Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

  
Опубликовано в:
«РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА» »» 2, 2012

Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью

Д.м.н., проф. И.Б. МАНУХИН1, асп. Е.В. МАРКОВА1, д.м.н., проф. Р.И. СТРЮК2
1Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета (зав. - проф. И.Б. Манухин);
2Кафедра внутренних болезней стоматологического факультета (зав. - проф. Р.И. Стрюк) Московского государственного медико-стоматологического университета

Optimization of combined treatment for pregnant women with gestosis and fetoplacental insufficiency

I.B. MANUKHIN1, E.V. MARKOVA1, R.I. STRYUK2

1Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Therapeutics, Moscow State University of Medicine and Dentistry; 1Department of Internal Medicine, Faculty of Dentistry, Moscow State University of Medicine and Dentistry

Обследованы 30 беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести и фетоплацентарной недостаточностью с нарушением маточно-плацентарного кровотока I-II степени. Изучены показатели фетометрии и допплерометрии плацентарного кровотока, гемореологические показатели исходно и на фоне комплексной терапии с применением диосмина (флебодиа 600) и актовегина в течение 1 мес. Все беременные получали комбинированную антигипертензивную терапию бисопрололом в суточной дозе 2,5-5 мг и нифедипином с медленным высвобождением лекарственного вещества в суточной дозе 30 мг. Отмечена нормализация показателей плацентарного кровотока, достигнута компенсация фетоплацентарной недостаточности, корригированы исходно нарушенные показатели реологических и вязкостных свойств крови.

Ключевые слова: гестоз, фетоплацентарная недостаточность, маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток, диосмин (флебодиа 600), актовегин.

Thirty pregnant women with mild and moderate gestosis and fetoplacental insufficiency with first-to-second degree uteroplacental circulatory impairment were examined. The authors studied the parameters of fetometry, Doppler study of placental blood flow, and hemorheology at baseline and during combination therapy with diosmin (phlebodia 600) and actovegin for a month. All the pregnant women received combined antihypertensive therapy with bisoprolol in a daily dose of 2.5-5 mg and slow-release nifedipine in a daily dose of 30 mg. Placental blood flow parameters became normal; fetoplacental insufficiency compensation was achieved; and baseline abnormal blood rheological and viscosity properties were corrected.

Key words: gestosis, fetoplacental insufficiency, uteroplacental and fetoplacental blood flow, diosmin (phlebodia 600), actovegin.

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) является одной из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности. Распространенность данного осложнения беременности колеблется от 4 до 45% [6]. Наиболее часто ФПН ассоциирована с гестозом и степень ее компенсации определяется тяжестью заболевания [1]. С учетом многообразия факторов, приводящих к развитию ФПН при гестозе, терапия данного осложнения должна быть комплексной и направленной на различные звенья патогенеза [2]. Основная цель лечения ФПН при гестозе ¾ компенсация процессов, обеспечивающих нормальное функционирование системы мать¾плацента¾плод, нарушенных в результате возникновения гестоза, пролонгирование беременности до возможных оптимальных сроков, подготовка к родоразрешению и благоприятный перинатальный исход [6, 8].

Стандартной схемы лечения пациенток с ФПН не существует, целесообразен индивидуальный и дифференцированный подход в каждой клинической ситуации. Однако определенные лекарственные средства должны быть включены в схему лечения ФПН [11]. К таким препаратам относится актовегин, являющийся высокоочищенным (депротеинизированным) гемодериватом, который получают посредством диализа и ультрафильтрации. Препарат содержит комплекс микро- и макроэлементов, аминокислот, олигопептидов, нуклеозидов, жирных кислот, олигосахаридов. Антигипоксический эффект актовегина позволяет успешно использовать его в лечении ФПН и гемодинамических нарушений в системе мать¾плацента¾плод [5]. Вместе с тем данные литературы [3, 5], свидетельствуют, что традиционная внутривенная терапия актовегином обеспечивает нормализацию маточно-плацентарного (МПК) и фетоплацентарного кровотока (ФПК) лишь в 64,7% случаев.

Общепризнано, что в комплексное лечение беременных с ФПН должны быть включены препараты, стимулирующие метаболические процессы в плаценте, улучшающие микроциркуляцию, препятствующие развитию в ней тромбозов и ишемических повреждений [12]. С этой целью используются лекарственные средства, обладающие флеботонизирующими, ангиопротекторными свойствами. Одним из таких препаратов, нашедших достойное применение в акушерской практике, является высокоочищенный диосмин (флебодиа 600), который для повышения биодоступности и фармацевтической эффективности в отношении сосудов прошел специальную обработку коагрегацией. Флебодиа 600 снижает проницаемость стенки сосудов, угнетает выработку свободных радикалов, тромбоксана и простагландинов, участвующих в тромбообразовании, обладает противовоспалительными свойствами.

Проведенные ранее исследования показали, что применение флебодиа 600 в комплексном лечении беременных с ФПН в течение 15 дней в дозе 1200 мг/сут позволило достичь улучшения показателей МПК и ФПК, увеличения массы плода, уменьшения выраженности отеков в группе обследуемых, а также кровопотери в родах [7]. Исследователи считают, что длительная терапия диосмином (в течение 1 мес) по эффективности не уступает традиционно применяющимся препаратам (курантил) в отношении влияния на МПК и ФПК и перинатальные исходы [10].

В данном исследовании была проведена оценка влияния комплексной терапии диосмином (флебодиа 600) и актовегином на маточно-плодово-плацентарный кровоток, фетометрические показатели, реологические и вязкостные свойства крови у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести, сопровождающимся ФПН, нарушениями МПК и ФПК и синдромом задержки развития плода.

Материал и методы

В исследование были включены 30 беременных в возрасте 25,3±5,5 года в сроке беременности 22-30 нед с гестозом легкой и средней степени тяжести (в соответствии с клинической классификацией гестозов Российской ассоциации акушеров-гинекологов 2005 г. с оценкой степени тяжести по шкале С. Goecke в модификации акад. Г.М. Савельевой) [9], сопровождавшимся ФПН и нарушением МПК. Диагноз гестоза и ФПН был установлен в амбулаторных условиях и подтвержден в акушерском стационаре. К критериям включения в исследование были отнесены подписанное информированное согласие на участие в исследовании, возраст 18-40 лет, срок беременности 22- 30 нед, стойкое повышение АД >140/90 мм рт.ст. во второй половине гестации (зарегистрированное при неоднократном измерении на приеме у врача) и протеинурия более 0,3 г/сут, нарушения МПК и/или ФПК по данным допплерометрии I¾II степени.

В исследование не были включены беременные с гестозом тяжелой степени, многоплодной беременностью, беременностью в результате экстракорпорального оплодотворения, с сопутствующими тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени, почек, эндокринной системы (сахарный диабет), системными заболеваниями соединительной ткани, антифосфолипидным синдромом, наследственными тромбофилиями.

В качестве антигипертензивной терапии применяли бисопролол в суточной дозе 2,5¾ 5 мг (конкор, «Nycomed», Германия) в сочетании с нифедипином с медленным высвобождением активного вещества (нифекард XL, «Lek», Словения) 30 мг в сутки.

Из 30 обследуемых у 16 наблюдалось нарушение МПК 1А степени, из них у 9 женщин при допплерометрии индекс резистентности (ИР) превышал гестационную норму в обеих маточных артериях, что сопровождалось задержкой внутриутробного развития плода I степени. У 5 беременных было выявлено нарушение плацентарного кровотока IВ степени, у 9¾ IIАВ степени в сочетании с ЗВУРП I¾II степени.

Из общего числа беременных, включенных в исследование, у 8 (27%) была выявлена избыточная масса тела (до беременности индекс массы тела ИМТ 25¾ 29 кг/м2 ) и 6 (20%) беременных исходно страдали нарушением жирового обмена I¾ II степени (ИМТ >30 кг/м2). Из сопутствующих заболеваний были выявлены хронический пиелонефрит у 5 (17%) женщин, хроническая венозная недостаточность 0-I степени и варикозное расширение вен нижних конечностей ¾ у 13 (43%). Длительно курили до беременности 19 (63%) женщин.

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез имели 12 (40%) женщин: привычное невынашивание беременности, искусственные аборты, гестоз во время предыдущей беременности, антенатальная гибель плода в сроке 34 нед (у 1 беременной), остальные 18 обследуемых были первобеременными.

В начале исследования средний уровень систолического артериального давления (САД) составили 156,80±4,10 мм рт.ст., диастолического (ДАД) - 94,39±6,03 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 81,54±5,10 уд/мин, уровень гликемии натощак - 4,22±1,0 ммоль/л. Исходный уровень протеинурии во второй половине гестации на этапе включения в исследование был равен 0,30±0,25 г/сут. Помимо комбинированной антигипертензивной терапии бисопрололом и нифекардом XL на фоне которой был достигнут уровень АД <140/90 мм рт.ст. (но не ниже 120/80 мм рт. ст.), всем обследуемым проводилась комплексная терапия ФПН, включавшая внутривенное введение раствора актовегина в дозе 5,0 мл ежедневно в течение 2 нед с последующим пероральным приемом препарата в амбулаторных условиях в суточной дозе 1200 мг (400 мг 3 раза в сутки) в течение 2 нед в сочетании с диосмином (флебодиа 600) в суточной дозе 600 мг в течение 1 мес перорально.

Исследование гемореологии включало определение вязкости крови (ВК) при скоростях сдвига 200 с-1, 100 с-1 и 20 с-1, гематокрита (Ht, %), уровня фибриногена, индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ), индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) плода проводилось на ультразвуковом сканере LOGIQ 7 GE Medical Systems с режимами двухмерного сканирования, цветового допплеровского сканирования и импульсной допплерографии в триплексном режиме. Оценивали показатели фетометрии, состояние плаценты, количество околоплодных вод, соответствие сроку беременности по показателям фетометрии.

УЗИ осуществляли на этапе включения в исследование, через 10 дней и через 1 мес. Оценка показателей допплерометрии плацентарного кровотока проводилась совместно с УЗИ плода на исходном этапе, 1 раз в 5 дней при наличии нарушений МПК и/или ФПК до их коррекции и через 1 мес. При проведении допплерометрии оценивали уголнезависимый показатель индекса резистентности в маточных артериях (левой и правой) ¾ ИР ЛМА, ИР ПМА, артерии пуповины (ИР АП). Указанные параметры дополнительно оценивали в аорте плода, средней мозговой артерии плода при нарушении кровотока в артерии пуповины.

Статистическую обработку данных выполняли с применением программы Microsoft Office Excel 7.0, а также при помощи пакетов прикладных программ Statistica 6,0 с использованием параметрических и непараметрических методов, критерия достоверности t-Стьюдента с последующим определением уровня достоверности различий. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исследование завершили 29 беременных. Одна пациентка с исходным нарушением МПК 11АВ степени выбыла из исследования по причине прогрессирования гестоза и ФПН.

У всех обследованных женщин наблюдалось нарушение гемореологического профиля: увеличение показателей ВК, более выраженное при низких скоростях сдвига, сопровождающееся увеличением ИАЭ до 1,37±0,03 на фоне повышенного уровня Ht до 35,68±2,41%, снижением ИДЭ до 0,97±0,01, чрезмерным увеличением уровня фибриногена, что, вероятно, связано с генерализованной дисфункцией эндотелия [13]. Повышение уровня Ht «закономерно» для гестоза и является следствием стаза крови в системе микроциркуляции, что создает фон для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [16]. Вязкостные свойства крови также определяют уровень фибриногена и высокомолекулярных белков [15]. Наблюдаемое значительное увеличение уровня фибриногена, превышающего физиологическую норму при беременности, отражает патологическую гиперкоагуляцию, характерную для гестоза [12].

На фоне комплексной терапии отмечено достоверное снижение показателей ВК, Ht и фибриногена, повышение уровня ИДЭ, что, вероятно, связано с дезагрегантным эффектом диосмина (флебодиа 600), его способностью улучшать микроциркуляцию и флеботонизирующим эффектом [10, 11] (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей вязкостных свойств крови у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести до комплексной терапии и через 1 мес от ее начала

Показатель        До лечения (n=30)     Через 1 мес от начала лечения (n=29)  Δ, %
ВК 200 с-1, сП 3,54±0,29 3,20±0,13 9,60
ВК 100 с-1, сП 3,87±0,45 3,39±0,27 12,40*
ВК 20 с-1, сП 4,2±0,61 3,84±0,20 8,57*
ИАЭ 1,37±0,03 1,29±0,01 5,84*
ИДЭ 0,97±0,01 1,03±0,001 5,84*
Фибриноген, г/л 5,14±0,88 3,83±0,74 25,49**
Гематокрит, % 35,68±2,41 31,04±1,19 13,00*
Примечание. Здесь и в табл.2 различие показателей до лечения и через 1 мес от начала лечения достоверно:
* ¾р<0,05; ** ¾р<0,01; Δ ¾ изменение показателя в % относительно исходного значения.

Таблица 2. Динамика показателей допплерометрии маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести до комплексной терапии и через месяц от ее начала

Показатель        До лечения (n=30)     Через 1 мес от начала лечения (n=29)  Δ, %
ИР ЛМА 0,65±0,07 0,53±0,07 18,46*
ИР ПМА 0,61±0,12 0,50±0,08 18,03*
ИР АП 0,70±0,15 0,62±;0,09 11,43*

Таким образом, комплексная терапия гестоза диосмином (флебодиа 600) и актовегином привела к коррекции нарушенных гемореологических показателей, способствуя, тем самым улучшению МПК и ФПК.

Интересные, на наш взгляд, данные были получены при УЗИ плода и допплерометрии маточно-плацентарного кровотока. Так, уже через 10 дней от начала комплексной терапии флебодиа 600 и актовегином у 16 женщин с исходным нарушением МПК 1А степени (у 8 женщин в одной маточной артерии и у 8 % в обеих маточных артериях), у 5 - с изолированным увеличением ИР в артерии пуповины, что соответствовало нарушению ФПК 1В степени, и у 2 - с нарушениями МПК 11АВ степени была отмечена нормализация показателей МПК и ФПК в соответствии с гестационным сроком (табл. 2). Наблюдалось достоверное снижение ИР на 12,66% в левой маточной артерии, на 10,70% % в правой маточной артерии и на 8,35% % в артерии пуповины. Через 1 мес лечения у 27 женщин при проведении контрольной допплерометрии плацентарного кровотока показатели МПК и ФПК соответствовали гестационному сроку: отмечено достоверное снижение ИР ЛМА на 18,46%, ИР ПМА на 18,03%, ИР АП на 11,43%. Из 8 беременных с исходным нарушением МПК 11АВ степени удалось достичь нормализации показателей ИР в артерии пуповины и маточной артерии у 2 женщин через 10 дней терапии, а у 4 % через 1 мес лечения. Следует подчеркнуть, что у 2 беременных с исходными нарушениями МПК 11АВ степени на фоне проводимой терапии через 10 дней было выявлено преходящее нарушение МПК 1А степени в одной маточной артерии, сохранившееся в течение дальнейшего месяца наблюдения при допплерометрии в динамике. Нормализацию ИР в артерии пуповины у женщин с исходным нарушением ФПК (изолированным у 5 пациенток и в сочетании с нарушением МПК - у 8) можно объяснить дилатацией плацентарных сосудов на фоне комплексной терапии гестоза, что отмечали и другие исследователи [14, 18]. Из 18 женщин с гестозом и сопутствующей ФПН и задержкой внутриутробного развития плода через 1 мес терапии диосмином (флебодиа 600) с актовегином было выявлено достоверное увеличение предполагаемой массы тела плода в среднем на 17,71%. Увеличение массы тела плода исследователи связывают, прежде всего, с нормализацией плацентарного кровотока и коррекцией гипоксии плода, а также с улучшением метаболических процессов в плаценте [17]. Известно, что актовегин повышает эффективность внутриклеточных энергетических процессов, способствует поступлению глюкозы в клетки, активирует процессы аэробного и анаэробного окисления глюкозы, увеличивает потребление кислорода тканями, повышая их устойчивость к гипоксии. Под его влиянием улучшаются диффузия и утилизация кислорода в нейрональных структурах, что особенно важно при гестозе, ассоциированном с риском нарушения мозгового кровообращения у матери и развития перинатального поражения ЦНС у плода и новорожденного [4, 5, 12]. Применение диосмина (флебодиа 600) и актовегина в комплексной терапии ФПН позволило улучшить плацентарную перфузию, предотвратить преждевременное созревание плаценты, способствуя, таким образом, улучшению функционального состояния плода. Вероятно, эти изменения обусловлены нормализацией гемореологических показателей, стабилизацией процессов венозного оттока и закономерным снижением диастолической составляющей кровотока в сосудах фетоплацентарной системы. В частности, показано, что антиоксидантный эффект диосмина (флебодиа 600), выражающийся в торможении окисления липопротеинов низкой плотности, способствует коррекции дисфункции эндотелия, являющейся ведущим патогенетическим звеном гестоза и ФПН, дезагрегантный эффект препарата связан с угнетением синтеза тромбоксана [10]. Кроме того, диосмин улучшает микроциркуляцию путем снижения проницаемости капилляров и возрастания их резистентности, что сопровождается повышением оксигенации тканей. Известно, что флебодиа 600 повышает содержание α-актина (сократительного белка) в миоцитах вен, предупреждая и останавливая процесс дегенерации венозной стенки [7].

Полученные нами результаты метаболической терапии диосмином (флебодиа 600) в сочетании с актовегином у беременных с гестозом и ФПН свидетельствуют о высокой эффективности выбранной тактики ведения таких пациенток.

Выводы

  1. Включение в комплексную терапию беременных с гестозом и ФПН диосмина (флебодиа 600) и актовегина способствует достижению компенсации имеющейся ФПН, нормализации показателей МПК и ФПК.
  2. В результате комплексного применения диосмина (флебодиа 600) и актовегина наблюдается улучшение исходно нарушенных показателей гемореологии у беременных с гестозом и ФПН, что проявляется снижением показателей ВП, более выраженным при низких скоростях сдвига, уменьшением ИАЭ, уровня Ht, фибриногена и повышением ИДЭ.

Список использованной литературы

  1. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. Вопр акуш гин и перинатол 2004; 3: 2: 7¾13.
  2. Грищенко О.В., ЛахноИ.В., Пак С.А. Современные подходы к лечению фетоплацентарной недостаточности. Репрод здоровья женщины 2003; 1: 13: 18¾22.
  3. Дуянова О.П. Гестоз. Профилактика тяжелых форм: Автореф дис.И канд. мед. наук. Благовещенск 2004; 20.
  4. Ковалев В.В., Цывьян П.Б. Патофизиологические основы ультразвукового мониторинга состояния плода при синдроме задержки его развития. Акуш и гин 2010; 1: 11¾15.
  5. Коптырева Т.В. Актовегин в фармакотерапии плацентарной недостаточности при угрозе невынашивания беременности: Автореф дис. ... канд. мед. наук. Томск 2007; 134.
  6. Кузьмин В.Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема современного акушерства. Лечащий врач 2011; 3: 50¾54.
  7. Каткова Н.Ю., Панова Т.В., Ильина Л.Н. Опыт использования препарата «Флебодиа 600» в лечении фетоплацентарной недостаточности у пациенток группы риска по внутриутробному инфицированию плода. Гинекология 2006; 2: 51¾54.
  8. Кулида Л.В., Панова И.А., Перетятко Л.П. Клиническое значение плацентарных факторов в генезе перинатальной патологии при беременности, осложненной гестозом. Вопр гин акуш и перинатол 2008; 2: 7: 25¾28.
  9. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? М: ГЭОТАР-Медиа 2006; 174.
  10. Наурузова З.М., Новикова В.А., Корчагина Е.Е. Влияние терапии хронической плацентарной недостаточности при развитии дискоординации родовой деятельности на состояние плода и новорожденного. Рос вестн акуш-гин 2008; 4: 51¾52.
  11. Пирогова В.И., Охабская И.И. Патогенетическое обоснование коррекции плацентарной недостаточности у беременных с осложненным течением гестационного процесса. Репрод здоровья женщины 2006; 3: 28: 45¾50.
  12. Сидорова И.С. Гестоз. М: Медицина 2003; 416.
  13. СухихГ.Т., МурашкоЛ.Е. Преэклампсия. М: ГЭОТАР-Медиа 2010; 576
  14. Тараленко С.В. Клинико-морфологические особенности хронической плацентарной недостаточности у беременных с гипертонической болезнью и гестационной гипертензией: Автореф дис. ... канд. мед. наук. М 2008; 24.
  15. Хижнякова О.Н., Понукалина Е.В. Динамические изменения гемореологических показателей при физиологическом течении беременности. Саратов науч мед журн 2008; 1: 19: 54¾58.
  16. Briceno-Perez C. Prediction and prevention of preeclampsia. J Hypertens Pregnancy 2009; 28: 2: 138¾155.
  17. Egbor M, Ansari T., Morris N. Morphometric placental villous and vascular abnormalities in early and late-onset preeclampsia with and without fetal growth restriction. BJOG 2006; 113: 580¾589.
  18. McCoy S., Baldwin K. Pharmacotherapeutic options for the treatment of preeclampsia. Am J Health System Pharmacy 2009; 66: 4: 337¾344.



Май 2012 г.