Опубликовано в журнале:
«Российская оториноларингология», №6(19), 2005, с. 77-81

Флюдитек в лечении воспалительных заболевании верхних дыхательных путей

Г.Д. Тарасова*, Т.В. Иванова**, П.Г. Протасов*

* ФГУ «Научно-клинический центр оториноларингологии Росздрава» (Директор - проф. НА. Дайхес)
** Детский пульмонологический санаторий «Кратово» Московской области (Гл. врач -засл. врач РФ Н.В. Шарапов)

Одним из основных барьеров защиты слизистой оболочки является наличие мукоцилиарного клиренса и секреция мерцательным эпителием лактоферрина, секреторного иммуноглобулина А и лизоцима.

Вся поверхность дыхательных путей покрыта мерцательным эпителием за исключением носовых ходов и тех частей носоглотки, глотки и гортани, которые покрыты многослойным плоским эпителием. Эпителиальные клетки подразделяют на базальные и клетки, выстилающие просвет дыхательных путей. Эти клетки бывают реснитчатыми или секреторными железистыми клетками. Реснитчатые, или цилиарные клетки, ответственны за движение слизи и секрецию мукозной субстанции. Секреторные клетки продуцируют слизь, им присуща абсорбционная функция.

Эпителий респираторного тракта формирует двухфазную структуру слизи, состоящую из слоя водянистого золя - перицилиарный слой, в котором реснички сокращаются и расслабляются, и более поверхностного слоя геля, который лежит над ресничками. Золь действует как вспомогательная смазка, координирующая движение ресничек, которые транспортируют слой геля [4, 10, 11].

Существует оптимальная концентрация молекул муцина в отделяемом респираторного тракта, необходимая для полноценного выполнения транспортной, увлажняющей, фильтрационной и антибактериальной функций.

Физико-химические свойства секрета зависят от соотношения кислых и нейтральных муцинов в его составе. При снижении продукции кислых и повышении синтеза нейтральных муцинов происходит повышение вязкости секрета. При воспалительном процессе, как правило, происходит повышение вязкости секрета. Этому способствует возникновение дисульфидных и водородных связей между молекулами муцина, что ведет к преобладанию геля над золем [3, 8, 14].

Изменение реологических и физических свойств слизи является основным объяснением большинства нарушений при воспалительных заболеваниях полости носа и околоносовых пазухах, приводящих к ее застою вследствие нарушения экспекторации (свободного отделения).

Процесс слизеобразования, являясь физиологическим, способствует поддержанию биоценоза слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП). Кашель и мукоцилиарный клиренс относят к механизмам, способствующим поддержанию этого состояния. При гиперсекреции кашель может давать очищение более чем на 50%, компенсируя этим возможные нарушения мукоцилиарного транспорта.

С увеличением вязкости слизи, происходящим во второй фазе воспалительного процесса, уменьшается эффективность очищения с помощью кашля. При небольшом увеличении вязкости улучшается мукоцилиарный клиренс, но до определенного предела, а затем выключаются и клиренс и кашель, то есть механизмы собственной защиты [3, 4, 8, 12].

Инфекционный процесс, представляющий вариант взаимодействия между бактерией и слизистой оболочкой, сопровождается адгезией и инвазией бактерий в слизистую оболочку. При этом на 60-80% уменьшается или останавливается мукоцилиарный транспорт. Этот процесс сопровождается снижением продукции 81§ А, препятствующего проникновению бактерий в организм, тормозя их адгезию и способствуя их фагоцитозу, что особенно важно при хроническом воспалении [4, 5, 8-10, 14].

Регуляция гидратации слизи необходима для увлажнения вдыхаемого воздуха и для эффективности микоцилиарного клиренса. Ионный состав, рН и осмолярность контролируют гидратацию слизи. Степень диффузии или всасывающая способность слизистой оболочки поддерживает ее эффективность как фильтрационного барьера против бактерий и контаминирующих агентов. Некоторые гликопротеины, содержащиеся в слизи, обладают выраженными бактериостатическими и бактерицидными способностями.

В то же время, адгезия к эпителию, снижение мукоцилиарного клиренса - мукостаз и продукция экскреторных энзимов помогают бактериям противостоять мукоцилиарному клиренсу. Так называемые адгезины находятся на поверхности бактерии и обеспечивают их сцепление со слизистой оболочкой. Затем патогены размножаются и «запускают» местную воспалительную реакцию.

Патофизиологические процессы, происходящие при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, особенно хронические, сопровождаются нарушением мукорегуляции. При этом происходит нарушение не только продукции слизи, ее состава, но и функции и структуры ресничек эпителия. Вырабатываемую при этом слизь с нарушенными реологическими свойствами (деструктурированную) организм не в состоянии выводить самостоятельно, что приводит к ее застою и скоплению в полостях организма и, прежде всего, при ЛОР-заболеваниях: в полостях околоносовых пазух и среднем ухе [1, 2, 13, 15].

Большинство респираторных патогенов продуцируют экзотоксины, нарушающие функцию различных защитных механизмов, и, в первую очередь, мукоцилиарный клиренс. Как известно, наиболее частыми патогенами, вызывающими до 50% всех воспалительных заболеваний ЛОРорганов в мире являются Str. pneumoniae и Н. influenzае. Так, пневмококк замедляет цилиарные колебания, вызывает некроз клеток эпителия и приводит к травмированию их стенок. Гемофильная палочка также вызывает замедление цилиарных колебаний и слущивание эпителия.

Доказано, что инфекционное воспаление способствует сенсибилизации организма и более тяжелому течению аллергических заболеваний и, в частности, широко распространенного в настоящее время аллергического ринита (АР).

Многолетним опытом лечения воспалительных заболеваний околоносовых пазух и среднего уха доказана целесообразность включения в комплексную терапию муколитических препаратов. В настоящее время эта группа препаратов внесена в разработанный стандарт лечения синусита в России. В задачи муколитической терапии входят:

• стимуляция выведения слизи,
• разжижение слизи,
• уменьшение внутриклеточного образования слизи,
• регидротация.

В оториноларингологии используют несколько групп мукоактивных препаратов, обладающих различными механизмами действия [1,2,5,7, 15]. Мы предлагаем их рабочую классификацию (Табл. 1).

Таблица 1. Классификация мукоактивных препаратов по механизму действия.

Прямое действие
Препараты, разрывающие полимеры секрета	Тиолитики – производные цистеина	Ацетилцистеин, цистеин, месна, метилцистеин, этилцистеин, L-цистеин, гуайфенезин, имозимаза, террилитин
	Производные алколоида визина (бензиламины)	Бромгексин, амброксол, лазолван
	Протеолитические ферменты	Трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза
Препараты, способствующие регидратации секрета		Неорганический йод, соли натрия и калия, гипертонические солевые растворы
Непрямое действие
Препараты, стимулирующие гастропульмональный рефлекс	Фитопрепараты	Препараты термопсиса, алтея, солодки, истода, эфирные масла
	Синтетические соединения	терпингидрат, ликорин
Препараты, регулирующие выработку секрета	Производные карбоцистеина	Карбоцистеина лизиновая соль, карбоцистеин

Подбирая индивидуально муколитический препарат следует руководствоваться присущими ему особенностями действия. Так, производные алколоида визицина (бензиламины) — бромгексин, амброксол - лишь разжижают и уменьшают вязкость секрета. Муколитические ферменты -трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза имеют ряд выраженных побочных эффектов и в детстве не используются [2, 7, 8].

Препараты резорбтивного действия (способствующие регидратации) — соли натрия и калия (йодиды), гидрокарбонат натрия, гипохлорид аммония (нашатырно-анисовые капли), аммония хлорид — стимулируют бронхиальную секрецию, разжижают мокроту, усиливают перистальтику мерцательного эпителия, но их эффект почти не проявляется на уровне полости носа и околоносовых пазух.

Синтетические соединения, такие как терпингидрат и ликорин, действуют посредством гастропульмонального рефлекса через рвотный центр продолговатого мозга вызывают рефлекторную стимуляцию секреции бронхиальных и слюнных желез. Усиливают перистальтику мерцательного эпителия. У детей их следует применять с осторожностью, так как избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к рвоте и аспирации. В связи с этим препараты этой группы имеют ограниченное применение [7].

Существуют также препараты, активизирующие механизмы мерцательного эпителия. Это симпатомиметики - стимуляторы b2-адренорецепторов (b2-агонисты)—тербуталин, теофиллин, но их чаще применяют при воспалительных заболеваниях бронхов и бронхиальной астме.

Кроме того, применяют фитопрепараты, обладающие секретолитическим действием, изготавливаемые из термопсиса, алтея, солодки, истода, а также и эфирные масла и препараты на их основе (Геломиртол). Ограничение их использования обусловлено широким распространением пациентов, страдающих аллергией.

Существуют также комбинированные препараты-Терпинкод, Аскорил Экспекторанте, Алекс плюс, Эреспал, Трайфед, бронхотуссин, и комбинированные фитопрепараты — Синупрет и Проспан.

Муколитики прямого действия - это, прежде всего, носители сульфгидрильных групп (препараты, разрывающие полимеры секрета) - ацетилцистеин и месна. В нашей стране их достаточно широко используют, что определяется тем, что в основе действия производных ацетилцистеина лежит восстановление свойств слизи, путем разрыва дисульфидных связей мукополисахаридов мокроты - молекулы деполимеризуются и мокрота становится менее вязкой и адгезивной. Однако, одновременно происходит разрушение и молекулы 51§А, являющегося первой линией защиты слизистой оболочки от патогенов. Тем самым наблюдается усугубление снижения местного иммунитета, развивающееся на фоне воспалительного процесса. Это может неблагоприятно сказаться на течении заболевания, а также способствовать переходу воспаления в хроническую форму. Кроме того, им присущи множественные побочные реакции, развивающиеся как при местном, так и при системном их применении.

К препаратам непрямого действия относят производные карбоцистеина- карбоцистеин, карбоцистеина лизиновая соль.

Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки. Он нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных гликопептидов, что восстанавливает вязкость и эластичность слизи, то есть происходит замещение патологической слизи реструкторизованной, которая располагается между патологической слизью и слизистой оболочкой. При этом патологическая слизь как бы приподнимается, а пульсация ресничек осуществляется уже в контакте с физиологической слизью.

В таблице 2 мы представили сравнительную характеристику основных представителей мукоактивных препаратов: производных ацетилцистеина и карбоцистенина.

Таблица 2. Сравнительная характеристика действия производных ацетилцистеина и карбоцистеина

Действие	Ацетилцистеин	Карбоцистеин
Совместимость с антибиотиками	Инактивирует действие (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины)	Совместим
Продукция Sig А	Снижает	Восстанавливает
Продукция лизоцима	Снижает	Восстанавливает
Вязкость слизи	Уменьшает	Нормализует
Состояние слизистой оболочки	Не влияет	Восстанавливает

Учитывая вышеизложенное, целью нашего исследования явилось установление терапевтической эффективности Флюдитека влечении воспалительных заболеваний ВДП в детском возрасте в условиях пульмонологического санатория.

Объектом исследования были 58 детей в возрасте с 3 до 8 лет, находящиеся на санаторном этапе реабилитации. Основным критерием включения было наличие клиники инфекционного ринита с сопутствующим хроническим аденоидитом. Основную группу составили 36 детей, в комплекс лечения которых был включен препарат Флюдитек в возрастной дозировке, курсом от 8 до 10 дней. Контрольная группа включала 22 ребенка, комплекс терапии которых был традиционным и состоял из ирригации полости носа антибактериальными растворами и ингаляционной терапии (Табл. 3).

Таблица 3. Распределение по полу и возрасту обследованных пациентов

Пол	3-6 лет		7-8 лет		Всего:
	Основная	Контрольная	Основная	Контрольная	Основная	Контрольная
Мальчики	7	5	13	7	20	12
Девочки	5	4	11	6	16	10
ИТОГО:	12	9	14	13	36	22

Методы: сбор и анализ данных анамнеза, оториноларингологический осмотр, эксфолиативная цитология назального секрета. Цитологическое исследование назального секрета основывали на подсчете общего относительного (%) количества клеточных элементов на 200 клеток с количественной оценкой фона (слизи) и микрофлоры.

Результаты. При оценке состояния пациента до лечения учитывали наличие и степень затруднения носового дыхания, характер и количество выделений из полости носа, наличие и характер кашля. У всех пациентов в той или иной степени имело место затруднение носового дыхания и выделения из полости носа. Кашель отмечен приблизительно у половины детей.

В результате проведенного исследования было выявлено более раннее выздоровление детей в основной по сравнению с контрольной группой. Это выражалось ранним купированием кашля, более быстрым улучшением носового дыхания и уменьшением отечности слизистой оболочки.

Особые различия у больных этих групп проявились в количестве, длительности и характере отделяемого. Если в основной группе на 2-3-й день от начала терапии у большинства детей увеличилось количество отделяемого, а с 3-4-го дня стал меняться его видимый характер, и наблюдали уменьшение его количества. Выделения становились менее густыми и лучше удалялись при отсмаркивании и при промывании. На рисунке 1 отражен наиболее характерный вид назального секрета до лечения.

Рис. 1. Назальный секрет (гнойный характер) у ребенка с хроническим инфекционным ринитом (до лечения).

Кашель почти у всех детей (у 88,2%) этой группы купировался к 7 дню лечения. В контрольной группе характер отделяемого видимо стал меняться лишь на 5-6 день от начала лечения. Уменьшение же его интенсивности наблюдали с 6-7 дня.

При эксфолиативной цитологии назального секрета у большинства больных до лечения было выявлено:

• низкий цитоз реснитчатого эпителия,
• превалирование плоского эпителия,
• высокие цифры нейтрофиллов,
• большое количество слизи,
• наличие в большом количестве разнообразной микрофлоры, преимущественно кокковой.

Эксфолиативные цитограммы по окончании лечения у 64,7% детей в основной группе свидетельствовали об урегулировании процесса фагоцитоза и отсутствии подавления экссудации с одновременным уменьшением количества микроорганизмов. В контрольной группе подобные изменения имели место лишь у 36,4% пациентов и были менее выраженными. Через 14 дней от начала лечения всем пациентам также делали забор назального секрета и его цитологическое исследование (Табл. 4).

Таблица 4. Результаты терапии в основной и контрольной группах

Симптом	Основная группа	Контрольная группа
Нормализация дыхания	61,8%	54,5 %
Отсутствие выделений	70,6 %	63,6 %
Отечность сохранялась	26,4 %	40,9 %
Кашель сохранялся	20,0 %	40,0 %

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использования препарата Флюдитек в комплексном лечении воспалительных заболеваний ВДП, а также рациональности включения его в комплекс лечения детей, находящихся на санаторном этапе реабилитации. Терапевтическую эффективность применения мукоактивных препаратов целесообразно оценивать на основании результатов методики эксфолиативной цитологии назального секрета.

Мукоцилиарный транспорт является сложным процессом, в котором задействованы различные механизмы, поэтому с целью его реактивации следует использовать мукоактивные препараты, и прежде всего препарат системного действия из группы карбоцистеина (Флюдитек).

ЛИТЕРАТУРА
1. Гаращенко Т.И. Мукоактивные препараты в лечении заболеваний верхних дыхательных путей /Т.И. Гаращенко, М.Р Богомильский // Рос. ринол.-2002.-№2.-С. 28-39.
2. Зайцева О.В. Лечение кашля у детей и подростков: рациональный выбор терапии / О.В. Зайцева // Сonsilium-medicum.-2003.-Т.5, №4.-С 204-207.
3. Овчаренко СИ. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких / С.И.Овчаренко / Рос. мед. журн.-2002.-Т 10, №4.-С. 153-157.
4. Полевщиков А. В. Риносинуситы: механизмы развития воспаления слизистых оболочек и пути воздействия на него / А.В. Полевщиков // Матер. XVI съезда оториноларингологов РФ, СП6.-2001.-С.
5. Рязанцев СВ. Роль муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов в лечении острых и хронических синуситов у детей / СВ. Рязанцев // Новости оторинолар. и логопатол.-2002.-№1(29).-С 129-132.
6. Рязанцев СВ. Современные аспекты муколитической терапии синуситов / СВ. Рязанцев // Рос. оторинолар -2003.-№1(4).-С. 165-168.
7. Самсыгина Г.А. Бронхиты у детей. Отхаркиывающая и муколитическая терапия / Г.А. Самсыгина, О.В. Зайцева // Пособие для врачей.-М., 1999.-36 с.
8. Синопальников А.И. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина// Рос. мед. вести.-1997.-Т2, №4.-С. 9-18.
9. Тарасова Г.Д. Клиника и лечение иммунопрепаратами гайморита у детей: Автореф. дис.... канд. мед. наук / Г.Д. Тарасова -М., 1983.-21 с.
10 Aimay epithelium as an effector- of inflammation E molecular regulation of secondary media.tors I L. D. Martin, L.G. Rochelle, B.M. Fisher et a[. II Eur. Respir. J.-1997.—Vol,10.—P. 2139-2146.
11. Bals R. Cells types of respiratory epithelium: morphology, molecularbiolou and clinical significance/ R. Bals // Pneumologie — 1997.—Vol. 51.-13. 142-149
12 . Bron J. Relative biovailability of carbocysteine from three dosage forms, Investigated in healthy volunteers I J. Bron Biopharin Drug Disposit.-1988. Vol.9.—P. 97—111.
13. Catalano G.B. La carbocisteina nclla patologia flogisticacronica rinosin Lisa 1 e / G.B. Catalano, N. Mallanino, A. Serra // Otorinolaringologia.-1981.—V01.31.—P. 1-11.
14. Changes in Ig A Levels in nasal mucus after upper respiratory tract diseases in infant treated with carbo-cysteine/ A. Henocq, C. Moreau, E. Mallet et al, // Ann Otolaryngol Chir Cervicofac — 1985 —Vol.102.—P. 373-375.
15. Mucolitic agents for acute respiratory tract infections in infants: a pharmaco-epiderniologic problem? / M. Chalumeau, G. Cheron, R. Assathiany et al. //Arch Pediatr.-2002.—Vol.9 — P. 1128-1136.