Гормональные аспекты варикозного поражения и их коррекция

Ю.Т. Цуканов, А.Ю. Цуканов, В.Н. Баженов
Кафедра хирургических болезней с курсом урологии последипломного образования Омской государственной медицинской академии

Будучи распространенным среди людей до уровня существенного социального фактора, варикозная болезнь отсутствует у животных [1, 2]. С точки зрения выявления патогенетических факторов создание экспериментальной модели варикоза представляет большой научно-практический интерес. Такая модель была создана одним из авторов четверть века назад (авт. свидетельство СССР на изобретение № 1072088, приоритет от 25.06.82 «Способ моделирования варикозного расширения вен конечностей»). В процессе ее создания венозные сосуды подвергались различным нагрузкам. Однако формирование магистрального варикоза вен задней лапы у собаки было достигнуто, когда была смоделирована ситуация, наблюдаемая у женщин фертильного возраста: гипертензия в венах создавалась на фоне введения в организм животного прогестерона и гонадотропина*. Успех модели еще раз подчеркнул ведущую роль гормонального фактора, как одного из ведущих обстоятельств в развитии варикоза вен и объясняющего высокую частоту варикозной болезни у женщин в сравнении с мужчинами [1, 3, 4].

Ортостатическая нагрузка является естественной для венозной системы нижних конечностей до того момента, пока объем венозного ложа не меняется значительно. Ее критерии, хотя и носят индивидуальный и, видимо, наследственно обусловленный характер, требуют дальнейшего уточнения, однако, поиск факторов, ослабляющих вязко-упругие и мышечно-тонические свойства венозной стенки и усиливающих склонность к увеличению просвета сосудов, актуален [4, 5].

В настоящее время широкую распространенность получили комбинированные оральные контрацептивы (КОК), применяемые как с профилактической, так и лечебной целью. О значимости влияния прогестерона и эстрогенов, как факторов, воздействующих на развитие хронической венозной недостаточности, свидетельствуют результаты гормональной контрацепции, носящей в настоящее время массовый характер и вызвавшей появление новой нозологической формы – гормониндуцированной флебопатии [5, 6]. С учетом представлений о значимости гормонального фактора в развитии варикоза и флебопатии был разработан дизайн настоящего исследования.

Цель исследования: выяснение значимости приема КОК в развитии варикозной патологии вен у пациенток и оценка возможности ее медикаментозной коррекции применением препарата на основе биофлавоноида диосмина.

Материалы и методы

Клинические наблюдения включали 214 женщин в возрасте от 17 до 42 лет – средний возраст (31,6±4,3) года, наблюдавшихся с 2006 по 2007 г. С хронической венозной недостаточностью (ХВН) С-0 (по СЕАР) было 37 женщин, с С-1 – 76 женщин, с С-2 – 101 женщина.

Всем женщинам проведено повторное ультразвуковое дуплексное сканирование на аппарате Sonosite 180 Plus (Dalco Int., США) с датчиком частотой 5–10 МГц. Исследования выполняли в утренние и вечерние часы. Визуализацию вены осуществляли при положении датчика поперечно оси сосуда на протяжении от нижней трети голени до сафено-феморального соустья. Оценивали реакцию большой подкожной вены, общей бедренной вены и задней большеберцовой вены на вертикальную нагрузку, характеризующую вязко-упругие и мышечно-тонические свойства венозной стенки. В качестве критерия был избран непосредственно просвет сосудов с оценкой их ортостатического расширения. Измеряли два показателя: диаметр венозного сосуда и прирост диаметра при вечернем измерении в сравнении с утренним при обычном для больной уровне физической активности.

В качестве лечебного воздействия применен препарат Флебодиа-600 – полусинтетический диосмин, полученный по технологии ко-агрегации, которая освобождает его от примесей и тем самым обеспечивает высокую эффективность и хорошую переносимость [7, 8]. Использован вариант монотерапии в дозе по 1 таблетке в сутки в течение не менее 2 мес (при продолжающемся приеме КОК длительность назначения Флебодиа-600 пролонгировалась).

Пациентки разделены на 3 группы. В 1-ю группу (68 человек) вошли женщины с ХВН С-1, С-2, которым по рекомендации акушера-гинеколога предполагалось назначение КОК, но ранее они не получали препараты диосмина. Ультразвуковые измерения у них проведены до назначения и через 2 мес после начала приема КОК.

Во 2-й группе (69 женщин) исследования при ХВН С-0, С-1, С-2 проведены на фоне длительного (не менее 6 мес) регулярного приема КОК и через 2 мес после их отмены и назначения препарата Флебодиа-600.

В 3-й группе (77 женщин) при ХВН С-0, С-1, С-2 измерения венозных сосудов проведены при непрекращающемся приеме КОК до и после параллельного проведения 2-месячного курса приема Флебодиа-600.

В группе КОК использовали такие препараты, как регулон, жанин, ярина, логест, микрогенон (монофазные: эстраген и гестаген) и трирегол (трехфазные: эстроген и гестаген)

Статистические данные представлены в виде M±m, где М – среднее значение, m – стандартное отклонение. Для оценки статистической значимости изменений показателей в динамике использовали метод Wilcoxcon с использованием компьютерной программы Statistica 6.0 for Windows.

Результаты исследований и их обсуждение

В 1-й группе исследованы 68 пациенток, которым проведено ультразвуковое исследование до назначения гинекологом КОК и спустя 2 мес после начала их приема. Установлено, что и в группе с ХВН С-1 и в группе с ХВН С-2 при повторном измерении отмечен достоверный прирост диаметра венозных сосудов во всех выбранных точках лоцирования (табл. 1).

Таблица 1
Оценка диаметра венозных сосудов до лечения и через 2 мес после начала приема КОК у больных с ХВН С-1, С-2 (n=68)

Степень ХВН по СЕАР	Локализация вены	До приема KОK		Через 2 мес после начала приема KОK		р*	р**
		Диаметр	Ортостатический градиент диаметра	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра
С-1, n=29	БВ	1,32±0,13	0,17±0,04	1,40±0,14	0,19±0,04	р<0,001	р<0,001
	БПВ	0,66±0,08	0,07±0,02	0,70±0,09	0,09±0,02	р<0,001	р<0,001
	ЗБВ	0,14±0,01	0,011±0,008	0,15±0,01	0,02±0,008	р<0,001	р<0,001
С-2, n=39	БВ	1,38±0,11	0,19±0,03	1,46±0,12	0,21±0,04	р<0,001	р<0,001
	БПВ	0,68±0,06	0,08±0,02	0,72±0,07	0,099±0,024	р<0,001	р<0,001
	ЗБВ	0,14±0,01	0,013±0,008	0,15±0,01	0,03±0,03	р<0,001	р<0,001

Примечание: * – уровень ошибки р при сравнении изменения диаметра вен; ** – уровень ошибки р при сравнении изменения ортостатического градиента.

Во 2-й группе, включающей 69 женщин, принимавших КОК в течение не менее 6 мес, по согласованию с гинекологом препарат был отменен и назначен Флебодиа-600. Им выполнены ультразвуковые исследования на фоне приема КОК и через 2 мес после начала приема полусинтетического диосмина, назначенного после отмены КОК. В табл. 2 отражена динамика исследуемых показателей. Так, установлено статистически значимое уменьшение ортостатического градиента диаметра всех измеряемых сосудов, что свидетельствует о повышении их тонуса в результате действия оригинального полусинтетического диосмина.

Назначение КОК, не имеющих альтернатив в решении частных лечебных задач при лечении заболеваний гинекологической сферы, в ряде случаев делает нежелательной или невозможной отмену этого препарата, несмотря на неблагоприятные флеботропные эффекты. В 3й группе, в которую включено 77 пациенток, изучена возможность препаратов полусинтетического диосмина оказывать защищающее действие на венозную стенку при продолжающемся лечении препаратами КОК (табл. 3). Установлено, что в целом у пациенток был отмечен положительный, хотя и не во всех исследуемых участках венозной системы достоверный, эффект 2-месячного курса препарата Флебодиа-600. Наблюдаемый эффект выражался в статистически значимом снижении растяжимости венозных сосудов на всех описываемых уровнях. Изменения диаметра носили более скромный характер и в части случаев не были статистически значимыми, что, очевидно, обусловлено персистирующим действием КОК на стенку вен.

Все 146 пациенток хорошо перенесли прием Флебодиа-600, кроме 3 (2,1%), у которых преимущественно в первую неделю приема была отмечена легкая тошнота, купировавшаяся самостоятельно уже на следующий день и не потребовавшая прекращения курса лечения. Наряду со стабильным и стабильно воспроизводимым лечебным эффектом и отсутствием побочных реакций все пациентки отметили как преимущество препарата его однократный прием в сутки.

Таблица 2
Оценка диаметра венозных сосудов во время приема КОК и через 2 мес после их отмены и приема Флебодиа-600 у больных с ХВН С-0, С-1, С-2 (n=69)

Степень ХВН по СЕАР		Во время приема KОK не менее 6 мес		Через 2 мес приема Флебодиа-600 после отмены KОK		р*	р**
		Диаметр	Ортостатический градиент диаметра	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра
С-0, n=18	БВ	1,43±0,14	0,20±0,04	1,37±0,14	0,18±0,04	р<0,01	р<0,001
	БПВ	0,75±0,25	0,10±0,04	0,71±0,25	0,08±0,04	р<0,01	р<0,001
	ЗБВ	0,14±0,01	0,02±0,008	0,13±0,01	0,008±0,006	р<0,01	р<0,001
С-1, n=21	БВ	1,51±0,15	0,22±0,05	1,47±0,15	0,18±0,04	р<0,01	р<0,001
	БПВ	0,76±0,24	0,12±0,04	0,72±0,23	0,10±0,04	р<0,01	р<0,001
	ЗБВ	0,18±0,03	0,03±0,01	0,15±0,03	0,02±0,009	р<0,01	р<0,001
С-2, n=30	БВ	1,58±0,14	0,23±0,04	1,54±0,14	0,19±0,03	р<0,01	р<0,001
	БПВ	0,70±0,10	0,13±0,04	0,66±0,04	0,12±0,03	р<0,01	р<0,001
	ЗБВ	0,18±0,04	0,03±0,02	0,16±0,03	0,02±0,008	р<0,01	р<0,001

Примечание: * – уровень ошибки р при сравнении изменения диаметра вен; ** – уровень ошибки р при сравнении изменения ортостатического градиента.

Таблица 3
Оценка диаметра венозных сосудов при продолжающемся приеме КОК до лечения и после 2-месячного курса приема с Флебодиа-600 у больных с ХВН С-0, С-1, С-2 (n=77)

Степень ХВН по СЕАР		На фоне приема KОK не менее 6 мес		Через 2 мес после назначения Флебодиа-600 при сохранении приема KОK		р*	р**
		Диаметр	Ортостатический градиент диаметра	Диаметр	Ортостатический градиент диаметра
С-0, n=19	БВ	1,52±0,14	0,23±0,05	1,50±0,14	0,17±0,04	р<0,05	р<0,001
	БПВ	0,73±0,20	0,13±0,04	0,71±0,18	0,11±0,04	р>0,05	р<0,001
	ЗБВ	0,14±0,02	0,03±0,01	0,12±0,02	0,02±0,008	р<0,05	р<0,001
С-1, n=26	БВ	1,54±0,13	0,22±0,04	1,52±0,12	0,19±0,02	р>0,05	р<0,001
	БПВ	0,78±0,21	0,14±0,05	0,75±0,23	0,12±0,03	р<0,05	р<0,001
	ЗБВ	0,16±0,03	0,04±0,02	0,14±0,02	0,02±0,009	р>0,05	р<0,001
С-2, n=32	БВ	1,60±0,15	0,26±0,04	1,55±0,13	0,15±0,03	р<0,05	р<0,001
	БПВ	0,81±0,22	0,13±0,04	0,78±0,20	0,07±0,03	р>0,05	р<0,001
	ЗБВ	0,18±0,03	0,04±0,02	0,16±0,02	0,02±0,007	р<0,05	р<0,001

Примечание: * – уровень ошибки р при сравнении изменения диаметра вен; ** – уровень ошибки р при сравнении изменения ортостатического градиента.

Выводы

Проведенное исследование показало отрицательный флеботропный эффект препаратов КОК. Оно также демонстрирует эффективность и безопасность полусинтетического диосмина Флебодиа-600 у женщин фертильного возраста с хронической венозной недостаточностью 1–3 клинических классов по СЕАР по коррекции гормональной ортостазозависимой флебопатии. Полученные данные позволяют рекомендовать Флебодиа-600 для широкого клинического применения в случаях аргументированного назначения гормональных контрацептивов.

---

*Формула изобретения: животному вводят гонадотропин и 1% раствор прогестерона в дозах 200–400 ед/кг и 0,1–0,3 мл/кг соответственно, затем на следующие сутки на проксимальную часть конечности под кожей накладывают жгут на 6–8 дней до исчезновения пульсации в артерии дистального отдела с последующем его ослаблением до появления пульсации дистальнее, продолжая введение препарата до 6–8 сут.

Литература

1. Флебология. Руководство для врачей. Под ред. Савельева В.С. – М., Медицина, 2001. – 660 с.
2. Labropoulos N. Гемодинамические изменения и классификация СЕАР // Флеболимфология. – 2004. – 23: 2–6.
3. Gaspard U. Metabolic effects of oral contraceptives // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1987. – 157: 1029–1041.
4. Богачев В.Ю. Гормоноиндуцированная флебопатия. Новая проблема современной флебологии // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. – Т. 8, № 3. – С. 53–57.
5. Clarke H., Smith S.R.G., Vasdekis S.N. et al. Role of venous elasticity in the development of varicose veins // Br. J. Surg. – 1989; 76: 577–580.
6. Цуканов Ю.Т., Цуканов А.Ю. Флебопатия как нарушение вязко-упругих свойств стенки вен и факторы, влияющие на ее клиническое течение при варикозной болезни // Флеболимфология. – 2003. – 18; 8–13.
7. Покровский А.В., Сапелкин С.В. Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с ХВН – результаты проспективного исследования с применением препарата Флебодиа-600 // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2005. – 11:4: 73–79.
8. Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Золотухин И.А., Голованова О.В. Полусинтетический диосмин (Флебодиа600) в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2006. – 12:2: 73–75.