Полусинтетический диосмин в лечении острого геморроя

(мультицентрическое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование)

М. Шавене, М. Либескинд

РЕЗЮМЕ:
Цель: оценить эффективность купирования функциональной симптоматики острых геморроидальных кризов при использовании 1200-1800 мг полусинтетического диосмина в сутки, представленного в форме таблеток по 600 мг.
Метод: мультицентрическое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование.
Пациенты: 94 пациента, страдающих либо внешним геморроидальным тромбозом, либо внутренним геморроидальным приступом, сопровождающимся выраженной гиперемией.
Критерии эффективности: выраженность боли, отёка, гиперемии в день 0 и в день 7 (основной критерий), общая выраженность других признаков в день 0 и в день 7, общая оценка терапевтического эффекта врачом и сроки исчезновения боли.
Результаты: выявлен достоверно (р=0,017) более выраженный регресс основных симптомов в группе полусинтетического диосмина (ПД), а также более быстрое исчезновение боли и более высокая оценка врачом эффективности лечения в группе ПД.
Вывод: назначение полусинтетического диосмина значительно уменьшает выраженность основных симптомов геморроидального криза.
Ключевые слова: диосмин полусинтетический, геморроидальный криз, функциональная симптоматика.

Введение

В любом научном труде, затрагивающем лечение геморроя, излагается определенное количество общих положений. Два положения нам кажутся основными: не существует геморроидального заболевания, а существуют пациенты – «носители» геморроя. Можно сказать, что геморрой является частью нормальной анатомии, и любая такого рода патология соответствует аномалиям различных тканей, которые способствуют созданию нормальной анатомо-физиологической анальной системы.

Также не существует, как такового, лечения геморроя; существуют лишь способы лечения, направленные на ту или иную составляющую геморроидальной патологии. Точкой приложения всех способов лечения являются сосуды.

Все анатомические исследования этой области указывают на сложность её строения, что обусловлено наличием в ней двух тканей различного эмбриологического происхождения.

Промежуточная зона – хрупкая по своей природе. Сложный мышечный аппарат прикрепляет, более или менее основательно, эти ткани одну к другой, при этом вне дефекации скольжение их частичное.

Томсон [1,2] смог описать настоящие сосудистые подушечки, соответствующие самым обычным геморроидальным связкам. Прогрессирующее повреждение этих различных элементов составляет внутренний геморрой.

Острый геморрой (геморроидальный криз) отличается от этой хронической патологии и требует иного подхода. Речь идет о картине, называемой геморроидальным тромбозом, сопровождающимся при настоящих степенях тромбами, более или менее многочисленными, а также обширными отёками. По-видимому, тромбы образуются внутри самих венозных сосудов, внутренние стенки которых могут быть очень ломкими, повреждаясь иногда при соприкосновении одна с другой. Случай геморроидального криза сам по себе объяснить трудно. Малейшее агрессивное действие на анальную область может осложниться тромбозом. Нет спонтанного тромбоза, он всегда связан с дефекацией. Состояние свёртывающей системы крови роли не играет: тромбозы могут внезапно появляться даже при проведении терапии антикоагулянтами. Возникновение тромбоза может быть связано с париетальными сосудистыми изменениями, нарушениями местной гемодинамики, вызванными грубыми механическими либо вазомоторными повреждениями. Наконец, следует отметить возможность появления болевого синдрома без видимого тромбоза, сопровождающегося отёком, полнокровием и гиперемией кожи и слизистой ануса. Он требует такого же терапевтического подхода, что и другие острые случаи, что объясняет их включение в наш протокол исследования.

Диосмин полусинтетический является активным веществом двух препаратов, уже выпущенных в продажу в виде таблеток по 150 мг и 300 мг, предназначенных для купирования симптомов, вызванных лимфовенозной недостаточностью или геморроидальным кризом. В последнем случае доза препарата должна быть увеличена, в результате чего к его сосудотропному эффекту добавляется чисто противовоспалительный местный эффект. Дозировка диосмина 600 мг уменьшает количество принятых за сутки таблеток, что обеспечивает минимальное количество суточных приемов препарата.

Материал и методы

Цель этой работы – изучение эффективности полусинтетического диосмина в сравнении с плацебо при остром геморрое (геморроидальном кризе). В исследование были включены 96 пациентов: 2 группы по 48 человек. У них был диагностирован острый геморрой либо в форме внешнего тромбоза, не зависящего от хирургического лечения, либо в форме внутреннего геморроидального приступа с выраженной гиперемией и полнокровием, сопровождающимися внешним отёком ануса, без клинически обнаруженного тромбоза.

Ход исследования

Клиническое исследование, проводимое в соответствии с существующими законами и при соблюдении всех необходимых правил, было осуществлено 11 проктологами с участием 94 пациентов (по 47 в каждой группе).

Исследование включало два посещения больным лечащего врача: первое в день 0 (консультация перед включением в исследование) и второе в день 7 (контрольная консультация в конце исследования).

При включении в исследование (д0) у всех пациентов был собран анамнез и проведено тщательное клиническое обследование. Учитывалась как имевшая место ранее патология геморроидальных узлов и, в целом, ЖКТ, так и подробный анализ настоящего заболевания. Фиксировались основные критерии, по которым оценивается динамика заболевания. Второе обследование (д7), проводимое в тех же условиях и тем же врачом-проктологом, позволило оценить динамику процесса по учитывавшимся основным критериям, оценить возможные второстепенные эффекты, а также откорректировать методику лечения.

Критерии включения и невключения в исследование

Из всех существующих мы выбрали два основных критерия: _ отек, полнокровие и гиперемия кожи и слизистой анальной области, подтверждённые эндоскопически. _ острая боль в течение максимум 4-х дней с момента заболевания (такой временной критерий важен, поскольку общеизвестна возможность спонтанного регресса боли при остром геморроидальном приступе).

В исследование не были включены пациенты с трещинами заднего прохода, пролабированием тромбированных геморроидальных узлов или банальным криптитом, а также те, кто в период геморроидального приступа принимал венотоники либо стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты независимо от способа употребления, и, наконец, те больные, у которых в анамнезе имелась непереносимость диосмина.

Лечение

Полусинтетический диосмин и плацебо назначались в обеих группах в виде монотерапии. ПД больные принимали по 1 таблетке 3 раза в день во время еды (1800 мг) в течение первых 4-х дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день (1200 мг) в течение следующих 3-х дней. По такой же схеме осуществлялся и приём плацебо.

Во время лечения допускался прием парацетамола и слабительных средств.

Оценка эффективности

Эффективность лечения оценивалась по тем же критериям, что и включение в исследование: отёк и полнокровие, с одной стороны, и боль, с другой стороны.

Оценка выраженности симптомов производилась по 4-бальной шкале:
«0» – отсутствует;
«1» – слабо выражен;
«2» – умеренно выражен;
«3» – резко выражен.

Пациенты включались в исследование лишь при наличии, как минимум, оценки «2» для каждого симптома.

Учитывались также три второстепенных критерия: кровотечение и тенезмы, объем самого тромбоза и возможность выпадения геморроидальных узлов. Они были объединены в группу «других симптомов» острого геморроя. Выраженность каждого из них оценивалась от «0» до «3». Перед началом лечения (д0) суммарная оценка второстепенных симптомов была от «0» до «2».

Контрольное обследование проводилось исследователями на 7 день лечения. Общий результат лечения оценивался по 3-бальной шкале:
3 – хороший результат (выздоровление);
2 – средний результат (необходимо продолжить медикаментозное терапию либо произвести хирургическое вмешательство);
1 – «нулевой» результат (отсутствие улучшения либо ухудшение).

Наконец, точно фиксировалась дата исчезновения боли. Это делалось для того, чтобы определить сроки исчезновения боли по отношению к моменту её появления и по отношению ко времени начала лечения (д0).

Статический анализ

Гомогенность групп при включении в исследование была определялась с помощью теста Х2 (либо теста вероятности Фишера в случае недостаточного количества испытуемых) для определения количественных параметров и анализа разности при главном факторе (или тест Крюскаля-Валлиса в случае асимметрии при распределении). Определение качественных критериев эффективности производилось с помощью теста Крюскаля-Валлиса: учитывались соотношение (д7 – д0) / д0 для «боли» и «отёка» и разница д0 – д7 для других симптомов. Этот же тест был использован для сравнения сроков исчезновения боли и для клинической оценки врача в конце исследования.

Анализ переносимости был исключительно описательным.

Результаты

Напомним, что в исследование были включены 94 пациента. Часть пациентов выбыла из исследования в связи с нижеследующим:

• наличие причин для не включения в эксперимент;
• преждевременный выход из исследования (в группе ПД 3 пациента: 1 – потерян из виду, 1 – непереносимость, 1 – неэффективность; в группе плацебо: 1 пациент – неэффективность лечения);
• отклонение от протокола (главным образом не соблюдена дата контрольной консультации, самолечение или изменение сопутствующего лечения).

Каждый из этих случаев был подвергнут критическому анализу, после чего для оценки эффективности использовались результаты лечения 84 пациентов (40 – в группе плацебо и 44 – в группе полусинтетического диосмина), а для оценки переносимости – результаты лечения 91 пациента (45 и 46 соответственно).

Из 93 пациентов мужчин было 41, женщин – 52, средний возраст их составил 41,8±4,3 года. Основные моменты изложены. Можно говорить о гомогенности обеих групп перед началом исследования (д0), подчеркивая однородные характеристики.

Таким образом, у 72% пациентов (67 из 93), имеющих геморрой в анамнезе, можно отметить относительную давность болей (около 10 лет), обычную недельную продолжительность острых приступов, постоянное присутствие предрасполагающего фактора с преобладающей ролью переходных болей. Также интересно отметить, что 70% пациентов из этой группы (43 из 67) прошли минимум один раз медикаментозное лечение и что треть из них (26 из 67) перенесли хирургическое лечение.

Интересны характеристики приступа, побудившие пациента к консультации:

• продолжительность болевого синдрома, в среднем, 2 дня (шкала от 0 до 5);
• постоянство воздействия способствующих геморрою факторов;
• если у 64,5% пациентов (60 из 93) был диагностирован геморроидальный тромбоз, то у 35,5% (33 из 93) определена предрасположенность к приливам крови, без явного тромбоза.

Что касается главных критериев (боль, отёк, полнокровие), оценка их выраженности в д0 и в д7 в обеих группах показала достоверно (р=0,017) более значительный их регресс в группе полусинтетического диосмина (таблица 1, схема 1).

Таблица 1

Параметры	Группа Плацебо	Группа ПД
Выраженность основных симптомов в д0	4,76 ± 0,20 (n=46)	4,74 ± 0,22 (n=47)
Выраженность основных симптомов в д7	1.52 ± 0.42 (n=40)	0,98 ± 0,38 (n=44)
Индекс: (д0 – д7) / д0	0.67 ± 0.10 (n=40)	0,80 ± 0,08 (n=44)

Схема 1 Динамика основных симптомов острого геморроя (р=0,017)

Схема 2 Динамика других симптомов острого геморроя (р=0,039)

Интересно отметить, что из всех симптомов кровотечение является самым значительным.

Сроки исчезновения боли относительно д0 были достоверно (р=0,042) меньше в группе ПД (3,10±0,40 дней против 3,65± 0,50 дней в группе плацебо). Однако эти сроки незначительно различаются относительно даты реального начала болей. Это не удивительно, поскольку все случаи геморроидальных кризов, включённые в исследование, были достаточно «свежие», а исчезновение болей обычно происходит в течение 10 дней. Наконец, общая оценка эффективности лечения врачом была выше в группе ПД (схема 3).

Схема 3
Общий результат лечения

Анализ клинической переносимости показал, что лишь один пациент (1%) прервал активное лечение из-за появления побочных эффектов (диарея). Незначительные побочные действия, не потребовавшие прекращения лечения, были отмечены в 5 случаях в группе плацебо и в 4 случаях в группе ПД .

Дискуссия

Это исследование требует некоторых комментариев. Вспомним, что основной проблемой является сам геморрой. Задача клинициста – определить основное различие между симптомами острого геморроидального приступа и болями, связанными с хронической геморроидальной патологией. Мы ограничились только острым геморроем, зная, что хронический геморрой лишь незначительно поддаётся влиянию медикаментозной терапии и требует, обычно, хирургического лечения. Руководствуясь этой точкой зрения, мы не пытались найти способы профилактики острых приступов геморроя.

Положительная клиническая динамика в группе ПД обусловлена выраженным регрессом комплекса симптомов (боль, отёк, полнокровие), который при включении в исследование был принят как главный критерий оценки. Этот симптомокомплекс, конечно же, лучше всего поддается воздействию венотоника как в случае видимого тромбоза, так и без него.

Механизм действия полусинтетического диосмина, этой ангиопротективной молекулы, неоднозначен и отличается от действия других патентованных средств. Ликвидация им воспалительных явлений объясняется быстротой действия на отёки, полнокровие и боль. Это противовоспалительное действие полусинтетического диосмина ещё более выражено, когда он применяется в повышенных дозах.

Данный факт доказывают исследования на животных (3,4), что послужило основанием для проведения работы, в которой ПД назначался в дозе 1800 мг с первых дней лечения, а затем 1200 мг в последующие дни.

Объективные результаты показывают реальную эффективность полусинтетического диосмина при использовании его в этих дозах.

Анализ клинической переносимости ПД показывает минимальное количество побочных действий, вызванных приемом этого препарата. Хорошая переносимость лечения – безусловное требование при таком заболевании. Эти результаты должны стоять параллельно с отсутствием эффективности при лечении другими предложенными для терапии геморроидального криза средствами.

В заключение следует отметить, что результаты этого клинического исследования показывают целесообразность применения полусинтетического диосмина в симптоматическом лечении острого геморроидального криза.

Литература

1. W.H.F. Thomson. The natura of the hemorroides. Brit. J. Surg., 1975, 62, 542.
2. W.H.F. Thomson. Las caussinets tie l`anus et les hemorroides. Arch. Fr. Mal. App. Dig., 1975, 65, 523-7.
3. M.Maamer, J.Haring, V.Huet, G.Dutour, M.AuRousseau. Activte anti-complementaire de la diosmine d`hemisynthese. J. Pharmacologie, 1984, 15, 485-6.
4. M.C. Bodiner, S.M.Ly, M.Finet, T.Jean. Etude in vitro de l`effet anti-inflammatoire de la diosmine d`hemisynthese dans un sisteme de co-culture de celles endothellales veineuses et de granulocytes humaines. Arteres et veines, 1994, 13, 124-8.