Опубликовано в журнале:
Medecine & Chirurgie digestives 1996 - ТОМ 25 - №5 - Отдельный тираж

Лечение функциональных проявлений острого геморроя: мультицентрическое рандомизированное сравнительное исследование полусинтетического диосмина* и комбинации экстракт гинко билоба-гептаминол-троксерутин**

(мультицентрическое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование)

П. Дебьен***, Ж. Дени****

Введение

При лечении функциональных проявлений острого геморроя обычно прибегают к большим дозам венотоников. В таких случаях эффективной дозой полусинтетического диосмина является доза 1800 мг в день. Известно, что столь высокая дозировка способствует быстрому купированию отека, гиперемии и боли.

Это объясняется тем, что препарат обладает противовоспалительным действием, а также улучшает микроциркуляцию [1,2]. Для удобства пациентов и лучшего соблюдения курса лечения в распоряжение врачей поступил препарат с дозировкой 600 мг полусинтетического диосмина. Эффективность полусинтетического диосмина при симптоматическом лечении острого геморроя была установлена в результате проведения мультицентрического, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования [3]. Полусинтетический диосмин вызывает регрессию клинических проявлений болезни (боль, отёк, гиперемия).

После того, как была установлена эффективность данной дозировки полусинтетического диосмина (далее ПД), интересно было сравнить его действие с действием комбинации экстракт Гинко билоба-гептаминол-троксерутин (далее ГГТ) – препаратом, широко применяемым при симптоматическом лечении острого геморроя. Это исследование, проводившееся в условиях приближенных к повседневной медицинской практике, позволило сравнить не только эффективность и переносимость препаратов, но также и удобство их применения.

Материал и методика

Критерии включения пациентов в исследование

В исследование вошли пациенты в возрасте старше 18 лет с диагнозом «Острый геморрой», который сопровождался болью, длящейся менее 48-ми часов и интенсивностью не менее 60 мм по визуальной непрерывной вертикальной ограниченной неградуированной 100-миллиметровой шкале. При клиническом осмотре пациента необходимо было обнаружить, по крайней мере, один из следующих признаков: гиперемия, отек, тромбоз (безоперативных показаний), выпадение внутренних геморроидальных узлов. Отобранным таким образом пациентам проводилась монотерапия ПД или ГГТ в течение 7 дней.

Критерии невключения в исследование

Пациенты с диагнозом «Острый геморрой» не включались в исследование по двум основным причинам. С одной стороны, это сопутствующая патология (наличие, помимо острого геморроя, заболеваний прямой, сигмовидной или других отделов толстой кишки, а также других проктологических заболеваний. С другой стороны, это прием некоторых препаратов, а именно: противосвертывающих, противотромботических, противовоспалительных, какими бы не были показания к их назначению, а также использование лекарственных средств местного действия, применяемых в проктологии.

Наконец, не были включены в испытание пациенты, не переносящие или имеющие противопоказания к одному из испытываемых препаратов, пациенты, требующие хирургического вмешательства, участвующие в испытании других препаратов, а также беременные или желающие забеременеть женщины, кормящие матери или же женщины в период половой активности, не принимающие эффективных противозачаточных средств.

Лечение

Отобранные таким образом пациенты получали в течение 7 дней либо ПД по одной таблетке утром, в обед и вечером, либо ГГТ – 2 таблетки утром, 1 в обед и 1 вечером. Назначение курса лечения больным проводилось с помощью Минителя по списку, составленному на основе метода слепого отбора и уточненного центром.

Помимо курсов лечения, не разрешенных в момент включения в испытание, было также запрещено любое использование препаратов сосудистого назначения или болеутоляющих средств центрального или периферического действия. В случае болей, требующих приема болеутоляющих средств, был разрешен парацетамол (прием его отмечался в журнале наблюдений). Гигиенические и диетологические предписания оставались неизменными в течение всего времени испытания.

Проведение исследования

Перед началом исследования (д0), затем ежедневно (от д1 до д6) через 2 часа после вечернего приема препарата пациенты отмечали в тетради самооценки интенсивность боли при помощи визуальной непрерывной вертикальной ограниченной неградуированной 100-миллиметровой шкалы, верхний предел которой был обозначен как «непереносимая боль», а нижний – «отсутствие боли».

Консультации перед началом лечения и при контрольных осмотрах заключались в оценке выраженности симптомов острого геморроя и сборе информации о проводимом лечении. Контрольные осмотры позволяли отметить нежелательные явления на основе непосредственных высказываний пациентов, а также зафиксировать мнение врачей и пациентов о проводимом лечении и проверить соблюдение правил приема лекарств путем подсчета оставшихся таблеток.

Оценка эффективности и переносимости препаратов

Основным критерием эффективности являлось изменение геморроидальной боли, которое ежедневно отмечалось пациентами на визуальной непрерывной шкале. Вторичными критериями были:

• мнение врача об эффективности лечения, которое оценивалось по 4-балльной шкале: «отлично», «хорошо», «посредственно» или «очень плохо»;
• мнение пациента о проводимом лечении: «очень доволен», «доволен», «не совсем доволен» и «очень не доволен».

Изменения клинических проявлений были проанализированы только описательно. Переносимость оценивалась на основании появления побочных действий у пациентов.

Статистический метод

В исследовании участвовало 96 пациентов, т. е. по 48 человек в каждой группе. Для определения изначальной сравнимости групп использовались следующие статистические тесты: для качественных критериев – тест Chi2 (точный тест вероятности Фишера, в случае недостаточного количества участников исследования) и для количественных критериев – анализ вариантности (или тест H Крюскаля-Валлиса, в случае ненормальности и/или асимметрии распределения). Изменение интенсивности боли сравнивалось между группами на основе анализа вариантности при повторных её оценках по отношению к изначальной оценке её выраженности.

Сравнение общих оценок врачей и пациентов проводилось при помощи не параметрического теста Крюскаля-Валлиса.

Этика

Проводившееся испытание отвечало принципам медицинской этики, определенных Кодексом клинической практики и законом Урье о защите лиц, участвующих в биомедицинских исследованиях. Протокол испытания был утвержден Консультативным Комитетом по защите лиц, участвующих в биомедицинских исследованиях. Отобранные пациенты были проинформированы о целях и условиях испытания, и все они дали письменное согласие на участие.

Результаты

Это исследование проводилось во Франции с января по сентябрь 1995 г. Четырнадцать врачей, проводивших испытание, набрали 127 пациентов: 65 в группу ПД и 62 в группу ГГТ, некоторые из них включили в исследование больше пациентов, чем это было предусмотрено первоначально.

Описание пациентов

Демографические характеристики пациентов, а также анамнестические данные (анамнез заболевания геморроем имелся у 57%) представлены в таблице 1.

Таблица 1
Демографические характеристики пациентов и данные анамнеза

Характеристики пациентов	ПД	ГГТ	р
Пол:      - мужской кол-во (%)      - женский кол-во (%)	35 (54%) 30 (46%)	25 (40%) 37 (60%)	0,13 0,13
Средний возраст, лет	50 ± 17	50 ± 14	0,99
Средний вес, кг	68 ± 13	67 ± 12	0,52
Средний рост, см	167 ± 8	166 ± 9	0,65
Геморроидальный анамнез (n%)	36 (55%)	36 (58%)	0,76
Давность нарушений, месяцы среднее (min-max)	126 (22-617)	83 (5-666)	0,042
Обычная продолжительность приступа, дни среднее (min-max)	7 (2-15)	7 (3-15)	0,99
Время, прошедшее после последнего приступа, месяцы среднее (min-max)	16 (1-90)	18 (2-102)	0,31
Медикаментозное лечение кол-во (%)	33 (92%)	32 (89%)	1,00
Хирургическое лечение кол-во (%)	2 (6%)	1 (3%)	1,00

Количество пациентов, имеющих сопутствующую патологию, в обеих группах было примерно одинаковым (всего 74%). Наиболее распространенными были запоры (42 случая), артериальная гипертензия (34 случая), артроз (14 случаев), тревожные состояния (13 случаев) и гиперхолестеринемия (8 случаев).

Основные характеристики острого геморроя были сравнимы в обеих группах (таблица 2). Клинические признаки, имевшиеся у больных перед началом лечения, были следующие (в порядке убывания): гиперемия слизистой ануса (95% всех пациентов), внешний геморроидальный отек (84%), легкий тромбоз, не требующий оперативного вмешательства (37%), выпадение внутренних геморроидальных узлов (33%). Кровотечения, наблюдаемые у 52% пациентов, были незначительными в 71% случаев. Наиболее часто возникновению острого геморроя способствовали: нарушения пассажа (в первую очередь, запоры), нарушения диеты, в частности, употребление в пищу пряных блюд.

Таблица 2
Характеристики геморроидального приступа при включении в испытание

Проявления острого геморроя	ПД	ГГТ	р
Сроки включения в испытание, дни среднее (min-max)	1 (0-2)	1 (0-3)	0,58
Тип боли: Кол-во пациентов (%)      - настоящая боль      - покалывание      - жжение      - зуд	46 (71%) 22 (34%) 31 (48%) 37 (57%)	46 (74%) 24 (39%) 36 (58%) 28 (45%)	тест не проводился
Средняя интенсивность болей, мм	83 ± 7	84 ± 8	0,49

Соблюдение схемы лечения пациентами обеих групп было оценено врачами как хорошее. Только 10 пациентов не вернули свои коробочки для лекарств, однако все они утверждали, что принимали лекарства регулярно.

Стабильность сопутствующих предписаний соблюдалась в обеих группах для 94% пациентов. Сроки проведения контрольных осмотров были сопоставимы в обеих группах (в среднем, 8 дней). И, наконец, 48% пациентов группы ПД и 53% пациентов группы ГГТ во время испытания принимали парацетамол (р=0,59).

Всего было зарегистрировано 10 отклонений от протокола: 6 в группе ПД и 4 в группе ГГТ (3 неправильно включённых в исследование пациента, в 2 случаях было запрещено сопутствующее лечение, 5 случаев несоблюдения даты контрольного осмотра или времени самооценки). Эти нарушения не сказались на проведении оценки, и все наблюдения были включены в анализ эффективности и переносимости курса лечения. Случаев досрочного выхода из исследования не было.

Анализ эффективности

Анализ эффективности проводился по результатам лечения 127 пациенток. Только у двух из них отсутствовали некоторые данные: у одного пациента из группы ПД самооценка не проводилась с д1 по д6 и у одного из группы ГГТ не хватало самооценки в д6. Эти недостающие данные были заменены последней имеющейся оценкой.

Изменения интенсивности боли

Интенсивность болей в каждый момент измерения представлена в таблице 3. Количество полностью «бессимптомных» пациентов в д6 (EVA=0) составляло 28 в группе ПД и 21 в группе ГГТ.

Таблица 3
Самооценка геморроидальных болей.
Интенсивность болей в каждый момент измерения

E.V.A. (мм)	Д0	Д1	Д2	Д3	Д4	Д5	Д6
ПД – средняя (типовое отклонение)	82,6 (7,4)	72,2 (14,9)	51,7 (22,1)	35,1 (25,2)	22,3 (22,9)	15,4 (21,4)	9,8 (18,6)
ГГТ – средняя (типовое отклонение)	83,5 (8,3)	74,2 (13,5)	51,1 (21,1)	33,0 (23,2)	19,6 (19,8)	14,3 (20,0)	9,2 (17,5)

Анализируемая переменная представляла собой разницу между болью, отмечаемой в каждый момент измерения и болью перед началом лечение. Ее изменения представлены на рисунке 1. Никакой разницы в изменении интенсивности боли между двумя группами не было выявлено (взаимосвязь время-лечение р=0,79). Сроки лечения были весьма показательны: за 7 дней наблюдалось уменьшение интенсивности болей на 89% (р<0,001).

Общее заключение врача

По мнению врачей хорошие и отличные результаты получены в 88% случаев в группе ПД и в 89% случаев в группе ГГТ. Вместе с тем, отличных результатов в группе ПД было 54%, а в группе ГГТ – 35% (NS, р=0,087) (рис.2).

Мнение пациентов

Довольны или очень довольны лечением остались 92% пациентов в группе ПД и 87% – в группе ГГТ. В то же время, очень довольны лечением в группе ПД – 55%, а в группе ГГТ – 35% (р=0,026) (рис.2).

Описательный анализ изменений клинической картины

Контрольное клиническое обследование показало исчезновение внешнего отека у 75% и исчезновение гиперемии у 62% пациентов. Другие клинические признаки остались неизменными в большинстве случаев. Кровотечение исчезло в 9 случаях из 10.

Рисунок 1
Изменение интенсивности болей: разница по отношению к исходному значению

Рисунок 2
Общее мнение пациентов и врачей о лечении

Анализ переносимости

Переносимость препаратов оценивалась у 127 пациентов, включенных в исследование. Продолжительность лечения составляла 7 дней для 91-го пациента, 6 дней – для 25-ти и 5 дней – для 1-го пациента. В 9-ти случаях отмечены нежелательные явления: у 3-х из группы ПД и у 6-ти из группы ГГТ.

Все они были незначительными, купировались либо самопроизвольно (4 случая,) либо под действием симптоматической терапии (5 случаев) и не привели ни к досрочному прекращению лечения, ни к изменению курса лечения испытуемым препаратом. По мнению лечащих врачей в 3-х случаях исключалась связь этих явлений с проводимым лечением (бронхит, вывих лодыжки, глубинные анальные боли). В 6-ти других случаях (по 3 в каждой группе) нежелательные эффекты, скорее всего, связаны с приёмом исследуемых препаратов: кровотечение из прямой кишки (1 случай) и эритеме аллергического характера в группе ПД, боли в животе (2 случая) и диарея (1 случай) в группе ГГТ.

Обсуждение

Это исследование, проводившееся в строгом соответствии с методикой, показало, что эффективность полусинтетического диосмина и комбинации экстракт Гинко билоба-гептаминол-троксерутин при геморроидальных болях практически одинакова. При этом, следует отметить, что полусинтетический диосмин в качестве препарата для лечения острого геморроя лучше воспринимается пациентами.

Методика исследования и выбор критериев оценки соответствовали характеру заболевания. При проведении испытания не применялся двойной слепой метод, включающий технику двойного плацебо. Здесь использовались разные дозировки сравниваемых препаратов, а количество применяемых лекарств непосредственно служило для оценки приемлемости и переносимости лечения.

Централизованный безвыборочный метод обеспечил случайное назначение лечения, независимо от врачей, проводящих испытание, а возможность сравнивать группы по демографическим характеристикам или же по основным прогностическим критериям острого геморроя обеспечили его проверку. В обеих группах были сопоставимы время между первым и контрольными осмотрами, соблюдение схемы лечения, неизменность сопутствующих назначений и употребление парацетамола.

Динамика болевого синдрома была сопоставима в обеих группах, и, в среднем, за неделю лечения интенсивность боли уменьшилась на 89%. Этот результат был лучше, чем полученный в ранее проводившемся двойном слепом плацебо контролируемом исследовании эффективности полусинтетического диосмина при остром геморрое [3]. Это, скорее всего, связано более ранним назначением препарата и большей величиной курсовой дозы, что отличает данное исследование от предыдущего.

Общая оценка врачей и общая оценка пациентов совпадали: в 90% случаев врачи оценивали результаты как хорошие или отличные, а пациенты были довольны или очень довольны лечением.

Преимущество полусинтетического диосмина состояло в лучшем отношении к нему больных (в группе ПД очень довольны лечением остались 55% пациентов, а в группе ГГТ – 35%), при этом учитывались эффективность, переносимость, а также удобство применения препарата.

Переносимость полусинтетического диосмина хорошая: было отмечено всего 3 случая появления побочных эффектов, но они были незначительными и с благоприятным исходом.

Таким образом, это исследование показало, что полусинтетический диосмин, применяемый для лечения острого геморроидального приступа, также эффективен, как и комбинация: экстракт Гинко билоба-гептаминол-троксерутин, но в группе полусинтетического диосмина больше очень довольных лечением пациентов. Это, скорее всего, объясняется удобством приема таблеток с дозировкой 600 мг и простотой терапевтической схемы: по 1-й таблетке утром, в обед и вечером.

Резюме: 127 пациентов, страдающих острым геморроидальным приступом, приняли участие в сравнительном исследовании эффективности, переносимости и удобства лечения полусинтетическим диосмином и комбинацией экстракт Гинко билоба-гептаминол-троксерутин. Оно проводилось методом слепого отбора с опорой на различные медицинские центры. Оба препарата принимались в течение 7 дней в максимально рекомендованной дозировке.

Главным критерием эффективности служила ежедневная самооценка пациентом интенсивности боли по непрерывной визуальной шкале. Вторичным критерием являлась, с одной стороны, оценка врачами адекватности лечения, а с другой – общее мнение пациента о проводимой терапии.

Демографические характеристики и данные «геморроидального» анамнеза были сопоставимы. Анализ изменения интенсивности боли показал её уменьшение на 89 % (р < 0,001) в обеих группах без какой-либо значительной разницы. Пациенты и врачи отметили хорошие и отличные результаты лечения, в среднем, в 90 % случаев, хотя в группе полусинтетического диосмина больше пациентов, которые остались довольны лечением: 55% против 35% в группе ГГТ. В группе полусинтетического диосмина, по мнению врачей, также отличных результатов было больше (54%).

Переносимость обоих препаратов была превосходной.

В заключение, можно сказать, что полусинтетический диосмин в дозе: по 1 таблетке утром, в обед и вечером в течение 7 дней, обладает той же эффективностью, что и Гинко билоба-гептаминол-троксерутин при дозировке 4 таблетки в день.

Литература

1. Maamer M., Haring J., Huet Y., Dutour G., Aurousseau M. – Антикомлементарное действие полусинтетического диосмина. J.Pharmacol 1984, 15, 485-6.
2. Bodiner M.C., Ly S.M., Finet M., Jean T. – Изучение в лабораторных условиях противовоспалительного действия полусинтетического диосмина в системе смешанных культур венозных эндотелиальных клеток и гранулоцитов челевека. Arteres et Veines 1994, 13, 124-8.
3. Chauvenet M., Libeskind M. – Преимущество применения полусинтетического диосмина при остром геморроидальном приступе. Испытание методом слепого отбора с опорой на различные медицинские центры с использованием двойного слепого метода в сравнении с плацебо. Rev. Fr. Gastroenterol 1994, 303, 3-8.

ФЛЕБОДИА 600
Новый эффективный венотоник и ангиопротектор

Оптимальная доза чистого диосмина

Существенно улучшает венозный отток

Уменьшает венозный застой

Улучшает лимфатический дренаж

Улучшает микроциркуляцию

Оказывает противовоспалительное действие

Обладает обезболивающим эффектом

Симптоматическое лечение геморроя
При обострении геморроя: Первые 3 дня по 1 таблетке 3 раза в сутки; в последующие 4 дня по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Для предупреждения геморроя: По одной таблетке 1 раз в день в течение 1-2 месяцев.

---

* Флебодиа® 600, Лаборатория Иннотера
** Гинкор® Прокто, Лаборатория Бофур
*** Лаборатория Иннотера, 10 avenue Paul Vaillant Couturier, BP 35, 94111 Arcueil
**** Больница им. Леопольда Билана, 19 rue Vercingetorix, 75014 Paris.