Опубликовано в журнале:
«Педиатрия», Том 09, N 1, 2007, приложение Consilium-medicum, с. 53-56

Современные мукоактивные препараты в терапии острых респираторных заболеваний у детей

Ю.Л.Мизерницкий, И.Н.Ермакова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Тверская государственная медицинская академия

Образование трахеобронхиального секрета является важным защитным механизмом, который нарушается при повреждении слизистой оболочки респираторного тракта различными инфекционными, химическими, физическими и другими факторами [1]. Выведение мокроты обеспечивается движением ресничек мерцательного эпителия и кашлевым рефлексом. При этом дети раннего и дошкольного возраста, как правило, мокроту заглатывают. Источником образования трахеобронхиальной слизи являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол [2-4]. Количество клеток и желез, вырабатывающих секрет, увеличивается в направлении от альвеол к крупным бронхам. Мерцательный эпителий респираторного тракта обеспечивает постоянное движение этого секрета в направлении полости рта, обеспечивающее эвакуацию клеточных остатков, инородных частиц и патологических агентов. В результате трахеобронхиальный секрет представляет собой одну из первых линий защиты организма от воздействия ингалированных газов, пыли, микроорганизмов [2-4].

По своей структуре трахеобронхиальный секрет состоит из двух фаз: геля и золя [5]. Гель, более плотный и вязкий, располагается поверхностно и в норме только касается ресничек. Золь - слой более жидкий, лежит перицилиарно под слоем геля, в нем движутся реснички мерцательного эпителия.

Золь состоит из секрета желез, капиллярного транссудата, межтканевой жидкости и представляет собой водный раствор различных химических соединений. Эта жидкость имеет вязкость, сходную с вязкостью плазмы. Толщина золь-слоя составляет 5 мкм и стабильна, так как она обеспечивает хорошие колебания погруженных в нее ресничек, имеющих длину 5-6 мкм [2-4, 6].

В составе гель-слоя секрета основное значение принадлежит гликопротеинам, которые секретируются бокаловидными клетками. Кроме того, в состав секрета входят другие белки (лизоцим, альбумин, a1-антитрипсин и т.д.), IgА, комплекс липидов, сурфактант, играющие важную роль в адгезии секрета и сказывающиеся на структуре слизи. Все элементы связаны дисульфидными, ионными и другими связями. Гель-слой находится как бы на коврике из ресничек, погруженных в жидкий золь [1, 6, 7].

Слизистая оболочка бронхов содержит большое количество реснитчатых клеток, составляющих мерцательный эпителий, обеспечивающий мукоцилиарный транспорт.

Эффективное биение ресничек мерцательного эпителия в 2-3 раза быстрее, чем их возвратное движение. Все реснички колеблются координированно, совершая около 1000 колебательных движений в минуту, что обеспечивает поступательное движение слизи снизу вверх. При этом скорость движения слизи возрастает с увеличением расстояния от альвеол [1, 2, 8].

На функцию мерцательного эпителия оказывают отрицательное влияние многие факторы. Парализует движение ресничек табачный дым. Неблагоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего воздуха. Повреждающим является действие токсинов вирусов и бактерий. В этих случаях нарушается координация движения ресничек, биоэнергетика клеток и эффективность мерцательного толчка. Нарушается функция ресничек и в сенсибилизированном организме [2].

Помимо координированной работы ресничек, для эффективного мукоцилиарного клиренса необходимы соответствующие реологические параметры секрета, прежде всего его вязкость и эластичность. Причем затруднено удаление как слишком вязкого, так и слишком жидкого секрета. Вязкость и эластичность секрета зависят от количества воды и входящих в его состав гликопротеинов - муцинов. Следует отметить, что муцины секрета принадлежат к двум разным подтипам: кислые муцины (сиало- и сульфомуцины) и нейтральные (фукомуцины) [7]. Сиаломуцины гидрофильны и составляют 55% всех гликопротеинов. Фукомуцины гидрофобны и составляют 40% всех гликопротеинов. Оставшиеся 5% приходятся на сульфомуцины. При разных патологических состояниях с нарушением секреции соотношение этих гликопротеинов меняется, но определяющим является соотношение концентрации сиало- и фукомуцинов. Снижение уровня сиаломуцинов сопровождается уменьшением водного компонента секрета, что характерно для большинства заболеваний органов дыхания, протекающих с нарушением секреции. Вместе со снижением уровня сиаломуцинов увеличивается количество фукомуцинов, отталкивающих воду. Все это приводит к тому, что секрет становится более вязким и густым [7].

При воспалении значительно увеличивается секреция бронхиальных желез и бокаловидных клеток, содержание в бронхиальном секрете продуктов распада клеток, метаболитов жизнедеятельности и распада микроорганизмов, экссудата. Возрастает соотношение фукомуцинов и сиаломуцинов, что приводит к повышению вязкости слизи. Последнее неизбежно ведет к ее застою, что в свою очередь способствует размножению бактерий. В этих условиях реснитчатый эпителий работает с избыточной нагрузкой, но не в состоянии обеспечить необходимый транспорт слизи. Длительная перегрузка приводит к истощению функциональных возможностей мукоцилиарного аппарата, дистрофии и атрофии мерцательного эпителия. Бактериальные ферменты и лизосомальные протеазы разрушенных клеток могут вторично видоизменять сиаломуцины и приводить к утрате ими способности формировать волокнистые структуры, что делает секрет жидким и может обусловить его стекание по бронхиальной стенке из-за потери эластичности [1, 7, 9].

Таким образом, итогом любого ирритативного, инфекционного либо аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов является изменение количества и реологических свойств мокроты, нарушение дренажной функции бронхов.

При разных патологических состояниях вязкость и эластичность секрета могут меняться различным образом, что требует индивидуального подхода к каждому пациенту и выбора с учетом особенностей секреторных нарушений того или иного лекарственного препарата, способного воздействовать на секреторную функцию слизистой оболочки или на сам секрет.

Так, в начале острого воспалительного процесса, сопровождающегося сухим кашлем, показаны препараты, стимулирующие секрецию, при непродуктивном влажном кашле - препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля - мукорегуляторы, нормализующие слизеобразование и состав секрета. Подбор мукорегуляторов особенно важен в терапии заболеваний нижних дыхательных путей у детей первых 5 лет жизни, так как повышенная вязкость мокроты является одним из основных патогенетических факторов [10].

В настоящее время известно много препаратов, воздействующих на мокроту, успешно применяемых при различных острых и хронических заболеваниях органов дыхания. Исходя из практического смысла, все воздействующие на мокроту препараты сочли целесообразным классифицировать следующим образом [3, 11].

1. Мукоактивные препараты, изменяющие свойства гель-слоя мокроты. Среди них выделяют препараты прямого (собственно муколитики, включающие тиолики и протеолитические ферменты) и непрямого действия. Среди последних - секретолитики и мукорегуляторы.
2. Традиционные, собственно отхаркивающие средства, т.е. лекарственные вещества, влияющие на реологические свойства мокроты и облегчающие ее отделение путем воздействия на золь-слой мокроты. Среди них можно выделить препараты рефлекторного действия, бронхорроики, мукогидратанты и стимуляторы бронхиальных желез. К этой группе относится большинство известных растительных отхаркивающих средств.
3. Комбинированные препараты из средств различных групп.
4. Другие препараты, сопутствующим эффектом которых является определенное мукорегулирующее действие.

Наиболее современные мукоактивные препараты. Среди них высокоэффективны тиолики - производные цистеина со свободной тиоловой группой [4]. Механизм действия препаратов основан на разрыве дисульфидных связей белков мокроты за счет свободной SH-группы. При этом макромолекулы становятся менее полимеризованными, а мокрота менее вязкой. Препараты оказывают отхаркивающее, секретомоторное, муколитическое, противокашлевое действие, стимулируют выработку сурфактанта. В то же время следует учесть, что действие этих муколитиков не зависит от первоначального состояния секрета и, следовательно, они могут сделать секрет излишне жидким. Следствием этого является нарушение мукоцилиарного транспорта (в избыточно жидкой среде он неэффективен) и возникает опасность бронхореи, которая, особенно у детей раннего возраста, может привести к аспирации [1, 7, 10, 12].

Таким образом, муколитики могут быть применены только при значительно повышенных показателях вязкости и эластичности мокроты и противопоказаны при снижении этих параметров.

Основными препаратами этой группы являются ацетилцистеин и его тиоловое производное - мистарбон. Последний используется в пульмонологии в основном в качестве местных инсуффляций, у него нет свойственного для ацетилцистеина неприятного запаха, а раствор его имеет нейтральный pH [13].

После приема внутрь ацетилцистеина антибиотики следует принимать не менее чем через 2 ч. Лечение следует начинать с небольших доз, так как эффект больших доз бывает непредсказуем и может привести к выраженной гиперсекреции [4]. Не следует забывать о возможности ацетилцистеина вызывать бронхоспазм [3].

Популярные ранее протеолитические ферменты (химотрипсин, химопсин, фибринолизин) в ингаляциях в настоящее время не применяются в пульмонологической клинической практике, так как могут способствовать развитию фиброзных изменений в легких. При муковисцидозе высокоэффективны препараты дезоксирибонуклеазы (дорназы) [14].

К секретолитическим мукоактивным препаратам относят производные алкалоида вазицина, из которых наиболее популярными являются Бромгексин и Амброксол. Эти препараты снижают адгезию секрета, обладают муколитическим эффектом, связанным с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридовых волокон. При применении в течение недели бромгексин снижает вязкость мокроты в 50 раз по сравнению с исходным уровнем [1]. Важной особенностью препаратов, особенно амброксола, является их способность увеличивать синтез легочного сурфактанта, что является фактором, опосредованно повышающим мукоцилиарный транспорт. Препараты оказывают отчетливый секретолитический, секретомоторный и противокашлевый эффекты. При этом важно, что разжижение мокроты практически не сопровождается увеличением ее объема [10].

Амброксол, являясь биологически активным метаболитом бромгексина, более эффективен, дает более быстрый и выраженный отхаркивающий эффект, восстанавливает нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, активизирует гидролизующие ферменты и усиливает высвобождение лизосом из слизеобразующих клеток, усиливает движения ресничек мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный клиренс, успокаивает кашель [4]. При сочетанном применении с антибиотиками амброксол усиливает их проникновение в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов, повышая эффективность антибактериальной терапии и сокращая ее необходимую длительность.

Особо следует остановиться на мукорегуляторах, регулирующих выработку секрета железистыми клетками. В отличие от секретолитических препаратов, местом приложения которых является патологический секрет, мукорегуляторы действуют непосредственно на железистую клетку, нормализуя ее секреторную функцию независимо от исходного патологического состояния [4, 7, 8]. Это наиболее современные препараты.

Мукорегуляторы, восстанавливая секреторную функцию бокаловидных клеток, нормализуют реологические параметры секрета, положительно влияют на мукоцилиарный транспорт, нормализуют структуру дыхательного эпителия. Среди препаратов этой группы наиболее широко известны лекарственные средства на основе карбоцистеина. Основной механизм действия карбоцистеина заключается в нормализации соотношения сиаломуцинов и фукомуцинов посредством активации сиалилтрансферазы, ингибирования нейраминидазы, ферментов, способствующих переносу углеводных остатков на белковую основу муцинов. Восстановление физиологического количества кислых и нейтральных муцинов в секрете влечет за собой нормализацию основных реологических показателей: вязкости и эластичности - ускорение мукоцилиарного транспорта и более быстрое купирование воспаления. Последнее достигается тем, что карбоцистеин обладает противовоспалительной активностью как прямой (кинин-ингибирующая активность сиаломуцинов), так и непрямой (улучшение капиллярной перфузии - микроциркуляции). Кроме того, у больных, получающих карбоцистеин, увеличивается концентрация секреторного IgA. Однако карбоцистеин малоэффективен при аэрозольном применении. Следует также учитывать возможность негативного воздействия карбоцистеина на слизистую оболочку желудка вследствие его высокой кислотности (рН 3,0) [4, 7], что предъявляет ряд требований к лекарственной форме.

Лишена этих недостатков и высокоэффективная лизиновая соль карбоцистеина, которая хорошо всасывается и не раздражает слизистую оболочку желудка [3, 4, 15]. Ее отличает быстрое фармакодинамическое действие. Нормализация реологических параметров и биохимического состава секрета происходит чаще всего уже в первые дни лечения. Быстрота воздействия позволяет использовать этот мукорегулятор при острых формах воспалительных заболеваний респираторного тракта для максимального ограничения или предотвращения секреторных нарушений. Хорошая переносимость лизиновой соли карбоцистеина позволяет назначать ее один раз в сутки и делает возможным и безопасным длительное лечение, что очень важно при хронической патологии. При этом отмечается так называемый эффект последействия. Нормализация вязкости и эластичности секрета сохраняется в течение 8-13 дней после окончания 4-дневного курса лечения [3, 4]. В связи с этим при хронических бронхолегочных заболеваниях рекомендуется длительный прием препарата по 4 дня с перерывами в 8 дней [7]. При острой воспалительной патологии курс лечения обычно составляет 5-6 дней.

Как и для карбоцистеина, для лизиновой соли карбоцистеина характерен синергизм с антибиотиками. Так, при комбинированной терапии антибиотиком и карбоцистеина лизиновой солью отмечается повышение накопления антибактериального препарата в тканях и секрете респираторного тракта, значительно увеличивается процент эрадикации бактерий и процент выздоровления [3, 15].

Один из препаратов, действующим веществом которого является карбоцистеин, - Флюдитек. Препарат выпускается в виде сиропа, содержащего 5% или 2% карбоцистеина (для взрослых и детей соответственно). Благодаря высокому профилю безопасности препарата его применение (в виде 2% сиропа) разрешено у детей самого раннего возраста (с 1 месяца).

Препарат эффективно разжижает мокроту и одновременно стимулирует деятельность ворсинок эпителия слизистой оболочки бронхов, нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов, восстанавливает вязкость и эластичность слизи, способствует регенерации слизистой оболочки, восстановлению ее структуры, улучшает мукоцилиарный клиренс, активируя деятельность реснитчатого эпителия, восстанавливает синтез секреторного иммуноглобулина А.

Эти его свойства были специально изучены нами у детей с острыми респираторными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей в ходе проведенного анализа сравнительной терапевтической эффективности и переносимости Флюдитека и традиционных фитопрепаратов. Дизайн исследования: сравнительное, открытое, рандомизированное, проспективное.

Под наблюдением находились 67 детей от 2 до 14 лет (средний возраст - 3,5 года), у которых острая вирусная инфекция (ОРВИ) осложнилась бронхитом. Случайным образом были выделены две группы: основная и группа сравнения. Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей. Все группы были сопоставимы по полу и возрасту. Эффективность отхаркивающего препарата изучалась на базе консультативно-диагностического отделения и стационара ДГБ №1 и ОДКБ г. Твери.

Основную группу составили 37 пациентов с острым респираторным заболеванием (ОРЗ), в комплексное лечение которых был включен препарат Флюдитек натощак или через 2 ч после еды в возрастной дозировке курсом от 8-10 дней. В группе сравнения 30 пациентов с ОРЗ получали традиционное симптоматическое лечение кашля, включающее прием отвара отхаркивающих трав (солодки, алтея, термопсиса). Лечение карбоцистеином и отхаркивающими средствами растительного происхождения начиналось со 2-3-го дня заболевания.

Действие мукоактивных средств (карбоцистеина и растительных средств) оценивалось в динамике заболевания самим пациентом и/или его родителями по 4-балльной системе (от 0 до 3 баллов) по пяти параметрам: кашель сухой, кашель влажный, ринит, интоксикация, одышка (табл. 1).

Таблица 1. Оценка в баллах клинических симптомов ОРЗ на фоне терапии мукоактивными препаратами

Кашель сухой	Кашель влажный	Ринит	Интоксикация	Одышка	Балл
Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует	Нет	0
Слабый	Слабый	Затруднение носового дыхания	Слабая	При физической нагрузке	1
Умеренный	Умеренный	Умеренный	Умеренная	В покое	2
Сильный	Сильный	Выраженный	Выраженная	"	3

У всех детей в динамике методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью моноклональных антител определяли содержание секреторного IgА в слюне до и после лечения, а также в катамнезе через 12 мес.

В остром периоде заболевания все 67 наблюдавшихся детей получали симптоматическое лечение: по показаниям жаропонижающие средства (парацетамол в возрастных дозировках), при наличии бронхообструктивного синдрома - ингаляции b2-агонистов короткого действия. Детям с наличием в сыворотке крови специфических IgM-антимикоплазменных антител, свидетельствующих об острой фазе бактериального воспаления, вызванного M. pneumoniae, проводили лечение мидекамицином в возрастных дозировках. Макролидный антибиотик мидекамицин высокоэффективен в этих целях. Удобство также состоит в том, что для пациентов дошкольного возраста препарат выпускается в форме сиропа.

Контроль параметров иммунологического статуса у всех 67 пациентов проводили до начала лечения, через 10-14 дней от начала лечения и у 31 пациента через 12 мес.

Сравнительная эффективность комплексной терапии с включением в нее карбоцистеина или фитопрепаратов оценивалась как с точки зрения непосредственного эффекта лечения (купирование клинических симптомов воспаления, динамика кашля и показателей иммунологического статуса), так и по отдаленным результатам лечения, основанного на катамнестическом наблюдении в течение года.

Таблица 2. Клиническая эффективность мукоактивных средств у наблюдавшихся пациентов с ОРЗ (в баллах)

Клинические симптомы	Визит В1 (до лечения)	Визит В2 (3-й день)	Визит В3 (10-й день)	Средний балл за 10 дней
Основная группа (флюдитек), n=37
Кашель сухой	2,35	0,87	0,16	0,31
Кашель влажный	0,16	1,65	0,92	0,27
Ринит	2,21	1,89	0,55	0,47
Интоксикация	1,20	0,73	0	0,19
Одышка	0,57	0,29	0	0,09
Группа сравнения (фитопрепараты), n=30
Кашель сухой	2,33	1,40	0,23	0,39
Кашель влажный	0	0,80	1,56	0,23
Ринит	2,50	2,45	0,75	0,52
Интоксикация	1,25	0,70	0	0,25
Одышка	0,55	0,30	0	0,10

Клинический эффект как в 1-й, так и во 2-й группе больных был практически одинаков, однако у детей 1-й группы, получавших карбоцистеин, сухой кашель уже к концу 2-х суток лечения становился продуктивным и имел более быструю и выраженную положительную динамику. Более выраженной была положительная динамика при применении карбоцистеина у больных с трахеобронхитами и обструктивными бронхитами. В целом через 12 мес (в катамнезе) в основной группе хорошая клиническая эффективность была достигнута у 50% детей, а в группе сравнения - у 1/3.

В динамике заболевания было отмечено, что у 2/3 детей основной группы, получавших в комплексе лечения карбоцистеин, наблюдался адекватный иммунный ответ на инфекцию, документированный по нарастанию уровня сывороточного IgА и повышению секреторного IgА в слюне.

Содержание секреторного IgА (sIgA) в основной группе до лечения карбоцистеином было ниже нормы и составило 49,70±1,83 мг/л. В группе сравнения уровень секреторного IgА в слюне до лечения в среднем был в 2 раза выше и составил 100,25±0,50 мг/л (норма).

На фоне терапии карбоцистеином в основной группе часто и длительно болеющих детей уровень sIgA увеличился в 4 раза (до 212±0,02 мг/л; p<0,05) и оставался высоким в течение года у половины из этих детей (180±0,01 мг/л). Доля детей с нормальным содержанием sIgA в основной группе после проведенного лечения увеличивалась с 20 до 87%. В то же время у детей, получавших традиционные отхаркивающие растительные средства, уровень sIgA остался сниженным у 2/3 наблюдавшихся детей и в среднем даже немного снизился (до 73,9±0,01 мг/л), а через год также не достигал нормы (93,2±0,06 мг/л).

Таким образом, карбоцистеиновый препарат Флюдитек, применяемый в комплексном лечении воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей у детей с повторными ОРВИ, клинически высокоэффективен и, помимо мукорегулирующего действия, обладает иммунокорригирующими свойствами, так как способствует нормализации показателей местного иммунитета (sIgA), что делает весьма перспективным его применение в педиатрической практике.

ЛИТЕРАТУРА
1. Замотаев И.П. Фармакотерапия в пульмонологии. М., 1993.
2. Беркоу Р., Флетчер Э. Руководство по медицине. В 2 т. (пер. с англ.). М.: Мир, 1997.
3. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста (справочник). М., 2000.
4. Федосеев Г.Б., Жихарев С.С. Основные механизмы защиты бронхолегочной системы. Болезни органов дыхания (под ред. Н.В.Путова), т. 1. М.: Медицина, 1989; 112-43.
5. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань, 2000.
6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Муколитические и фитотерапевтические средства. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг, 1996.
7. Делягин В.М., Быстрова Н.Ю. Антибактериальные и мукоактивные препараты. М.: Алтус, 1999.
8. Царегородцев А.Д., Таболин В.А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Т. 1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии. Под ред. С.Ю.Каганова. М.: Медпрактика, 2002.
9. 9. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция). Дет. докт. 1999; 4.
10. Орлова А.В., Гембицкая Т.Е. Бронхиальный секрет: образование, выведение, изменение под влиянием лекарств. Аллергия. 1999; 4.
11. Капранов Н.И., Воронкова А.Ю. Лечение бронхолегочных нарушений при муковисцидозе у детей (2-летний опыт применения Пульмозима). Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2003; Вып. 3: 123-8.
12. Мизерницкий Ю.Л., Ашерова И.К. Небулайзерная терапия при респираторной патологии у детей. Мед. пом. 2003; 3: 26-9.
13. Соколова Л.В., Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Грязина О.В. Применение препарата аскорил у детей с заболеваниями органов дыхания. Вопр. coвр. педиатрии. 2002; 1 (Прил. 1): 45.
14. Игнатьева Е.П., Макарова О.В., Ноников В.Е. Современные отхаркивающие средства. В мире лекарств. 1998; 1.
15. Богданова А.В. Эффективность препарата Флуифорт в лечении рецидивирующего и хронического бронхитов у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения 2005; Вып. 5: 77-9.