратов.

Показатели sIgA в слюне до начала терапии Флюдитеком у 2/3 детей с БА в основной группе и у 1/2 детей в группе сравнения были ниже нормы. При оценке показателей гуморального иммунитета у 50% детей (основной группы и группы сравнения) относительное и абсолютное количество В-лимфоцитов было повышено.

Наблюдалась положительная динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета и sIgА в слюне на 2–3-и сутки после окончания лечения Флюдитеком у детей с БА, больных ОРВИ: увеличилось число Т-лимфоцитов у больных с исходно сниженными показателями и уменьшилось среднее количество В-лимфоцитов. Концентрация сывороточного IgА до и после лечения составила в основной группе 0,98±0,08 и 1,92±0,12 г/л соответственно, а в группе сравнения – 1,06±0,81 и 1,46±0,80 г/л.

В основной группе детей с БА на фоне терапии Флюдитеком выявлено достоверное увеличение исходно сниженных показателей sIgА с 0,059±0,04 до 0,112±0,01 г/л (p<0,05). Доля детей с нормальным содержанием sIgА в основной группе после проведенного лечения существенно увеличилась – с 25 до 57%. У детей из группы сравнения нормальные уровни сывороточного и секреторного IgА были достигнуты только в 29% случаев. У 50% больных группы сравнения концентрация sIgА была ниже исходного уровня. Средняя концентрация sIgА в слюне в группе сравнения уменьшилась с 0,089±0,07 до 0,063±0,04 г/л.

Достоверной разницы в частоте возникновения нежелательных явлений (тошнота, рвота, диарея, зуд, головная боль, крапивница) между группами не выявлено. Частота побочных реакций в основной группе составила 3%, а в группе сравнения 4%.

Заключение

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что препарат Флюдитек является высокоэффективным муколитическим и мукорегулирующим средством и может с успехом использоваться в комплексной терапии ОРВИ у детей, больных БА. Аллергических реакций при этом нами не отмечено. Побочные эффекты в виде боли в эпигастрии и тошноты отмечены у 3% пациентов, были незначительными и не потребовали прекращения курса лечения. Положительный клинический эффект препарата сопровождался не только благоприятной динамикой кашля, но и повышением местной иммунологической защиты дыхательных путей, а также меньшей частотой обострения БА на фоне ОРВИ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Практическая пульмонология детского возраста. Под ред. В.К.Таточенко. М., 2006.
2. Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., Корсунский А.А. Состояние пульмонологической помощи детям и ближайшие задачи Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава РФ. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003; Вып. 3: 18–24.
3. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 2006.
4. Мизерницкий Ю.Л. Иммунологические аспекты бронхолегочной патологии у детей (взгляд клинициста). Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003; Вып. 3: 100–4.
5. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. Руководство для врачей. М., 2007; 131–44.
6. Мизерницкий Ю.Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Под общ. ред. А.Д.Царегородцева, А.А.Таболина. Т. 1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии. Под ред. С.Ю.Каганова. М.: Медпрактика-М, 2002; 7: 123–40.
7. Зайцева О.В. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему. Consilium Medicum Прил. 2007; 1: 33–7.
8. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р. Мукоактивные препараты в лечении заболеваний верхних дыхательных путей. Ринология. 2002; 2: 28–39.
9. Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин В.Г., Лукина О.Ф. Новые вовозможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей. Пульмонология. 2006; 6–8.
10. Ермакова И.Н. Эффективность препарата Флюдитек при лечении острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. Педиатрия. 2007; 1: 93–100.
11. Митин Ю.В., Гомза Я.Ю. Исследования эффективности мукоактивного препарата Флюдитек у больных с острым гнойным средним отитом и синуситом. ЖУНГБ, 2005.
12. Mancini G et al. Immunol Tod 1965; 2 (3): 235–54.