Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с хронической венозной недостаточностью – результаты проспективного исследования с применением препарата Флебодиа 600

А.В. Покровский, С.В. Сапелкин
Институт хирургии имени А.В.Вишневского РАМН

Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность, медикаментозная терапия, диосмин, Флебодиа 600.
Реферат: Приводятся результаты открытого, проспективного, несравнительного исследования эффективности и переносимости препарата Флебодиа 600 у пациентов с ХВН нижних конечностей.
В исследование были включены 32 пациента в возрасте 21-70 лет с варикозной болезнью нижних конечностей с наличием картины ХВН I-III класса по СЕАР. Из объективных критериев выполнялось измерение маллеолярного объема. Регистрировалась выраженность субъективных симптомов с учетом клинической шкалы оценки тяжести заболевания VCSS, являющейся подразделом классификации СЕАР. Проведено изучение качества жизни пациента перед включением его в исследование и по его окончании с использованием стандартного опросника CIVIQ.
Отмечена положительная динамика по всем составляющим интегрального показателя качества жизни (ИПКЖ) пациента. При этом наилучшие результаты были отмечены по отношению к болевому фактору. Наиболее значимые изменения в качестве жизни зарегистрированы у пациентов III клинического класса СЕАР.
Приведен анализ публикаций по применению данного препарата в европейской флебологической практике.

Введение

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является наиболее часто встречающейся патологией сердечно-сосудистой системы и в настоящее время приобретает широкое распространение, что объясняется увеличивающейся продолжительностью и малоподвижным образом жизни. ХВН – относительно самостоятельное патологическое состояние (симптомокомплекс), в основе которого лежит каскад патологических изменений на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, инициированный венозным стазом. В связи с этим медикаментозная терапия является одним из важных направлений комплексного лечения ХВН.

В настоящее время лидирующее значение среди венотоников играет группа γ-бензопиронов. Главенствующее положение данной группы обеспечивается максимальным воздействием на основные патологические процессы-мишени, характерные для ХВН [1-3]. Без сомнения, при анализе литературы наибольшее количество публикаций посвящено препаратам на основе диосмина, считающегося на сегодняшний день эталонным химическим соединением для производства тех или иных лекарственных форм [4]. Природное соединение представляет собой экстракт из растений рода Rutaceae. Получение диосмина возможно путем химического синтеза. На европейском флебологическом рынке весьма существенную роль играет препарат Флебодиа 600 на основе чистого диосмина, представленный в России и странах СНГ французской компанией «Лаборатория Иннотек Интернасиональ». Основные используемые дозировки 300 и 600 мг диосмина, причем последняя форма рекомендована для однократного суточного приема. В настоящее время производители современных венотоников пытаются анонсировать их дозировки для однократного приема, что в какой-то мере связано с потребностями и желаниями наших пациентов.

Материалы и методы

С марта по июнь 2005 г. проведено открытое, проспективное, несравнительное исследование эффективности и переносимости препарата Флебодиа 600 у пациентов с ХВН.

В исследование были включены 32 пациента в возрасте 21-70 лет с варикозной болезнью нижних конечностей, с наличием картины ХВН I-III класса по классификации СЕАР. Возраст пациентов варьировал в интервале от 23 до 69 лет, средний возраст составил 50,9 ± 11,2 лет, из них 29 (90,6 %) были женщины и 3 (9,4 %) – мужчины. Длительность заболевания в среднем составила 10,2 ± 4,4 года. 17 пациентов в течение последних двух лет получали ту или иную медикаментозную терапию по поводу ХВН, в том числе детралекс – 2. На время проведения исследования не проводилась компрессионная терапия, в случае показанного оперативного вмешательства по поводу варикозной болезни последнее откладывалось с согласия пациента.

По протоколу в исследование не включались ранее оперированные пациенты, при наличии клинических признаков лимфатического отека, значимой артериальной патологии (лодыжечно-плечевой индекс ≤ 0,8), посттромбофлебитического синдрома, выраженной сопутствующей патологии (сахарный диабет, хронические заболевания щитовидной железы, почек, легких, сердечная недостаточность, анемия), а также в случае приема нестероидных противовоспалительных средств, сосудотропных, гормональных препаратов, антикоагулянтов, диуретиков.

Каждому пациенту после подписания им информированного согласия проводилось полное клиническое обследование, дуплексное сканирование вен нижних конечностей. При ДС оценивалась локализация рефлюкса и состояние магистральных поверхностных и глубоких вен, измерялся артерио-венозный индекс (отношение постокклюзионного венозного давления на уровне заднебольшеберцовых вен к регионарному систолическому давлению в ЗББА). За 7 дней перед включением в исследование была отменена любая терапия по поводу ХВН.

По клинической классификации СЕАР больные распределялись следующим образом: СЕАР I (ретикулярные вены) – 2 (6,2%) пациентов; СЕАР II (варикозное расширение поверхностных вен) – 19 (59,4%); СЕАР III (варикозное расширение с наличием отеков нижних конечностей) – 11 (34,4%). (Рис. 1). Средний класс по СЕАР составил – 2,28 ± 0,58.

Рис. 1. Распределение пациентов по клиническим классам CEAP

По результатам ДС вен нижних конечностей отмечено: рефлюкс в бассейне БПВ – 25, рефлюкс в бассейне МПВ – 2, недостаточность перфорантных вен – 5, клапанная недостаточность глубоких вен – 4.

Лекарственная терапия проводилась препаратом Флебодиа 600 в виде таблеток для перорального приема в течение 60 дней. Наблюдение и обследование с целью оценки эффективности и безопасности лечения осуществлялось на 30-й и 60-й день лечения.

Для оценки степени эффективности проводимого лечения регистрировалась выраженность субъективных симптомов, таких как боль, тяжесть и ощущение дискомфорта в нижних конечностях, ночные судороги и парестезии с учетом клинической шкалы оценки тяжести заболевания СЕАП и VCSS (Venous Clinical Severity Score), являющейся модификацией клинической шкалы классификации СЕАР [5] (Табл.1). Оценка проводилась как исследователем, так и пациентом. Дополнительно для оценки субъективных проявлений ХВН (боль, тяжесть, дискомфорт, судороги) использована и шестибальная аналоговая шкала.

Таблица 1. Клиническая шкала тяжести заболевания VCSS

Признак	Бальная оценка признака
	0	1	2	3
1. Боль	нет	эпизодические, не требующие анальгетиков	ежедневные, умеренное ограничение активности, эпизодически – анальгетики	ежедневные, выраженное ограничение активности
2. Варикозные вены (ВВ)	нет	незначительно выраженные ВВ-притоки при компетентности основных стволов	множественные ВВ при сегментарном рефлюксе по БПВ/МПВ	выраженные ВВ при мультисегментарном рефлюксе по БПВ/МПВ
3. Отек	нет	только вечерние окололодыжечные отеки	отеки во второй половине дня выше лодыжки	утренние отеки выше лодыжки, требующие возвышенного положения
4. Гиперпигментация*	нет или локальная, незначительно выраженная	диффузная, но ограниченная по области и времени (коричневая по цвету)	циркулярное поражение или недавнее ее появление (фиолетовая)	широкое распространение (более чем нижняя треть) при недавнем появлении
5. Воспаление	нет	незначительно выраженный целлюлит по краям язвы	умеренно выраженный целлюлит	тяжелый целлюлит или венозная экзема
6. Индурация	нет	локальная (в диаметре <5 см)	на медиальной или латеральной поверхности	поражение всей нижней трети или более
7. Число язв	0	1	2-4	> 4
8. Активная язва, длительность	нет	< 3 мес	> 3 мес, < 1 года	не заживает > 1 года
9. Активная язва, размер	нет	< 2 см в диаметре	2-4 см в диаметре	> 4 см в диаметре
10. Компрессионная терапия	Не используется или неадекватная	непостоянное использование	использование в течение большинства дней	адекватная компрессия

* Примечание: с учетом критериев включения баллы для пунктов 4-10 равны 0. Оценивались пункты 1-3.

Из объективных критериев выполнялось измерение маллеолярного объема. С целью изучения качества жизни пациента перед включением пациента в исследование и по его окончании пациент заполнял стандартный опросник по изучению качества жизни CIVIQ, адаптированный к российским условиям.

Заполняя опросник на визите D-60, пациенты не имели возможности ознакомиться с результатами своих предыдущих ответов на визите D-0.

Всего опросник содержит 20 вопросов, отражающих четыре основных составляющих качества жизни пациентов с ХВН: болевой синдром (3 вопроса), физическое (5), психологическое (4) и социальное (8 вопросов) самочувствие. Характерность той или иной жалобы оценивалась по пятибалльной системе. Минимальное количество баллов соответствовало оптимальному состоянию пациента. Оценку факторов, образующих общий показатель качества жизни, находили по формуле с использованием относительных величин:

Х = (a-b) / (c-b) x 100, где
Х – индекс качества жизни
а – реальная сумма баллов,
b – теоретически минимальная сумма баллов,
с – теоретически максимальная сумма баллов.

Относительные величины были использованы для анализа в силу их большей значимости, учитывая тот факт, что каждый параметр вносит различную составляющую в оценку качества жизни. Например, при оценке болевого фактора пациент «набирает» от 3 до 15 баллов, физический фактор вносит 5–25, психологический – 4–20, социальный – 8-40 баллов соответственно. Переход к относительным величинам нивелирует данную разницу. У абсолютно здорового человека Х = 0. Чем меньше показатель X, тем выше качество жизни исследуемого пациента по данному фактору.

Для расчета интегрального показателя качества жизни (ИПКЖ) взята величина, обратная общему количеству баллов, набранных по 4-м разделам.

Маллеолярный объем голени определялся прибором Leg-O-Meter трижды, контрольным показателем считали среднее значение проведенных измерений.

Статистическая обработка проведена с применением дисперсионного анализа (программа Statistica 5.5). Достоверными считали полученные данные при р < 0,05.

Результаты

Объективным показателем эффективности терапии служил маллеолярный объем. После 2-месячного приема препарата он уменьшился с 24,68 ± 0,7 до 24,32 ± 0,69 см (p = 0,17). (Табл. 2).

Таблица 2. Динамика маллеолярного объема (p = 0,32)

Визит	Маллеолярный объем
D – 0	24,68 ± 0,7
D – 30	24,63 ± 0,78
D – 60	24,32 ± 0,69

Отсутствие статистической достоверности можно объяснить особенностями выборки, где преобладали пациенты II клинического класса по СЕАР. Однако при анализе маллеолярного объема у 11 пациентов III класса по CEAP (отечный синдром) изменение данного показателя было более значимым – с 25,34 ± 0,3 до 24,31 ± 0,22 (p = 0,023).

Артерио-венозный индекс (отношение постокклюзионного венозного давления на уровне заднебольшеберцовых вен к регионарному систолическому давлению в ЗББА) составил в среднем 21,54 ± 0,32. За период наблюдения за пациентами значимого изменения параметра в ту или иную сторону выявлено не было.

В результате проведенного лечения отмечен регресс клинических проявлений заболевания. Результаты проведенного анализа с использованием шестибальной шкалы представлены на рис.2.

Рис. 2. Динамика клинических проявлений ХВН в процессе исследования (в баллах шестибальной визуальной аналоговой шкалы) * p < 0,01

При анализе клинической симптоматики с применением шкалы VCSS были получены аналогичные результаты (Табл. 3).

Таблица 3. Динамика основных клинических жалоб на протяжении исследования по шкале VCSS

Клинические жалобы	D-0	D-30	D-60	P (D0-D60)
Тяжесть	2,16 ± 0,68	1,97 ± 0,74	1,39 ± 0,72	0,0005
Боль	1,5 ± 0,95	1,25 ± 0,76	0,87 ± 0,67	0,004
Судороги	1,48 ± 0,62	1,25 ± 0,65	0,17 ± 0,47	0,049
Баллы по VCSS	4,88 ± 2,06	4,41 ± 1,88	3,19 ± 1,76	0,009

Преобладающей жалобой по частоте встречаемости и выраженности была тяжесть в ногах, отмеченная у 29 пациентов. После лечения более чем у половины больных она отсутствовала или была слабо выражена. Средний показатель по трехбалльной шкале VCSS уменьшился с 2,16 ± 0,68 до 1,39 ± 0,72 (p = 0,0005).

Интегральный показатель степени тяжести ХВН с использованием шкалы VCSS, уменьшился с 4,88 ± 2,06 до 3,19 ± 1,76 (р = 0,009), что свидетельствует о значительной положительной динамике клинических жалоб.

В отношении болевого синдрома (26 пациентов) можно сказать, что к окончанию исследования средний показатель снизился с 1,5 ± 0,95 до 0,87 ± 0,67 балла (p = 0,004). Средний субъективный показатель, характеризующий судорожный синдром (не входит в шкалу VCSS, поэтому анализ проведен только по шестибальной шкале), отмеченный у 21 пациента, уменьшился за время наблюдения с 1,98 ± 0,92 до 1,57 ± 0,67 (p = 0,049).

При оценке качества жизни в процессе исследования отмечена положительная динамика по всем составляющим интегрального показателя качества жизни пациента. Наиболее значимые изменения зарегистрированы по отношению к болевому фактору. Наибольшее улучшение в качестве жизни зарегистрировано у пациентов III клинического класса СЕАР (Табл.4).

Таблица 4. Анализ основных составляющих показателя качества жизни в процессе исследования

Фактор	I-II класс по СЕАР (n=20)		III класс по СЕАР (n=11)
	D - 0	D - 60	D - 0	D - 60
Физический фактор	18,5 ± 4,67	15,7 ± 5,82	26,4 ± 3,22	23,2 ± 3,78 **
Болевой фактор	28,45 ± 3,96	22,13 ± 4,63 ***	32,56 ± 4,12	27,38 ± 4,72 **
Социальный фактор	17,18 ± 6,78	15,54 ± 7,32	28,12 ± 5,57	26,23 ± 4,54
Психологический фактор	17,52 ± 5,34	14,52 ± 4,42 *	26,33 ± 3,67	23,81 ± 3,72 *

Динамика интегрального показателя качества жизни отражена на рис. 3. Статистически значимое увеличение его зарегистрировано для пациентов III клинического класса СЕАР.

Переносимость препарата. Серьезных нежелательных явлений за период наблюдения за пациентами не выявлено. Одна пациентка прекратила прием препарата и выбыла из исследования через 1 мес в связи с появлением болей в голеностопном суставе, которые при дальнейшем анализе расценены как не связанные с приемом препарата (клинический диагноз – обострение артрозоартрита).

Рис. 3. Динамика интегрального показателя качества жизни у пациентов I-II и III клинических классов СЕАР в процессе исследования
ИПКЖ = 1 / кол-во баллов (* p < 0,05)

Обсуждение

Использование во флебологической практике производных полусинтетического диосмина (Диовенор, Флебодиа 600) базируется на научных исследованиях, проведенных в 90-х гг. прошлого столетия.

Главной целью сравнительного исследования, проведенного 9 французскими ангиологами, было сравнение эффективности приема новой дозировки диосмина 600 мг в один суточный прием (Флебодиа 600) и соединения флавоноидов (450 мг диосмина и 50 мг геспередина) при функциональной венозной недостаточности, обусловленной приемом оральных контрацептивов [6]. Клиническими критериями функциональной ХВН считались боли и тяжесть в ногах длительностью не менее 6 мес. Работа проведена по методике мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования, что наиболее полно исключает влияние субъективных факторов. Оценка выраженности субъективных клинических признаков ХВН строилась на общем мнении врача-исследователя и применении визуальной аналоговой шкалы, используемой пациентом.

При оценке динамики болевого синдрома положительная динамика достигнута в обеих группах (р < 0,0001). И хотя лучшие данные через 1 мес лечения отмечены в группе, получавшей 600 мг Флебодиа, статистической значимости эти результаты не имели.

Определить разницу в однократном (Флебодиа 600) и двукратном приеме других флавоноидов (комбинация диосмина и гесперидина) по результатам данного исследования оказалось невозможным в силу дизайна. Однако полученные данные позволили сделать авторам выводы о сходной эффективности лечения в двух группах и возможности применения во флебологической практике дозировки 600 мг полусинтетического диосмина.

Самое масштабное исследование по Флебодиа было проведено Zucarelli F. [7,8]. В нем приняли участие 16728 пациентов с отечным синдромом при ХВН. Также как и в предыдущем исследовании, использовалась дозировка Флебодиа 600 мг однократно в сутки. В работе был применен достаточно простой по своей конструкции прибор Диовенометр (аналог знакомого нам Leg-o-Meter’a), позволявший провести измерение окружности голени для оценки выраженности отека с сопоставимостью результатов на последующих визитах. В 28% случаев в клинической картине отмечалось наличие только отечного синдрома при отсутствии внешних признаков поражения венозной системы. Клинический эффект приема Флебодиа 600 оценивался по измерению выраженности отеков нижних конечностей и динамике клинической симптоматики, характерной для ХВН. К окончанию 1-го мес лечения получено уменьшение маллеолярного объема на 6-7 мм, на протяжении 2-3 мес динамика снижения данного показателя подтвердилась – 2-3 мм за каждый месяц.

Объективные данные при инструментальном контроле – тензиометрической плетизмографии – при одноразовом приеме 600 мг Флебодиа были оценены в исследовании Barbe R. [9]. Автор проводил данные измерения с интервалами 2, 16 и 20 часов после приема препарата. Было показано, что уже в первые дни лечения при первом исследовании (через два часа после приема) отмечено значительное улучшение плетизмографических показателей, однако это улучшение являлось не столь значимым на десятый час. После непрерывного курса лечения пациентов в течение одной недели та же плетизмография, выполненная после приема 600 мг Флебодиа показывала значительное снижение растяжимости и емкостного сопротивления вен через два часа после приема препарата с сохранением данного эффекта на протяжении 20 часов. Это исследование, проведенное по весьма строгому протоколу, доказывает незамедлительное (2 часа) и продолжительное действие данного препарата при улучшении показателей плетизмограммы на протяжении 20 час после приема препарата.

В ряде публикаций основное значение авторы уделили фактору удобства приема данного лекарственного средства для пациента. В двойном-слепом плацебоконтролируемом исследовании с двумя параллельными группами Carpentier P.H. проведена сравнительная оценка двух дозировок полусинтетического диосмина: 600 мг однократно в день утром и ранее применявшейся схемы 300 мг х 2 р. при лечении 255 пациентов c ХВН [10]. Главными критериями являлись результаты оценки визуальной аналоговой шкалы с характеристиками качества жизни, заполнявшимися еженедельно самими пациентами. Результаты подтвердили аналогичную эффективность двух схем лечения при некотором превосходстве (анализ «автооценки» дискомфорта) в пользу 600 мг дозировки диосмина (р=0,021). При анализе общего качества жизни с учетом всех критериев исследования показано, что прием 600 мг диосмина однократно является сопоставимым по эффективности по сравнению с двухкратным приемом 300 мг (р < 0,001).

Учитывая рекомендации производителя по однократному приему препарата с достаточно высокой дозировкой, у практических врачей сразу возникает вопрос о частоте побочных явлений, что напрямую связано с суточной дозировкой. В большинстве проведенных исследований частота всех зарегистрированных побочных явлений не превышала величину 2%, большинство из них – это гастралгические проявления легкой и умеренной степени выраженности, самостоятельно купировавшиеся через несколько дней [11,12].

В нашей работе мы ставили своей целью уточнить возможности использования схемы с однократным приемом полусинтетического диосмина для купирования функциональных проявлений ХВН. Клиническая эффективность препарата была оценена на основании динамики маллеолярного объема и клинической шкалы оценки тяжести ХВН (VCSS), а также шестибалльной аналоговой шкалы.

Интегральный показатель степени тяжести ХВН с использованием шкалы VCSS уменьшился с 4,88 ± 2,06 до 3,19 ± 1,76 (р = 0,009), что свидетельствует о значительной положительной динамике клинических жалоб. Данная шкала в силу своей «интернациональности» все чаще начинает использоваться в научных работах, что позволяет в какой-то степени сопоставлять результаты клинических исследований. Помимо этой шкалы мы применили для оценки субъективных проявлений ХВН и стандартную шестибальную шкалу, где дополнительно включен такой показатель, как дискомфорт, отсутствующий в VCSS. Результаты, полученные с использованием двух методов оценки, оказались сопоставимыми.

Объективным показателем эффективности терапии служил маллеолярный объем. После 2-х месячного приема препарата он уменьшился с 24,68 ± 0,7 до 24,32 ± 0,69 см (p = 0,32). Статистическая недостоверность данного показателя может быть объяснена как недостаточным количеством обследованных пациентов, так и преобладанием среди них II класса ХВН по CEAP. Изменение маллеолярного объема у пациентов только III класса дало статистически значимую регрессию отека (p = 0,037).

При оценке качества жизни в процессе исследования отмечена положительная динамика по всем составляющим интегрального показателя качества жизни пациента. Наиболее значимые изменения в качестве жизни в сторону его улучшения зарегистрированы у пациентов III клинического класса ХВН.

Заключение

В нашем понимании патогенеза ХВН все меньше остается «белых пятен». Работы последних лет доказывают взаимосвязь патофизиологических процессов, происходящих на уровне микро- и макроциркуляции при ХВН. Все это заставляет нас более тщательно относиться к решению практических задач – возможность появления новых лекарственных препаратов с целенаправленным действием, что может оказать существенную помощь в совершенствовании лечебной и профилактической стратегии.

Анализ приведенного материала подчеркивает, что препарат Флебодиа 600 является действенным поливалентным флеботоником с комплексным механизмом воздействия на основные патогенетические звенья ХВН, отличаясь при этом низкой частотой побочных эффектов. Однократный прием препарата в дозировке 600 мг сочетает в себе достаточную эффективность и удобство для пациента. При такой схеме назначения мы имеем большую вероятность полного проведения рекомендованного лечащим врачом курса лечения (это обозначается в литературе термином комплаентность). Не следует забывать и о фармакоэкономической составляющей применения тех или иных флеботропных препаратов, оценке показателей качества жизни, что имеет важное значение как в случае лечения больных с начальными, так и осложненными формами ХВН.

Анализ литературы свидетельствует, что проведенные исследования достаточно полно освещают основные точки приложения препарата. Однако, для наилучшего понимания механизмов действия любых лекарственных препаратов и наиболее полной оценки необходимо планирование и проведение клинических исследований при большей количественной выборке участвующих пациентов с дальнейшим накоплением результатов и обязательным использованием объективных тестов контроля.

Литература

1. Богачев В.Ю. Системная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Современное состояние вопроса. \\ Русский медицинский журнал 2004; Т.12; № 17 – С.3-6.
2. Ramelet A.-A. Место флеботропных средств в лечении заболеваний вен. \\ Флеболимфология 1999; № 10 – С.11-15.
3. Кияшко В.А. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности. \\ Русский медицинский журнал 2002; Т.11; № 26 – С.12141219.
4. Casley-Smith J.R., Casley-Smith J. The effect of diosmin (a benzo-pyrone) upon some high-protein oedemas: lung contusion, burn and lymphoedema of the rat legs.\\ Agents and Actions 1985; V.17; P.14-20.
5. Handbook of venous disordes. 2nd Edition. Guidelines of the American Venous Forum. 2001. – 557 p.
6. Henriet J.-P. Insuffisance veineuse fonctionnelle: essai clinique comparatif d’une seule prise par jour de Diovenor 600 mg (600 mg de diosmine d’hemisynthese) versus 2 prises par jour d’un melange de 500 mg de flavonoides (900 mg de diosmine).\\ Phlebologie 1995 V. 48; № 2; P. 2-7.
7. Zucarelli F. Diovenor 300 mg. Etude de l’activite therapeutique pendant 3 mois sur lesc oademes des membres inferieurs lies a une maladie veineuse fonctionnelle ou organique.\\ Trib Med 1990; № 343; P.44-49.
8. Zucarelli F., Delecluse M., Ducros J.-J. et al. Essai clinique pragmatique de Diovenor 300 mg versus melange de flavonoides a 90 % de diosmine dans le traitement des manifestations d’inssuffisance veineuse chronique chez la femme active jeune.\\ Arteres et Veines 1991; № 7; P. 498-503.
9. Barbe R. Etude de la duree d’action du Diovenor 300 avec controle par plethysmographie.\\ Tribune Medicale 1988 ; № 270; P.49-50.
10. Carpentier P.H., Mathieu M. Evaluation de l’efficacite clinique d’un medicament veinotrope: les enseignements d’un essai therapeutique avec la diosmine d’hemysynthese dans le syndrome des jambes lourdes. \\ J Mal Vacs 1998 ; V.23; № 2; P.106-112.
11. Lacroix de la Valette J.M., Ploin M., Vincent B.Etude de l’efficacite, de la tolerance et de l’observance de Diovenor 300 mg administre selon deux schemas therapeutiques.\\ Gaz Med France 1989; № 6; P.3-8.
12. Garde C., German C. Evaluation du meilleur horaire de prise unique, matin ou soir, de Diovenor 300 mg dans l’insuffisance veinese fonctionnelle des members inferieurs.\\ JAMA (Suppl a Edit Franc) 1992; P. 3-7.