Производные полусинтетического диосмина (Флебодиа 600) в лечении венозной патологии (обзор литературы)

С.В. Сапелкин
Институт хирургии им. А.В.Вишневского, РАМН

Ключевые слова:
хроническая венозная недостаточность, медикаментозная терапия, диосмин Флебодиа 600.

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей – синдром, характеризующийся нарушениями венозного оттока на макрогемодинамическом уровне, что приводит к дезорганизации регионарной системы микроциркуляции. ХВН является наиболее часто встречающейся патологией сердечнососудистой системы и в настоящее время приобретает широкое распространение, что объясняется увеличивающейся продолжительностью и малоподвижным образом жизни. ХВН – относительно самостоятельное патологическое состояние (симптомокомплекс), в основе которого лежит каскад патологических изменений на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, инициированный венозным стазом. Этот принцип «системности поражения» особенно важен для понимания стратегии лечебных действий [1,2].

В клинической картине хронической венозной недостаточности (ХВН) наиболее распространенными субъективными жалобами являются болевой синдром, чувство тяжести, избыточной утомляемости к концу дня, парестезии, ночные судороги. Данные симптомы являются наиболее распространенными и могут сочетаться в зависимости от класса ХВН с теми или иными объективными проявлениями венозной патологии (расширенные вены, венозный отек, трофические расстройства). (Табл. 1).

Таблица 1. Механизмы, «ответственные» за клиническую симптоматику

Боль	Снижение венозного тонуса Гипоксия венозной стенки
Парестезии, синдром тяжелых ног, ночные судороги	Гемореологические расстройства Гипоксия
Отечный синдром	Перегрузка лимфатических капилляров Повышенная проницаемость сосудистой стенки Воспалительная реакция в перивазальном пространстве

Повреждающее действие на эндотелиальную выстилку венозных сосудов реализуется комбинацией механических и гуморальных факторов, что в конечном итоге ведет к дилатации венозного отдела микроциркуляторного русла с возникновением стаза крови. Это является триггерным фактором в запуске реакции взаимодействия между лейкоцитами крови и эндотелиоцитами сосудов.

Основой патологических изменений при ХВН являются патологические нарушения, происходящие во всех трех оболочках венозной стенки. Повышенное динамическое венозное давление запускает цепь биомеханических преобразований, ведущих в итоге к дилатации венозных сосудов, их удлинению с развитием телеангиоэктазов и вариксов.

В патологическом расширении венозных сосудов микроциркуляторного русла определенное значение придается возникающей гипоксии венозной стенки (медиа- и эндотелия) и нарушению нервной регуляции сосудистого тонуса. Гипоксии стенки отводится определенная роль в процессе высвобождения воспалительных факторов, что в конечном итоге ведет к повышению фильтрации и формированию отека.

Появление отека, будучи связанным с нарушением соотношения между капиллярной экссудацией и лимфатическим дренажом, является одним из первых клинических синдромов, свидетельствующих о выраженных проявлениях микроангиопатии при ХВН. Длительное существование стойкого отека способствует воспалительной реакции в подкожножировой клетчатке, что в дальнейшем ведет в липодерматосклерозу и фиброзу.

Основными направлениями в стратегии лечения ХВН остаются компрессионная терапия и хирургическое лечение [3]. За последние десятилетия в практике ангиологов сформировалось и стойкое положительное отношение к фармакотерапии, где основную роль играют пероральные венотропные средства, основная цель назначения которых – уменьшение степени отека конечности, боли, чувства тяжести и других клинических проявлений, характерных для ХВН. Велика роль венотоников и в подготовке пациентов перед планируемым оперативным вмешательством. В послеоперационный период их назначение позволяет значительно уменьшить продолжительность реабилитационного периода.

Эффективность любых препаратов должна быть доказана результатами научных работ. Стандартно организованные исследования с флеботропными препаратами, как правило, фиксируют динамику субъективных и функциональных жалоб, характерных для ХВН.

Учитывая тот факт, что для анализа эффективности действия флеботоников при ХВН зачастую используются субъективные характеристики, требуется четкое планирование научных исследований для получения объективной информации об их клинической значимости. С этой целью в различных клиниках используются различные базовые опросники и шкалы, позволяющие из субъективных данных, полученных от пациента, составить общую картину. Помня о положительном эффекте при приеме даже плацебо, наиболее достоверные данные получаются по результатам рандомизированных исследований (в идеале они должны быть даже плацебоконтролируемыми).

Вторая стоящая перед исследователем проблема касается тех методик, которые можно использовать в качестве объективных тестов контроля. Они должны быть с одной стороны доступны для практических врачей, а с другой – иметь возможности оценки результатов любого вида лечения. На наш взгляд «золотой стандарт» флебологии (дуплексное сканирование) именно в этом плане желательно сочетать с дополнительными методиками, позволяющими дать количественную оценку выраженности ХВН. Плетизмографические методики, несмотря на существующие сложности с отражением и воспроизводимостью результатов, показывают, что при тщательном соблюдении методологии исследования и сопоставления результатов с данными клиники и ультразвуковых данных, дают важное дополнение в оценке функциональных расстройств при данной патологии.

Особый интерес представляют работы, где помимо чисто клинических эффектов, связанных с динамикой субъективных проявлений ХВН (боль, тяжесть, судорожный синдром и т.д.), оцениваются и объективные параметры, характеризующие микроциркуляцию.

В настоящее время лидирующее значение среди венотоников играет группа γ-бензопиронов (Табл.2).

Таблица 2. γ-бензопироны

1. Флавоны и флавоноиды Диосмин, кемпферол, диосметин, квертцетин Рутины и их дериваты, троксерутин, О-(β-гидроксиэтил) рутозиды (гидроксиэтилрутозиды или оксерутины)

2. Флавоны и флавоноиды Гесперетин, геспередин, катехин, метилхалькон, флавоноидная кислота и др.

Главенствующее положение данной группы обеспечивается максимальным воздействием на основные патологические процессы-мишени, характерные для ХВН. Без сомнения, при анализе литературы наибольшее количество публикаций посвящено препаратам на основе диосмина, считающегося на сегодняшний день эталонным химическим соединением для производства тех или иных лекарственных форм [4]. Природное соединение представляет собой экстракт из растений рода Rutaceae, однако получение диосмина возможно и путем химического синтеза. На европейском флебологическом рынке весьма существенную роль играет полусинтетический диосминовый препарат Флебодиа 600, представленный в России и странах СНГ французской компанией «Лаборатория Иннотек Интернасиональ». Основная используемая дозировка 600 мг диосмина, рекомендована для однократного суточного приема. В настоящее время производители современных венотоников пытаются анонсировать их дозировки для однократного приема, что в какой-то мере связано с потребностями и желаниями наших пациентов.

Основные научные исследования перед внедрением этого препарата во флебологическую практику были проведены в 90-х гг. прошлого столетия.

Главной целью сравнительного исследования, проведенного 9 французскими ангиологами, было сравнение эффективности приема новой дозировки диосмина 600 мг в один суточный прием (Флебодиа 600) и соединения флавоноидов (450 мг диосмина и 50 мг геспередина) у пациентов женского пола с клинической картиной функциональной венозной недостаточности [5]. У всех этих пациенток функциональная ХВН (боли и тяжесть в ногах длительностью не менее 6 мес) была связана с приемом оральных контрацептивов. Данная работа проведена по методике мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования, что наиболее полно исключает влияние субъективных факторов. Основными критериями являлись показатели выраженности субъективных клинических признаков ХВН в баллах – боль и тяжесть в ногах, отеки, парестезии, судороги. Оценка их выраженности строилась на общем мнении врача-исследователя и применении визуальной аналоговой шкалы, используемой пациентом.

При оценке динамики основного субъективного показателя – болевого синдрома положительная динамика достигнута в обеих группах (р<0,0001). И хотя лучшие данные через 1 мес лечения отмечены в группе, получавшей 600 мг Флебодиа, статистической значимости эти результаты не имели.

Определить разницу в однократном (Флебодиа 600) и двукратном приеме других флавоноидов (комбинация диосмина и геспередина) по результатам данного исследования оказалось невозможным в силу дизайна данного исследования. Однако полученные данные позволили сделать авторам выводы о сходной эффективности лечения в двух группах и возможности применения во флебологической практике дозировки 600 мг полусинтетического диосмина.

Самое масштабное исследование по Флебодиа было проведено Zucarelli F. [6,7]. В нем приняло участие 16728 пациентов с картиной ХВН, сопровождающейся отечным синдромом – III класс по классификации СЕАР. Также как и в предыдущем исследовании, использовалась дозировка Флебодиа 600 мг однократно в сутки. В работе был применен достаточно простой по своей конструкции прибор Диовенометр (аналог знакомого нам Leg-o-Meter’a), позволявший провести измерение окружности голени для оценки выраженности отека с сопоставимостью результатов на последующих визитах. В 28 % случаев в клинической картине отмечалось наличие только отечного синдрома при отсутствии внешних признаков поражения венозной системы. Клинический эффект приема Флебодиа оценивался по измерению выраженности отеков нижних конечностей и динамике выраженности функциональной клинической симптоматики, характерной для ХВН. К окончанию 1-го мес лечения получено уменьшение маллеолярного объема на 6-7 мм, на протяжении 2-3 мес динамика снижения данного показателя подтвердилась – 2-3 мм за каждый месяц.

Объективные данные при инструментальной методике – тензиометрической плетизмографии – при одноразовом приеме 600 мг Флебодиа были оценены в исследовании Barbe R. [8]. 1988. Автор проводил данные измерения с интервалами 2, 16 и 20 часов после приема препарата. Было показано, что уже в первые дни лечения при первом исследовании (через два часа после приема) отмечено значительное улучшение плетизмографических показателей, однако это улучшение являлось не столь значимым на десятый час. После непрерывного курса лечения пациентов в течение одной недели та же плетизмография, выполненная после приема 600 мг Флебодиа показывала значительное снижение растяжимости и емкостного сопротивления вен через два часа после приема препарата с сохранением данного эффекта на протяжении 20 часов. Это исследование, проведенное по весьма строгому протоколу, доказывает незамедлительное (2 часа) и продолжительное действие данного препарата при улучшении показателей плетизмограммы на протяжении 20 час после приема препарата.

В ряде публикаций основное значение авторы уделили фактору удобства приема данного лекарственного средства для пациента. В двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании с двумя параллельными группами Carpentier P.H. проведена сравнительная оценка двух дозировок полусинтетического диосмина: 600 мг однократно в день утром и ранее применявшейся схемы 300 мг х 2 р. при лечении 255 пациентов c ХВН [9]. Главными критериями являлись результаты оценки визуальной аналоговой шкалы с характеристиками качества жизни, заполнявшимися еженедельно самими пациентами. Результаты подтвердили аналогичную эффективность двух схем лечения при некотором превосходстве (анализ «автооценки» дискомфорта) в пользу 600 мг дозировки диосмина (р=0,021). При анализе общего качества жизни с учетом всех критериев исследования показано, что прием 600 мг диосмина однократно является сопоставимым по эффективности по сравнению с двухкратным приемом 300 мг (р< 0.001). Оценка пациентом качества жизни является более значимым фактором при анализе эффективности лечения по сравнению с субъективным мнением исследователя.

Переносимость препарата. Учитывая рекомендации производителя по однократному приему препарата с достаточно высокой дозировкой, у практических врачей сразу возникает вопрос о частоте побочных явлений, что напрямую связано с суточной дозировкой. В большинстве проведенных исследований частота всех зарегистрированных побочных явлений не превышала величину 2 %, большинство из них – это гастралгические проявления легкой и умеренной степени выраженности, самостоятельно купировавшиеся через несколько дней [10,11].

Заключение

Работы последних лет доказывают взаимосвязь патофизиологических процессов, происходящих на уровне микро- и макроциркуляции при ХВН. В нашем понимании патогенеза ХВН все меньше остается «белых пятен». Все это заставляет нас более тщательно относиться к решению практических задач – возможность появления новых лекарственных препаратов, использование технологии моноклональных антител, целенаправленно действующих на патогенные молекулярные структуры, может оказать существенную помощь в совершенствовании лечебной и профилактической стратегии.

Анализ приведенного материала подчеркивает, что препарат Флебодиа 600 является действенным поливалентным флеботоником с комплексным механизмом воздействия на основные патогенетические звенья ХВН, отличаясь при этом низкой частотой побочных эффектов. Однократный прием препарата в дозировке 600 мг сочетает в себе достаточную эффективность и удобство для пациента. При такой схеме назначения мы имеем большую вероятность полного проведения рекомендованного лечащим врачом курса лечения (это обозначается в литературе термином комплаентность). Анализ литературы свидетельствует, что проведенные исследования достаточно полно освещают основные точки приложения препарата. Однако для наилучшего понимания механизмов действия любых лекарственных препаратов и наиболее полной оценки необходимо планирование и проведение клинических исследований с дальнейшим накоплением результатов при объективных тестах контроля. Надеемся, что через какое-то время мы можем представить собственные результаты по клиническому применению препарата Флебодиа в ангиологической практике – результаты клинического исследования на базе нашего отделения будут получены в ближайшее время.

Не следует забывать и о фармакоэкономической составляющей применения тех или иных флеботропных препаратов, оценке показателей качества жизни, что имеет важное значение как в случае лечения больных с начальными, так и осложненными формами ХВН.

Благодаря применению современных лекарственных средств можно улучшить результаты лечения больных с ХВН, повысить их качество жизни, вернуть их к активному образу жизни.

Литература

1. Богачев В.Ю. Системная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Современное состояние вопроса. \\ Русский медицинский журнал 2004; Т.12; № 17 – С.3-6.
2. Ramelet A.-A. Место флеботропных средств в лечении заболеваний вен. \\ Флеболимфология 1999; № 10 – С.11-15.
3. Кияшко В.А. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности. \\ Русский медицинский журнал 2002; Т.11; № 26 – С.1214-1219.
4. Casley-Smith J.R., Casley-Smith J. The effect of diosmin (a benzo-pyrone) upon some high-protein oedemas: lung contusion, burn and lymphoedema of the rat legs.\\ Agents and Actions 1985; V.17; P.14-20.
5. Henriet J.-P. Insuffisance veineuse fonctionnelle: essai clinique comparatif d’une seule prise par jour de Diovenor 600 mg (600 mg de diosmine d’hemisynthese) versus 2 prises par jour d’un melange de 500 mg de flavonoides (900 mg de diosmine).\\ Phlebologie 1995 V. 48; № 2; P. 2-7.
6. Zucarelli F. Diovenor 300 mg. Etude de l’activite therapeutique pendant 3 mois sur lesc oademes des membres inferieurs lies a une maladie veineuse fonctionnelle ou organique.\\ Trib Med 1990; № 343; P.44-49.
7. Zucarelli F., Delecluse M., Ducros J.-J. et al. Essai clinique pragmatique de Diovenor 300 mg versus melange de flavonoides a 90 % de diosmine dans le traitement des manifestations d’inssuffisance veineuse chronique chez la femme active jeune.\\ Arteres et Veines 1991; № 7; P. 498503.
8. Barbe R. Etude de la duree d’action du Diovenor 300 avec controle par plethysmographie.\\ Tribune Medicale 1988 ; № 270; P.49-50.
9. Carpentier P.H., Mathieu M. Evaluation de l’efficacite clinique d’un medicament veinotrope: les enseignements d’un essai therapeutique a vec la diosmine d’hemysynthese dans le syndrome des jambes lourdes. \\ J Mal Vacs 1998 ; V.23; № 2; P.106-112.
10. Lacroix de la Valette J.M., Ploin M., Vincent B. Etude de l’efficacite, de la tolerance et de l’observance de Diovenor 300 mg administre selon deux schemas therapeutiques.\\ Gaz Med France 1989; № 6; P.3-8.
11. Garde C., German C. Evaluation du meilleur horaire de prise unique, matin ou soir, de Diovenor 300 mg dans l’insuffisance veinese fonctionnelle des members inferieurs.\\ JAMA (Suppl a Edit Franc) 1992; P. 3-7.