Эффективность ангиопротекторов при лечении беременных с плацентарной недостаточностью

Л.С. Логутова, В.А. Петрухин, К.Н. Ахвледиани, Ж.Ю. Пырсикова, С.А. Витушко, Т.С. Коваленко, Е.В. Магилевская

Efficacy of angioprotectors in the treatment of placental insufficiency

L.S. Logutova, V.A. Petrukhin, K.N. Akhvlediani, ZH.YU. Pyrsikova, S.A. Vitushko, T.S. Kovalenko, E.V. Magilevskaya

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии (дир. — член-корр. РАМН проф. В.И. Краснопольский)

Изучены особенности внутриплацентарного кровотока и гормональной функции фетоплацентарного комплекса у 115 беременных с плацентарной недостаточностью (ПН) до лечения и после него. В 1-ю группу вошли 75 беременных, 2-ю группу (группа сравнения) составили 40 пациенток. Всем беременным проводилась комплексная терапия ПН, включающая антиагрегантные, антигипоксантные метаболические препараты. Пациенткам 1-й группы в терапию дополнительно был включен флебодиа 600 — ангиопротекторный препарат. Полученные результаты показали, что применение этого препарата оказывает положительное действие на маточно-плацентарный кровоток, материнскую и плодовую гемодинамику.

Intraplacental blood flow and the hormonal function of the fetoplacental complex were studied in 115 pregnant females with placental insufficiency (PI) before and after treatment. Group 1 consisted of 75 pregnant females; Group 2 (a control group) included 40 patients. All the pregnant females received complex therapy for PI, which included antiaggregatory and antihypoxant metabolic drugs; phlebodia 600 was additionally included in therapy in Group 1 patients. The findings have shown that phlebodia 600 exerts a positive effect on maternal-placental blood flow and maternal and fetal hemodynamics.

Плацентарная недостаточность (ПН) является актуальной проблемой акушерства и перинатологии и выражается в нарушении транспортной, трофической, эндокринной, метаболической и других важнейших функций плаценты, что приводит к снижению ее способности поддерживать адекватный обмен между организмами матери и плода [11]. ПН встречается довольно часто: в 3—46% случаев, перинатальная смертность составляет от 24,2 до 177,4‰, а заболеваемость достигает 700‰ [9]. В основе плацентарной недостаточности любой этиологии лежат нарушения плацентарного кровообращения, включая микроциркуляцию, и обменных процессов, которые тесно связаны между собой и нередко взаимообусловлены [8]. Исходя из патогенеза ПН, для предупреждения ее развития и с целью лечения проводятся мероприятия, направленные на улучшение маточно-плацентарного кровообращения и микроциркуляции, нормализацию газообмена в системе мать—плацента—плод, улучшение метаболической функции плаценты, функции гормонпродуцирующих систем фетоплацентарного комплекса (ФПК) и ликвидацию гормонального дисбаланса в системе мать—плод [5, 9].

Среди немногочисленных методов оценки состояния ФПК большое практическое значение в настоящее время имеет ультразвуковое исследование (УЗИ). На современном этапе развития эхографии с появлением трехмерной (3D) реконструкции цветового допплеровского картирования маточного и плацентарного кровотоков появилась возможность визуализации и оценки состояния внутрисосудистой сети плаценты [6, 12, 13]. Однако изучению особенностей внутриплацентарного кровотока при ПН и применению вышеуказанного метода на фоне терапии посвящены единичные исследования [10].

Другим современным и диагностически значимым методом выявления ранних нарушений в системе мать—плацента—плод является определение концентрации плацентарных гормонов в крови беременной, позволяющее своевременно выявить нарушения функции ФПК, определить резерв его компенсаторно-приспособительных реакций и оптимизировать лечебнопрофилактические мероприятия [1].

К числу лекарственных средств, оказывающих воздействие на сосудистую систему относится флебодиа 600 (международное непатентованное название — диосмин; производитель: Лаборатория “Иннотера”, Франция). Препарат относится к фармакологической группе ангиопротекторов, успешно применяется у беременных с варикозным расширением вен [1]. О возможности применения данного препарата при лечении ПН имеются единичные исследования [2, 3].

Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы явилась оценка эффективности этого препарата в комплексной терапии ПН при помощи 3D-исследования маточно-плацентарного кровотока и гормонов ФПК.

Обследованы 115 пациенток в III триместре беременности с ПН, признаками которой были замедление роста плода (ЗРП), высокие показатели резистентности в сосудистом русле плаценты, в пуповине, аорте плода, структурные изменения в плаценте в виде раннего старения и кальциноза; особенности строения пуповины; маловодие.

Беременные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 75 беременных, 2-ю группу (группа сравнения) составили 40 пациенток. Всем беременным проводилась комплексная терапия ПН, включающая антиагрегантные, антигипоксантные, метаболические препараты, но пациенткам 1-й группы в терапию дополнительно был включен флебодиа 600. Препарат назначали по 1 таблетке (600 мг) 2 раза в день до приема пищи в течение 30 дней в непрерывном режиме.

Исследование маточно—плацентарно—плодового кровотока проводилось до применения этого препарата и на 15-й и 30-й день его применения на ультразвуковом приборе Voluson-730, оснащенном специализированным датчиком (RAB 4-8p), с помощью использования цветового допплеровского картирования и импульсной допплерометрии артерии пуповины, грудного отдела аорты плода и сосудов плаценты. Качественный анализ кривых скоростей кровотока включал определение систолодиастолического соотношения (С/Д) в перечисленных сосудах (нормативные показатели С/Д в аорте до 5,6, в артерии пуповины до 2,8, в спиральных артериях 1,6—1,8).

Исследование кровотока в плаценте проводилось в центральной, в двух периферических и парацентральной зонах. Таким образом, практически у каждой обследованной беременной было получено 5 гистограмм, которые давали представление о состоянии сосудистого компонента плаценты. При визуальной оценке результатов 3D-исследования выбранной зоны плаценты обращали внимание на характер распределения сосудистого компонента и организацию сосудов. При компьютерной обработке плацентограмм рассчитывали следующие параметры: VI — индекс васкуляризации, FI — индекс кровотока. Нормативные показатели маточно-плацентарного кровотока разработанные в отделении перинатальной диагностики МОНИИАГ, следующие: центральная зона — VI 4,0—8,1; FI 42,0—45,0; парацентральная — VI 3,8— 7,6; FI 40,5—43,7; периферическая — VI 2,8—5,9; FI 37,5—42,1 (рис. 1).

Рис. 1. 3D-энергетические динамические допплерограммы.

При динамическом наблюдении за состоянием ФПК определяли функциональные показатели: содержание плацентарного лактогена (ПЛГ), свободного эстриола, альфа-фетопротеина (АФП) с использованием ИФА-наборов. Показатели гормонов ФПК были распределены в зависимости от значений перцентилей (П) следующим образом:

нормальные показатели — от 25-го до 75-го П;

повышенные — более 75-го П;

низкие — менее 25-го П.

Для интегрированной оценки функции ФПК учитывали 4 типа гормональной адаптации плода. Первый тип — реакция напряжения гормональной адаптации плода, характеризующаяся повышением уровня одного гормона ФПК или более. Второй тип — реакция неустойчивости гормональной адаптации плода, характеризующаяся сочетанием повышенной и сниженной концентрации гормонов ФПК. Третий тип — реакция истощения гормональной адаптации плода, характеризующаяся снижением уровня гормонов. Четвертый тип — нормальная гормональная адаптация плода.

Возраст пациенток находился в пределах от 22 до 37 лет. У 37 (49,6%) пациенток 1-й группы и у 21 (52,5%) 2-й группы предстояли первые роды, у 38 (50,4%) и 19 (47,5%) — повторные. Из особенностей акушерско-гинекологического анамнеза у беременных обеих групп следует отметить нарушение менструального цикла у 17 (22%) и 16 (40%) соответственно, самопроизвольные выкидыши — у 18 (24%) и 10 (25%) соответственно. Перинатальные потери имели в анамнезе 5 (7%) и 6 (15%) пациенток. У 88,6% беременных обеих групп отмечались различные экстрагенитальные заболевания: патология сердечно-сосудистой системы у 12 (18,5%) беременных 1-й группы, у 6 (20%) — 2-й; варикозное расширение вен нижних конечностей и хроническая венозная недостаточность у 12 (16%) и у 7 (17,5%) пациенток соответственно; сахарный диабет 1-го типа у 8 (11%) и 9 (22,5%) беременных; патология щитовидной железы у 10 (13,3%) и 7 (17,5%) женщин соответственно.

Перечисленные соматические заболевания и осложнения акушерско-гинекологического анамнеза создавали неблагоприятный фон для развития беременности, вызывая отклонения в течении гестации.

У пациенток 1-й группы данная беременность осложнилась угрозой выкидыша в 38 (51%) случаях, многоводием в 17 (23%). Гестоз легкой степени осложнил течение беременности у 13 (17,3%) беременных, средней степени тяжести — у 6 (8%), тяжелый гестоз диагностирован у 2 пациенток. Анемия легкой степени выявлена у 43 (57,3%) беременных. Во 2-й группе угроза выкидыша наблюдалась в 17 (42,5%) случаях, многоводие — у 4 (10%) женщин. Гестоз легкой степени выявлен у 17 (42,5%) пациенток, тяжелое течение гестоза наблюдалось у 2 (5%) беременных, анемия — у 21 (52,5%).

Показатели объемного маточно-плацентарного кровотока, полученные при обследовании беременных до начала лечения, свидетельствовали о снижении васкуляризации плаценты (гиповаскуляризация) у пациенток обеих групп (рис. 2, а). Достоверно низкие показатели регистрировались во всех зонах и были обусловлены сосудистым спазмом и начинающимися реологическими нарушениями в межворсинчатом пространстве. Результаты исследования внутриплацентарной гемодинамики у пациенток с ПН представлены в табл. 1.

Рис. 2. Допплерограмма. Беременность 37 нед. Гестоз.
а — до лечения: гиповаскуляризация плаценты за счет обеднения маточно-плацентарного кровотока; единичные спиральные артерии указаны стрелками.
б — та же пациентка после лечения. Увеличение сосудистого компонента в маточно-плацентарной зоне.

Таблица 1. Показатели внутриплацентарного кровотока у беременных с ПН до лечения

Показатель	1-я группа	2-я группа
	med (q1—q2)
Центральная зона:
VI	3,2 (1,8—3,95)*	3,1 (2,2—3,8)*
FI	34,3 (27,9—37,6)*	33,2 (29,0—38,2)*
Парацентральная зона:
VI	3,3 (1,9—3,8)*	3,8 (2,2—5,9)*
FI	31,3 (23,2—37,3)*	33,9 (30,1—42,0)*
Периферическая зона:
VI	2,2 (1,2—3,1)*	2,0 (0,5—3,4)*
FI	30,5 (26,1—33,8)*	31,1 (27,0—35,0)*

Примечание. * Разность показателей при сравнении с нормативными параметрами достоверна (p<0,05).

Нарушения плацентарного кровообращения коррелировали с изменениями материнской и плодовой гемодинамики, которые выражались в достоверном повышении резистентности в спиральных артериях, в сосудах пуповины и аорте у плодов обеих групп (табл. 2).

Таблица 2. Показатели импульсной допплерометрии сосудов плода и матери при ПН до лечения

Сосуды	1-я группа	2-я группа
	med (q1—q2)
Артерии пуповины	3,9 (3,2—4,6)*	3,79 (2,9—4,56)*
Аорта	6,78 (5,02—7,95)*	6,9 (5,00—7,6)*
Спиральные артерии	2,7 (2,0—3,8)*	2,8 (1,98—3,46)*

Примечание. То же, что в табл. 1.

Признаки нарушения гемодинамики у плодов пациенток 1-й группы отмечались в виде повышения С/Д в артериях пуповины в 57 (76,3%) случаях и в аорте плода у 51 (68%) беременной, в спиральных артериях в 47 (62%) наблюдениях. Во 2-й группе высокая резистентность в сосудах пуповины имела место у 31 (78%) пациентки, в аорте плода — у 27 (67,5%), в спиральных артериях — у 28 (70%) беременных. Как известно, у артерий пуповины единственным периферическим руслом является микроваскулярная сеть плодовой части плаценты. Повышение резистентности в артерии пуповины свидетельствует о поражении микрососудов ворсин и приводит к ухудшению кровоснабжения плода, развитию ЗРП [4, 7, 10, 12]. По нашим данным, повышение резистентности в сосудах пуповины наблюдалось у всех плодов с ЗРП в обеих группах. При нарушении кровотока в спиральных артериях в III триместре беременности отмечаются достоверно худшие перинатальные исходы: низкая масса тела новорожденных, высокая частота ЗРП. По данным наших исследований, при повышении резистентности в спиральных артериях ЗРП диагностировалась в 96% случаев.

В 1-й группе на фоне проводимой терапии в показателях объемного маточно-плацентарного кровотока уже через 7 дней наметилась тенденция к улучшению васкуляризации и увеличению кровотока: в центральной зоне — VI до 4,8 (4,2—5,5), FI до 42,0 (40,8—44,8), в периферических и парацентральных зонах показатели практически не изменялись (рис. 2, б). Процент высоких показателей сосудистой резистентности снизился до 45% в артериях пуповины, до 47% в аорте плода, и до 35% в спиральных артериях. Во 2-й группе через неделю показатели объемного маточно-плацентарного кровотока оставались в пределах исходных данных, и только процент высокой сосудистой резистентности снизился до 65 в артериях пуповины и до 46 в аорте плода. Такие изменения маточно-плацентарного кровотока были обусловлены улучшением внутриплацентарной гемодинамики в центральной зоне, оптимизацией кровотока в межворсинчатом пространстве.

К моменту завершения лечения показатели объемного кровотока в 1-й группе находились в пределах нормативных значений (табл. 3), а у большинства женщин 2-й группы они лишь приближались к норме, и положительная динамика была отмечена лишь через 2 нед после окончания лечения. Процент высоких показателей сосудистой резистентности во 2-й группе снизился до 19 в артериях пуповины и до 15 в аорте плода. У 2 (2,6%) пациенток 1-й группы и у 7 (17,5%) 2-й группы динамики в показателях не было.

Таблица 3. Показатели внутриплацентарного кровотока у беременных с ПН после лечения

Показатель	1-я группа	2-я группа
	med (q1—q2)
Центральная зона:
VI	7,6 (4,78—8,95)*	4,9 (2,6—5,9)*
FI	43,7 (34,9—44,9)*	40,1 (27,0—42,6)*
Парацентральная зона:
VI	5,9 (4,1—7,8)*	4,89 (2,6—6,2)*
FI	40,4 (34,9—42,7)*	39,5 (27,1—41,0)*
Периферическая зона:
VI	5,5 (2,0—6,3)*	3,7 (1,2—4,8)*
FI	40,4 (36,2—42,9)*	39,1 (23,5—41,1)*

Примечание. То же, что в табл. 1.

Показатели гормонального статуса у обследованных пациенток с ПН до лечения и после него представлены в табл. 4. У беременных обеих групп одинаково часто наблюдались нормальные показатели АФП и ПЛГ. На фоне лечения (особенно при использовании флебодиа 600) более выраженные изменения были обнаружены в динамике ПЛГ: частота высоких показателей уменьшилась в 5 раз, а низких — в 8, что может быть обусловлено непосредственным влиянием препарата на микроциркуляцию в спиральных артериях и улучшением плацентарной гемодинамики. Улучшение функции плаценты нашло свое отражение и в гормональной адаптации плода: снизилась частота напряженных типов в 2 раза, а истощений в 3 раза. В группе сравнения таких значительных результатов получено не было (табл. 5).

Таблица 4. Перцентильные показатели содержания гормонов у беременных с ПН до лечения и после него

Перцентиль	1-я группа (n=50)				2-я группа(n=40)
	до лечения		после лечения		до лечения		после лечения
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Эстриол
>75-го	13	26	2	4	10	25	4	10
25—75-й	22	44	46	92	8	20	30	75
<25-го	15	30	2	4	22	55	6	15
АФП
>75-го	5	10	2	4	5	12	2	5
25—75-й	25	50	44	88	19	47	34	85
<25-го	20	40	4	8	16	41	4	10
ПЛГ
>75-го	10	20	2	4	12	30	4	10
25—75-й	15	30	45	90	12	30	26	65
<25-го	25	50	3	6	16	40	10	25

Таблица 5. Типы гормональной адаптации у беременных 1-й и 2-й групп

Группа	Нормальный тип		Напряженный тип		Тип неустойчивости		Тип истощения
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
До лечения
1-я (n=50)	19	38,0	11	22,0	14	28,0	6	12,0
2-я (n=40)	15	37,5	8	20,0	10	25,0	7	17,5
После лечения
1-я (n=50)	38	76,0	5	10,0	4	8,0	2	4,0
2-я (n=40)	23	57,5	4	10	7	17,5	6	15,0

Известно, что очень сложно достичь компенсации ПН при истощении функции ФПК. Как показали наши исследования, положительный эффект от проводимой терапии у 8% пациенток с истощением функции ФПК позволяет считать этот эффект ассоциированным с применением флебодиа 600. Даже в этих критических ситуациях флебодиа 600 способствует увеличению компенсаторных возможностей плода. Также обращает на себя внимание и тот факт, что при использовании в комплексной терапии ПН флебодиа 600, выраженная положительная динамика была получена при исследовании плодовых гормонов (особенно эстриола); только у 8% беременных показатели этого гормона выходили за пределы нормативных значений, в то время как в группе сравнения таких беременных было 25% (см. табл. 4).

В 1-й группе через естественные родовые пути были родоразрешены 63 (84%) беременные, плановое кесарево сечение произведено 10 (13,3%) пациенткам. Показаниями к плановому кесареву сечению явились: предлежание плаценты (в одном случае), тяжелое течение сахарного диабета (в 3 наблюдениях), абсолютная неготовность организма к родам и пожилой возраст первородящей (у 4 пациенток), рубец на матке после кесарева сечения и после миом эктомии (по одному случаю). Экстренное кесарево сечение произведено 2 (2,7%) беременным в связи с тяжелым гестозом и прогрессирующей ПН в сроке 31—32 нед. ЗРП 1-й степени наблюдалась у 13,3% и 2-й степени — у 9,3% новорожденных. В данной группе было 2 детей, родившихся в состоянии асфиксии. У 12 (16%) новорожденных оценка состояния по шкале Апгар на 1-й минуте составила 7 баллов, на 5-й минуте у всех детей оценка состояния по шкале Апгар была 8 и 9 баллов. У 68 (90,1%) новорожденных период ранней неонатальной адаптации протекал удовлетворительно, эти дети были своевременно выписаны домой, и 5 (6,7%) новорожденных были переведены на второй этап лечения. В реанимационное отделение переведены двое недоношенных детей. Таким образом, рождение более 90% здоровых новорожденных у этого контингента беременных является, безусловно, следствием адекватно проведенной и патогенетически обоснованной терапии.

Через естественные родовые пути были родоразрешены только 15 (37%) беременных 2-й группы, абдоминальным путем в плановом порядке — 18 (45%). В данной группе показаниями к плановому кесареву сечению явились: декомпенсированная ФПН (у 8 беременных), рубец на матке после кесарева сечения (в одном наблюдении), острая гипоксия плода (у 4), тяжелый гестоз (в одном случае), пожилой возраст первородящей в сочетании с патологией сердечнососудистой системы и ФПН (в 4 случаях). В экстренном порядке абдоминально родоразрешены 7 (17,5%) пациенток в связи с прогрессирующей ФПН. Таким образом, у беременных 2-й группы в 2 раза чаще возникали показания к кесареву сечению, а в структуре этих показаний преобладали прогрессирующая ПН и острая гипоксия плода. ЗРП 1-й степени наблюдалась у 10 (25%) и 2-й степени у 9 (22,5%) новорожденных. В состоянии асфиксии (с оценкой по шкале Апгар 5—6 баллов на 1-й минуте) родились 7 (17,5%) новорожденных. У 15 (37,5%) детей на 1-й минуте оценка по шкале Апгар составила 7 баллов, на 5-й минуте у всех новорожденных оценка по шкале Апгар была 8 баллов. У 27 (67,5%) новорожденных период ранней неонатальной адаптации протекал удовлетворительно, эти дети были выписаны своевременно домой. 6 (15%) новорожденных переведены на второй этап лечения и 7 (17,5%) переведены в отделение реанимации.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что флебодиа 600 оказывает положительное действие на маточно-плацентарный кровоток, материнскую и плодовую гемодинамику, поэтому может с успехом использоваться в комплексной терапии беременных с ПН. Чем раньше начато лечение этого осложнения беременности, тем выраженнее лечебное действие препарата. Поэтому нам представляется целесообразным использование флебодиа 600 в более ранние сроки гестации с профилактической целью у беременных группы риска развития ПН и в перспективе рамки применения этого препарата в акушерской практике могут быть значительно расширены.

Литература

1. Аржанова О.Н., Кузнецова А.В. Consilium Medicum 2006; 6: 6: 28—30.
2. Грищенко О.В., Лахно И.В., Пак С.А. и др. Репродуктивное здоровье женщины 2003; 13: 1: 18—22.
3. Каткова Н.Ю., Панова Т.В., Ильина Н.Н. Гинекология 2006; 8: 2: 51—54.
4. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. М 1998; 205.
5. Мурашко Л.Е. Плацентарная недостаточность. Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного: Пособие для врачей. М 2003; 38—45.
6. Новикова С.В., Краснопольский В.И., Логутова Л.С. и др. Рос вестн акуш-гин 2005; 5: 39—43.
7. Побединский Н.М., Волощук И.Н., Ляшко Е.С. и др. Вестн Рос ассоц акуш-гин 1999; 5: 7—9.
8. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Каримова З.М. и др. Акуш и гин 1999; 3: 10—15.
9. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Тимохина Т.Ф. Вопр гин акуш и перинатол 2003; 2: 2: 53—63.
10. Титченко Л.И., Краснопольский В.И., Туманова В.А. и др. Акуш и гин 2003; 5: 16—20.
11. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М: Медицина 1992; 12.
12. Aranyosi J., Zatick J., Jakab A.Jr. et al. Orv Hetil 2003; 144: 34: 1683—1686.
13. Welsh A.W., Humpries K., Congrove D.O. et al. Ultrasound Med Biol 2001; 27: 9: 1161—1170.