Опубликовано в журнале:
Ангиология и сосудистая хирургия. Том 15 №3/2009
Angiology and Vascular Surgery. Vol.15 No3/2009

Медикаментозная коррекция негативных флеботропных эффектов гормонозаместительной терапии у женщин

Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю., Баженов В. Н., Корниенко И. Ф., Василевич В. В.
Кафедра хирургических болезней последипломного образования ГОУ В ПО «Омская государственная медицинская академия» Росздрава, Омск, Россия

Цель исследования: уточнить негативное воздействие заместительной гормонотерапии на вены нижних конечностей у женщин и оценить возможность его коррекции флебопротекторами. Обследовано 37 женщин от 45 до 68 лет (в среднем 55,4±13,7лет) с хроническим заболеванием вен нижних конечностей 0-2-го классов (по СЕАР), в том числе С0 — 14 человек, С1 — 17, С2 — 6. Критерий включения: прием эстроген-прогестиновых препаратов с заместительной целью не менее 4 месяцев. Критерии исключения: перенесенные операции на венах и склеротерапия вен, венозный тромбоз. Из 37 женщин, получавших заместительную терапию более 4 месяцев, 31 (66,7%) отмечала жалобы на тяжесть и чувство распираний в области голеней, судороги, боль, тяжесть в ногах. У 11 из них до начала заместительной терапии подобные жалобы отсутствовали, а у 20 отмечено явное прогрессирование ранее имевшихся жалоб. При дуплексном сканировании вен конечностей до и через 4месяца заместительной гормональной терапии отмечено увеличение как просвета общей бедренной, заднебольшеберцовой и большой подкожной вен, так и частоты рефлюкса по бедренной и большой подкожной венам. Пациенткам спустя 4 месяца заместительной терапии, параллельно назначен курс лечения препаратом Флебодиа 600 по 1 таблетке в день в течение 2-х месяцев. На фоне терапии отмечено постепенное исчезновение у 31 пациентки через 7-10 дней от начала лечения чувства тяжести, боли и распирания 30 (81,0%) женщин оценили результат лечения препаратом Флебодиа 600, как хороший, 5 (13,5%) — как удовлетворительный, и 2(5,4%) женщины не отметили положительного эффекта. При дуплексном сканировании, у пациенток через 2месяца приема биофлавоноида на фоне продолжающейся заместительной терапии отмечено уменьшение просвета общей бедренной, заднебольшеберцовой и большой подкожной вен, а также ортостатического градиента диаметра вен. Отмечено также снижение частоты рефлюкса по бедренной и большой подкожным венам. Клинически отмечалось уменьшение симптомов и улучшение самочувствия женщин. Сделано заключение, что гормонозаместительная терапия у женщин продолжительностью более 4 месяцев ведет к возникновению ортостазозависимой флебопатии нижних конечностей, проявляющейся снижением тонуса вен и возникновением рефлюксов. Курс лечения флеботоником, отличающимся высокой комплаентностью (однократный утренний прием), в течение 2 месяцев, приводит к достоверному уменьшению интенсивности субъективных и объективных симптомов флебопатии, обусловленной длительным приемом эстроген-гестагенсодержащих гормональных препаратов.

Ключевые слова: ХЗВ, ортостазозависимая флебопатия, гормонзаместительная терапия женщин оральные контрацептивы, дуплексное сканирование, диосмин, флебодиа 600, модель варикоза вен.

Введение

Развитие ортостазозависимой гормоноиндуцированной флебопатии у женщин, принимающих эстрогенсодержащие и комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы [1], обусловлено рядом известных ангиотропных эффектов половых гормонов, приводящих к нарушению ее биофизических свойств: эстрогены и прогестерон способствуют развитию дегенеративных изменений в сосудистой стенке, приводя к развитию вазодилатации и флебосклероза [2]; эстрогены стимулируют гипертрофию интимы и медии в венозной стенке и вызывают десквамацию эндотелия, а прогестерон ведет к деградации коллагеновых и эластиновых волокон венозной стенки, запуская процесс ремоделирования сосуда [3].

Клинически важно различать две ситуации: первая — когда без этих препаратов женщина может обойтись, то есть планирование беременности, и вторая — когда данное лечение ей необходимо по медицинским показаниям. В последнем варианте важна защита венозной системы пациентки путем назначения адекватных флебопротекторов. Описан положительный эффект применения Флебодиа 600 у молодых женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК), но его использование на фоне гормонозаместительной терапии по медицинским показаниям ранее не обсуждалось [4].

Цель исследования: уточнить симптоматику ортостазозависимой флебопатии нижних конечностей при заместительной гормонотерапии у женщин и оценить возможности их фармакокоррекции.

Материал и методы

В исследовании участвовали 37 женщин в возрасте от 45 до 68 лет (средний возраст 55±15 лет) с ХВН нижних конечностей 0-2-го классов по классификации СЕАР в том числе С0 — 14 человек, С1 — 17 человек, С2 — 6 человек. Критерием включения пациенток в исследование являлся прием эстроген-прогестиновых препаратов не менее 4 месяцев, по назначению гинеколога, с целью заместительной терапии («Фемостон», «Ливиал», «Анжелик», «Черозетта», «Овестин» и др.). Критерии исключения: перенесенные операции на венах или склерозирование вен, венозный тромбоз.

27 пациенткам исходное сосудистое исследование проведено до назначения гинекологом гормональных препаратов с его повторением через 4 месяца. У остальных 10 пациенток исходное сосудистое обследование произведено только по завершении 4-х месячной заместительной терапии.

В динамике оценивались жалобы пациенток (боли и тяжесть в ногах, судороги, ощущение дискомфорта и отечности в конечностях, кожный зуд). Их расширенная характеристика проводилась с учетом клинической шкалы оценки тяжести заболевания (VCSS - Venous Clinical Severity Score), являющейся подразделом классификации СЕАР [5]. При этом использован интегральный показатель степени тяжести ХВН [6]. С учетом особенностей клинических проявлений шкала применена в сокращенном варианте.

Для характеристики тяжести ортостазозависимой флебопатии использована дифференциация ее на степени с учетом функциональных возможностей венозной системы и индивидуальных нагрузок пациента [7]. Выделены четыре варианта:
Степень 0 — тяжесть в ногах не беспокоит,
Степень 1 — тяжесть в ногах эпизодически возникает в конце дня и только при повышенных нагрузках,
Степень 2 — тяжесть в ногах возникает постоянно, без необходимости обязательного вечернего отдыха с приподнятыми ногами,
Степень 3 — тяжесть в ногах возникает постоянно, обязателен вынужденный отдых с приподнятыми ногами.

Динамика отечного синдрома оценивалась путем определения длин окружности ноги утром и вечером.

Состояние венозной системы исследовалось с помощью дуплексного сканирования (аппарат SonoSite 180 Plus) в вертикальном положении, утром и вечером. Оценивалась реакция большой подкожной, общей бедренной и задней большеберцовой вен на вертикальную нагрузку. Измерялись диаметр венозного сосуда при вечернем измерении (см) и прирост диаметра при вечернем измерении в сравнении с утренним при обычном для больной уровне физической активности (см).

Компания «Лаборатория Иннотек Интернасиональ» (Франция) производит оригинальный диосмин с фармакокинетическими параметрами, улучшенными методом коагрегации, и допускающими однократный утренний прием, что обеспечивает максимальное воздействие на венозную стенку через 9 часов после приема. Этот препарат, широко применяемый при заболеваниях вен в Европе под названием Диовенор, зарегистрирован в РФ, как Флебодиа 600. Положительный флеботропный эффект и удобство однократного приема препарата, относящегося к биофлавоноидам [8], мотивировали изучение его эффективности при гормоноиндуцированной ортостазозависимой флебопатии. В рамках поставленной задачи, через 4 месяца от начала заместительной терапии при наличии признаков флебопатии, дополнительно к гормональной терапии назначался препарат Флебодиа 600 (по 1 таблетке 1 раз вдень утром в дозе 600 мгдиосмина) общей продолжительностью приема — 60 дней.

Контрольное сосудистое обследование проводилось всем женщинам через 2 месяца совместного применения препаратов. Эластическая компрессия во время лечения не применялась.

Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 6.0 с помощью непараметрического критерия Mann-Whitney. Для оценки показателей в динамике применялся критерий Фридмана. Цифровые данные представлены в виде М+т, где М — средняя величина, т — стандартная ошибка среднего.

Результаты

Всего исследовано 37 женщин, получавших заместительную терапию. У 27 из них первичное обследование произведено до начала заместительной терапии. Функциональные жалобы в виде чувства тяжести и распирания в голенях при длительном неподвижном ортостазе, боли и ночных судорог, вечернего отека голени (симптом «тесного сапога») предъявляли только 5 женщин. При повторном обследовании через 4-х месячной заместительной терапии, венозные жалобы отмечены у 19 человек.

Сравнительное исследование венозных сосудов с помощью дуплексного сканирования до и через 4 месяца заместительной терапии показало увеличение просвета общей бедренной, заднебольшеберцовой и большой подкожной вен, а также статистически недостоверную тенденцию к увеличению частоты рефлюкса по бедренной и большой подкожным венам (Табл. 1, Рис. 1).

Таблица 1
Оценка диаметра венозных сосудов в ортостазе до и после 4-х месячной гормонзаместительной терапии (N = 27)

Венозный сосуд	До начала заместительной терапии		Через 4 мес. заместительной терапии		Р*	Р**
	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра
БВ	1,31±0,024	0,17±0,007	1,40±0,025	0,19±0,008	р<0,01	р<0,01
БПВ	0,65±0,016	0,07+0,003	0,72±0,021	0,09±0,001	р<0,01	р<0,01
ЗБВ	0,12±0,003	0,01+0,001	0,15+0,010	0,02+0,006	р<0,05	р<0,05

* уровень ошибки р при сравнении изменения диаметра вен
** уровень ошибки р при сравнении изменения ортостатического градиента

Рис. 1. Частота рефлюкса по магистральным венам у женщин до и после 4-х месячной гормонзаместительной терапии (n=27).

Всего из 37 женщин, получавших заместительную терапию более 4 месяцев, 31 (66,7%) пациентка предъявляла жалобы на тяжесть и чувство распирания в области голеней (симптом «гудящих» или «беспокойных» ног), судороги, боль, тяжесть в ногах. При этом у 11 из них до начала заместительной терапии подобных жалоб не было, а у 20 с началом гормональной терапии отмечено явное прогрессирование имевшихся ранее жалоб.

Всем пациенткам через 4 месяца заместительной терапии назначен одновременный прием препарата Флебодиа 600 (Табл.2). При этом чувство тяжести и распирания у 31 женщины с индуцированной или усугубившейся флебопатией уменьшилось уже через 7-10 дней и практически исчезло к концу лечения.

Таблица 2
Динамика жалоб, обусловленных гормонозаместительной терапией, на фоне 2-х месячного лечения препаратом флебодиа по трехбалльной шкале VCSS (N = 37)

Жалобы	Да начала приема флебодиа 600	Через 2 месяца приема флебодиа 600
Тяжесть и повышенная утомляемость	2,21±0,33	1,03±0,54	(р<0,05)
Ощущение отечности	1,38±0,74	1,02±0,69	(р<0,01)
Боли в ногах	1,6±0,94	1,07±0,45	(Р<0,01)
Интегральный показатель степени тяжести	4,33±1,98	2,80±1,36	(р<0,05)

К концу флеботропного лечения жалобы на отечность к концу дня исчезли у 10 пациенток, а у 18 — существенно уменьшились.

С целью более наглядной оценки выраженности ХВН в динамике использовано ранее предложенное деление, основанное на представлениях об ортостазозависимой флебопатии (Рис. 2).

Рис.2. Динамика процентного соотношения различных степеней ортостазозависимой флебопатии у женщин, принимающих гормонозаместительную терапию, до и после курса лечения препаратом флебодиа 600.

Объективным показателем результата проводившейся терапии служила длина окружности нижних конечностей на различных уровнях (табл. 3).

Таблица 3
Динамика уменьшения длины окружности конечности (в см) от исходных значений через два месяца от начала лечения (N = 37)

Уменьшение длины окружности на середине стопы	Уменьшение длины окружности над лодыжками (маллеолярный объем)	Уменьшение длины окружности мышечной части голени	Уменьшение длины окружности на середине бедра
0,56±0,02*	0,72±0,03**	1,15+0,05**	1,16±0,07**

*) достоверных различий не выявлено
**) уровень р<0,05

Результат лечения препаратом Флебодиа 600 30 (81,0%) женщин оценили как хороший, 5 (13,5%) — как удовлетворительный, и у 2 женщин (5,4%) положительный эффект отсутствовал.

При сравнительном исследовании венозного русла с помощью дуплексного сканирования до и после 2 месяцев флеботропного лечения на фоне продолжающейся заместительной терапии отмечено уменьшение просвета общей бедренной, заднебольшеберцовой и большой подкожной вен, а также ортостатического градиента (Табл.4).

Таблица 4
Диаметр венозных сосудов в ортостазе до и после 2 месяцев флеботропной терапии на фоне гормонозаместительного лечения (N = 37)

Венозный сосуд	На фоне заместительной терапии не менее 4 месяцев		Через 2 мес. после назначения флебодиа 600 при продолжении заместительной терапии		p*	р**
	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра
БВ	1,60±0,021	0,23+0,015	1,48±0,018	1,60±0,012	р<0,05	р<0,05
БПВ	0,75+0,018	0,11+0,010	0,66±0,017	0,08+0,012	р<0,01	р<0,01
ЗБВ	0,17+0,010	0,03±0,008	0,14±0,008	0,02±0,007	р>0,05	р>0,05

Обсуждение

Понятие об ортостазозависимой флебопатии, фактически отражающей содержание класса СО ХЗВ по международной классификации СЕАР, сформировалось относительно недавно. Под флебопатией понимается структурно-функциональная недостаточность венозной стенки, проявляющаяся снижением тонуса сосудистой стенки и способности поддерживать постоянство объема вен при длительных ортостатических нагрузках, приводящее к региональной гиперволемии [7]. При этом такие ее симптомы, связанные с длительной ортостатической нагрузкой, как тяжесть и боли в ногах, отечность, могут проявляться в отсутствие явной варикозной деформации вен и рефлюкса.

Диагноз флебопатии — преимущественно клинический. Однако при этом в венозной системе нижней конечности возникает гиперволемия, которая, кроме чувства тесноты и тяжести к концу дня, объективно проявляется увеличением объема как отдельных венозных сосудов, так и суммарного объема мышечных частей ноги. Последнее проявляется к концу дня, в виде ощущения большей тесноты в области икры при надевании сапог с высоким голенищем, что является следствием возникающего дополнительного объема крови в ответ на дневную нагрузку — симптом «тесногосапога» [9). Наэтоощущение наслаивается чувство распирания, имеющее другой механизм — форсированное растягивание тканей голени (мышц, фасции, кожи, отдельных венозных сосудов и др.) увеличенным объемом венозной крови, что приводит к увеличению массы нижних конечностей к концу дня.

Среди ведущих к флебопатии факторов, важное место занимает заместительная гормональная терапия [10], когда в ответ на прием гормональных препаратов (эстрогены, прогестерон, хориогонин) развивается структурно-функциональная недостаточность венозной стенки. Иллюстрацией такого воздействия является модель, созданная нами более 25 лет назад, в которой варикоз вен задней лапы собак был индуцирован умеренной гипертензией (до 60 мм рт. столба), при введении в их организм прогестерона и хориогонина* (авт. свидетельство СССР на изобретение № 1072088, приоритет от 25.06.82 «Способ моделирования варикозного расширения вен конечностей»). При отсутствии гормонального воздействия данная гипертензия у собак не приводила к варикозу вен.

Распространенными в настоящее время представителями препаратов для заместительной терапии являются эстрогенсодержащие и комбинированные эстроген-гестагенные гормональные оральные контрацептивы. В литературе имеются публикации о негативном действии препаратов этой группы на венозную систему [11]. При этом под термином «гормониндуцированная флебопатия» понимают состояние, когда первые ее симптомы возникают при длительном (более 3 месяцев) приеме гормональных контрацептивов или появляются на фоне заместительной гормонотерапии при менопаузе. Поскольку в ряде случаев заместительная гормонотерапия не имеет альтернативы, проблема сосудистой профилактики и лечения женщин в менопаузе на фоне заместительной гормонотерапии, является актуальной и до конца нерешенной. В этом отношении использование препаратов диосмина имеет перспективу. Обнаружено, что в результате лечения флеботониками у пациенток, продолжающих гормонозаместительную терапию, происходит ослабление симптомов флебопатии, вплоть до их купирования.

Заключение

Заместительная гормональная терапия у женщин продолжительностью более 4 месяцев ведет к возникновению негативных флеботропных эффектов, проявляющихся клиникой ортостазозависимой флебопатии нижних конечностей. При дуплексном сканировании в подобных случаях выявляется увеличение диаметра магистральных вен с рефлюксом крови после дневной ортостатической нагрузки. Прием препарата Флебодиа 600 по 1 таблетке вдень втечение 2 месяцев приводит к достоверному уменьшению интенсивности субъективных и объективных симптомов флебопатии на фоне продолжающегося приема эстроген-гестагенсодержащих гормональных препаратов. Полученные данные позволяют рекомендовать Флебодиа 600 для широкого клинического применения в случаях необходимости длительного приема гормональных контрацептивов.

Литература/References

1. Амбулаторная ангиология Под общ. ред. А. И. Кириенко, В.Ю. Богачева, В.М. Кошкина. М.: Литтерра. 2007. 328.
2. RameletA.A., Boisseau М. R., Allegra С. et al. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution Clin Hemorheol Microcirc. 2005; 33(4): 309-319.
3. Stevenson J. C., Gaspard U. et al. Points to consider for the development of new indications for hormone replacement therapies and estrogen-like molecules Climacteric. 1998; Marl(l): 12-17.
4. Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю., Баженов В. Н. Влияние оральных контацептивов на магистральных диаметр вен нижних конечностей в ортостазе и их коррекция. Ангиология и сосудистая хирургия. 2008; 1: 75-77.
5. Покровский А. В., Сапелкин С. В. Классификация СЕАР и ее значимость для отечественной флебологии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2006; 12: 1: 65-73.
6. Покровский А. В., Сапелкин С. В. Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с ХВН — результаты проспективного исследования с применением препарата флебодиа 600. Ангиология и сосудистая хирургия. 2005; 11:4: 73-79.
7. Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю. Клиническая оценка тяжести флебопатии на основе детализации симптома тяжести. Ангиология и сосудистая хирургия. 2003; 1: 67-70.
8. Покровский А. В., Сапелкин С. В. Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с ХВН — результаты проспективного исследования с применением препарата флебодиа 600. Ангиология и сосудистая хирургия. 2005; 11:4: 73-79.
9. Кириенко А. И., Богачев В.Ю., Золотухин И. А., Голованова О. В. Полусинтетический диосмин (Флебодиа 600) в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2006; 12: 2: 73-75.
10. Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю. Флебопатия как нарушение вязко-упругих свойств стенки вен и факторы, влияющие на ее клиническое течение при варикозной болезни Флеболимфология, 2003; 18: 8-13.
11. Богачев В. Ю. Гормоноиндуцированная флебопатия. Новая проблема современной флебологии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2002; 8: 3: 50-54.

Drug-mediated correction of negative phlebotropic effects of hormone replacement therapy in women

Tsukanov Yu. Т., Tsukanov A. Yu., Bazhenov V. N., Kornienko I. F., Vasilevich V. V.
Postgraduate Medical Training Department of Surgical Diseases under the Federal Educational Facility of Higher Occupational Education «Omsk State Medical Academy of the Russian Public Health Ministry», Omsk, Russia

Objective of the study: to specify a negative effect ofhormone replacement therapy (HRT) on lower-limb veins in women and to assess feasibility of its correction with phleboprotectors. Examined were a total of thirty-seven 45-to-68-year-old (average age 55.4± 13.7years) women with the CEAP grade 0—2 chronic venous disease of the legs. Of these, grade CO was diagnosed in 14 patients, grade CI in 17, and grade C2 in the remaining six cases. Inclusion criterion: administration of oestrogen-progestin drugs with the replacement purposes. Exclusion criteria: a history of previously sustained operations on the veins and venous sclerotherapy, as well as venous thrombosis. Of the 37 women receiving hormone replacement therapy for more than 4 months, 31 (66.7%) complained of uneasiness and a feeling of dilatation in the crural region, cramps, convulsions, pain, and leg heaviness.
Eleven women reported to have had no such complaints prior to HRT, and twenty were found to have an apparent progression of the previously existing complaints. The comparative study using duplex scanning of limb veins before and 4 months after HRT revealed enlargement of the lumens of the common femoral, posterior tibial and great saphenous veins, as well as an increased incidence rate of reflux along the femoral and great saphenous veins. The women after 4 months of HRT were assigned to simultaneously undergo a therapeutic course with Phlebodia 600 taken at a dose of 1 tablet once a day for 2 months. On the background of this therapy, there was a decrease in and gradual disappearance of such symptoms as a feeling of heaviness, pain and dilatation in 31 patients, occurring 7 to 10 days after the beginning of treatment.
Thirty (81.0%) women self-assessed the results of treatment with Phlebodia 600 as good, five (13.5%) as satisfactory, and two (5.4%) women reported no positive effect. Duplex scanning performed in women after 2 months of taking the bioflavonoid on the background of the continuing HRT revealed a decrease in the lumens of the common femoral, posterior tibial and great saphenous veins, as well as a decrease in the orthostatic gradient of the veins' diameter. Also observed was a decrease in the incidence rate of reflux along the femoral and great saphenous veins, with clinically diminished symptoms and improved well-being of the women. A conclusion was drawn that hormone replacement therapy in women for a period longer than 4 months leads to the development of orthostasis-dependent phlebopathy of the lower extremities, manifesting itself in decreased venous tonicity and the development of refluxes. The course of treatment with the phiebotonic notable for high compliance (a single morning administration) for two months was noted to have resulted in a significant decrease in the intensity of both subjective and objective signs and symptoms of phlebopathy secondary to long-term administration of oestrogen-gestagen-containing hormonal drugs.

Key words: chronic venous disease, orthostasis-dependent phlebopathy, hormone replacement therapy, combined oral contraceptives, duplex scanning, diosmin, phlebodia 600, varicosevein model