Значение фактора роста плаценты в генезе осложнений при многоплодной беременности

К.м.н. Е.В. Рогова ¹, д.м.н., проф. С.В. Баринов ¹, д.м.н., проф. Т.И. Долгих ², к.м.н. И.В. Савельева ³

¹Кафедра акушерства и гинекологии №2 (зав. — проф. С.В. Баринов);
²Центральная научно-исследовательская лаборатория (зав. — проф. Т.И. Долгих);
³Кафедра акушерства и гинекологии №1 (зав. — доц. И.В. Савельева) Омской государственной медицинской академии

Significance Of Placental Growth Factor In The Genesis Of Complications In Multiple Pregnancy

E.V. Rogova ¹, S.V. Barinov , T.I. Dolgikh ², I.V. Savelyeva ³

¹Obstetrics and Gynecology Department Two;
²Central Research Laboratory;
³Obstetrics and Gynecology Department One, Omsk State Medical Academy

С целью оценки значимости уровня фактора роста плаценты (PlGF) в развитии гестационных осложнений при многоплодии проведено исследование данного показателя в сыворотке крови у 102 беременных с многоплодием в I триместре. Контрольную группу составили 15 пациенток с одноплодной беременностью. Доказано, что низкий уровень фактора роста плаценты в сыворотке крови беременных при многоплодии в случаях развития преждевременных родов, плацентарной недостаточности и преэклампсии по сравнению с таковым при одноплодной беременности (соответственно 111,23±8,2, 202,34±6,4, 308,56±7,2 и 411,3±11,12 пг/мл; p<0,05) является прогностически неблагоприятным для развития этих осложнений беременности. Раннее и поэтапное проведение медикаментозной коррекции осложнений при многоплодной беременности, включающее низкомолекулярные гепарины, ангиопротекторы (флебодиа 600), позволило пролонгировать беременность при монохориальном типе плацентации на 3,4 нед (до 34,4±2,4 нед), а в случаях с бихориальным типом — до доношенного срока.
Ключевые слова: многоплодная беременность, фактор роста плаценты, профилактика преждевременных родов, преэклампсия, плацентарная недостаточность, флебодиа 600.

Serum placental growth factor (PlGF) was studied in 102 pregnant women with multiple pregnancy in the first trimester to estimate the significance of the level of this indicator in the development of gestational complications in multiple pregnancy. A control group consisted of 15 pregnant women with singleton pregnancy. The low serum PlF level in pregnant women with multiple pregnancy in cases of premature birth, placental insufficiency, and preeclampsia compared to that in pregnant women with singleton pregnancy (111.23±8.2, 202.34±6.4, 308.56±7.2, and 411.3±11.12 pg/ml, respectively; p<0.05) was established to be prognostically unfavorable for the development of complications of this pregnancy. The early and stepwise drug correction of complications during multiple pregnancy, which comprised low molecular weight heparins, angioprotectors (phlebodia 600), could prolong pregnancy in the monochorial type of placentation by 3.4 weeks (up to 34.4±2.4 weeks) and, in its bichorial type, to full-term.
Key words: multiple pregnancy, placental growth factor, prevention of preterm delivery, preeclampsia, placental insufficiency, phlebodia 600.

Большинство клинических исследований показывают, что многоплодная беременность сопровождается высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью [1, 3]. Перинатальная смертность в РФ при многоплодной беременности остается выше, чем при одноплодной. В структуре перинатальной смертности преобладает мертворождаемость. Вероятность антенатальной гибели плода при двойне или тройне в 10 раз выше, чем при одноплодной беременности [9]. Течение беременности при многоплодии во многом зависит от процессов имплантации, типа плацентации и процессов адаптации материнского организма к беременности.

Одними из центральных проблем иммунологии репродукции являются исследование иммунных процессов, обеспечивающих нормальное течение беременности и родовой деятельности, а также выяснение патогенетических механизмов, приводящих к отклонениям от физиологического процесса гестации [4, 5, 12]. В последнее время усилился интерес исследователей к изучению роли факторов роста плаценты в регуляции гестационных процессов [10]. Учитывая, что для обеспечения нормального течения беременности и родовой деятельности необходимо нормальное функционирование фетоплацентарной системы [1, 7], роль плацентарных факторов роста становится очевидной. Участвуя в процессах регуляции на этапе формирования плаценты, они обеспечивают полноценное существование системы мать—плацента—плод. Нарушения ангиогенеза сопровождаются недостаточностью первой и второй волны инвазии цитотрофобласта и приводят к формированию плацентарной недостаточности, преждевременным родам, развитию гестоза [2, 8].

Цель настоящего исследования — оценка значимости определения уровней факторов роста плаценты (PlGF) в генезе гестационных осложнений при многоплодной беременности.

Материал и методы
Проведено проспективное обследование 102 беременных женщин с многоплодием, составивших основную группу. Из них 43 — с монохориальным типом плацентации, 58 — с бихориальным типом. Контрольную группу составили 15 здоровых беременных с одноплодной беременностью. Средний возраст беременных основной группы — 27,4±3,1 года, в контрольной группе — 29,8±4,2 года. Группы были сопоставимы по клинико-лабораторным показателям, анамнезу, течению беременности.

Уровень P1GF в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов моноклональных антител и реактивов фирмы «R&D systems» в сроке беременности от 6 до 10 нед. Оценка состояния фетоплацентарного комплекса включала фетометрию, плацентометрию, определение количества и качества околоплодных вод, допплерометрию. Допплерометрия кровотока проводилась в маточных артериях, артерии и вене пуповины, средней мозговой артерии плода с оценкой следующих параметров: максимальной скорости кровотока во время систолы, ранней желудочковой диастолы, средней скорости кровотока в течение всего сердечного цикла, индекса резистентности, пульсационного индекса и систолодиастолического отношения. Общепринятыми методами исследована система гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное и плазменно-коагуляционное звенья). Статистическая обработка данных проводилась с применением интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных Statistica 6.0 и Microsoft Excel. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для расчета достоверности различий в группах применялись непараметрические критерии (Манна—Уитни, Вилкоксона, ранговый коэффициент корреляции Спирмена).

Результаты и обсуждение
По нашим данным [11], в развитии гестационных осложнений при многоплодной беременности имеет значение не только наличие хронических воспалительных заболеваний в анамнезе, но и обострение инфекции в I триместре беременности. Именно в эти сроки беременности происходят имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты. По нашим данным, только у 15% беременных имело место нормальное течение беременности. Прерывание беременности до 12 нед произошло у 23,1% пациенток с многоплодием, а редукция 2-го и 3-го плодов наблюдалась у 18,6% беременных. Течение многоплодной беременности в 60,2% случаев сопровождалось симптомами рецидивирующей угрозы прерывания. Стационарное лечение проводилось в сроки 8—12, 16—18 и 24—28 нед беременности у 34% беременных с многоплодием. Среди причин, ведущих к прерыванию беременности в ранние сроки, в 33% случаев в основной группе имел место хронический эндометрит в анамнезе, в контрольной группе эта причина выявлялась у 13% больных. В основной группе у 50,9% пациенток была выявлена высеваемость из цервикального канала условно-патогенной микрофлоры, в контрольной группе — у 1,2%. Сочетанная бактериально-вирусная инфекция (вирус Эпштейна—Барр в сочетании с Ureaplasma uraliticum) выявлена у 33,3% пациенток, герпес-вирусная инфекция и патогенный стафилококк, стрептококк — у 8,7%, в контрольной группе — у 1,2%. При дополнительном исследовании системы гемостаза у беременных с многоплодием уже в I триместре беременности выявлены характерные изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене: снижен показатель агрегации тромбоцитов с АДФ в 1,2 раза (31,4±1,4%) у 48% беременных по сравнению с таковым в контрольной группе (54,6±2,6%; р<0,01). Количество тромбоцитов в среднем составило 178,2±10,8x10⁹/л, в контрольной группе — 238,2±7,8x10⁹/л (р<0,05). В плазменно-коагуляционном звене гемостаза отмечено повышение концентрации фибриногена — 5,6±0,2 г/л, в контрольной группе — 2,99±0,8 г/л (р<0,05), повышение растворимых комплексов фибрин-мономера в плазме крови до 14,0±1,2 мг/100 мл, в основной группе, в контрольной группе — 4,0±0,4 мг/100 мл (р<0,05), укорочение активированного частично тромбопластинового времени — до 24,4±1,4 с (в контрольной группе — 32,4±2,6 с) (р<0,01). Таким образом, повышение активаторов коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза служит одной из причин развития плацентарной недостаточности и преэклампсии. Снижение оттока крови из межворсинчатого пространства является еще одним звеном в нарушении маточно-плацентарного кровообращения. На этом фоне происходят существенное замедление циркуляции крови в межворсинчатом пространстве и дальнейшее увеличение давления до уровня, превышающего системное артериальное давление, что служит препятствием для поступления крови по спиральным артериям и предпосылкой возникновения ишемии плаценты [6]. При проведении допплерометрии в 12—13,6 нед беременности и 16— 18 нед в основной группе у 15,7% выявлен реверсный кровоток, чего не наблюдалось в контрольной группе. В последующем регистрация критических показателей плодово-плацентарного кровотока одного из плодов отмечена у 10,8% беременных с многоплодием. Антенатальная гибель одного из плодов наступила в 4 случаях. В Ярезультате нашего исследования выявлено, что гемодинамические нарушения кровотока при многоплодии всегда сопровождались задержкой развития либо одного из плодов — у 31,3% беременных, либо обоих плодов — у 17,6%. Нарушения маточно-плацентарного кровообращения, в основе которых находятся морфофункциональные изменения в бассейне спиральных артерий и межворсинчатом пространстве, привели прежде всего при монохориальном типе плацентации к преждевременным родам в 67,9% случаев (р<0,01), развитию тяжелых форм преэклампсии в 17,6% (р<0,05) (в контрольной группе соответственно 0,4 и 1,2%). Изучение факторов прогнозирования осложнений многоплодной беременности, ведущих к ее досрочному прерыванию, выявило роль эндотелиального фактора роста в регуляции процессов инвазии трофобласта. При анализе уровня PlGF в сыворотке крови беременных основной группы установлено его достоверное снижение (p<0,01) в случаях развития преждевременных родов (111,23±8,2 пг/мл), плацентарной недостаточности (202,34±6,4 пг/мл) и преэклампсии (308,56±7,2 пг/мл) по сравнению с этим показателем в контрольной группе (411,3±11,12 пг/мл).

Нарушение процессов регуляции плацентарного кровообращения в сочетании с изменениями реологических и коагуляционных свойств крови при многоплодной беременности обусловливает в конечном итоге высокую частоту недонашивания беременности (р<0,01), плацентарной недостаточности (р<0,05) и преэклампсии (р<0,05) по сравнению с таковыми при одноплодной беременности.

Определение уровня PlGF в сыворотке крови беременных позволило начать раннюю профилактику осложнений беременности при многоплодии в сроке 12—14 нед, 16—18 нед, 22—24 нед и 30—32 нед беременности. В схему профилактики и лечения входили обязательное назначение гестагенов (утрожестан), дезагрегантов и антикоагулянтов — низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) в соответствии с факторами риска с обязательным динамическим мониторингом показателей крови, метаболическая терапия, направленная на улучшение микроциркуляции. С 14-й недели беременности с учетом клинико-лабораторных данных у беременных с многоплодием использовались ангиопротекторы — высокоочищенный диосмин, обладающий высокой тропностью к сосудам и слабовыраженными побочными эффектами (флебодиа 600). Данные свойства высокоочищенного диосмина позволяют применять его у беременных, при необходимости — достаточно длительными курсами. Назначение флебодиа 600 позволило улучшить состояние сосудистой стенки, устранить ангиопатию в спиральных артериях и нормализовать гемодинамические процессы в маточноплацентарных сосудах.

В результате своевременной коррекции имеющихся клинико-лабораторных изменений стало возможным пролонгирование беременности при монохориальном типе плацентации на 3,4 нед (до 34,4±2,4 нед), а в случаях с бихориальным типом плацентации стало возможным рождение доношенных детей.

Таким образом, определение уровня плацентарного фактора роста PlGF у беременных с многоплодием можно использовать в качестве раннего критерия прогнозирования исхода беременности у данного контингента. Своевременно проведенные лечебно-профилактические мероприятия у беременных с многоплодием в критические сроки позволили пролонгировать беременность и улучшить перинатальные исходы.

Выводы

1. Беременные с многоплодием относятся к группе высокого риска развития преждевременных родов — в 67,9% (р<0,01), плацентарной недостаточности, преэклампсии — в 17,6% (р<0,05).
2. Низкий уровень PlGF в сыворотке крови беременных с многоплодием в случаях развития преждевременных родов, плацентарной недостаточности и преэклампсии (111,23±8,2, 202,34±6,4 и 308,56±7,2 пг/мл соответственно) по сравнению с таковым при одноплодной беременности (411,3±11,12 пг/мл) является прогностически неблагоприятным для развития данных осложнений беременности, что подтверждается корреляционными взаимосвязями (р<0,01).
3. Выявленные повышенные показатели внутрисосудистого свертывания и тромбообразования в I триместре беременности являются ведущим фактором риска досрочного прерывания беременности.
4. Раннее и поэтапное проведение медикаментозной коррекции осложнений при многоплодной беременности с включением низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин), ангиопротекторов (флебодиа 600) позволило пролонгировать беременность при монохориальном типе плацентации на 3,4 нед (до 34,4±2,4 нед), а в случаях с бихориальным типом плацентации — до доношенного срока.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамченко В.В., Киселев А.Г., Орлова О.О. Ведение беременности и родов высокого риска. М: МИА 2004; 400.
2. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюник В.Л. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности. Пробл репрод 1999; 6: 7—12.
3. Кулаков В.И., Мурашко Л.М. Преждевременные роды. М: Медицина 2002; 176.
4. Павлов О.В., Сельков С.А. Иммунология репродукции: старые догмы и представления. Журн акуш и жен бол 2004; 53: 1: 89—97.
5. Радзинский В.Е., Столько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М: РУДН 2001; 273.
6. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М: Триада-X 2002; 304.
7. Сидорова И.С. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М: Знание 2000; 126.
8. Сидорова И.С. Гестоз. М: Медицина 2003; 415.
9. Фролова О.Г., Егорова О.А. Многоплодная беременность (особенности течения и обследования): Обзор и проблемы беременности 2000; 2: 1—16.
10. Barrilari G., Albania L., Franzese O. The basic residues of placenta growth factor type 2 retrieve sequestered angiogenic factors into a solube form — Implications for tumor angiogenesis. Am J Pathol 1998; 152: 5: 1161 — 1166.
11. Maruo T. Insulin-like growth factor 1 as a local regulator of proliferation and differentiated function of the human trophoblast in early pregnancy. Early Pregnancy 1995; 1: 1: 54—161.
12. Shore V.N., Wang T.N., Wang T.L. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997; 18: 657—669.