МЕСТНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ЖЕНСКИХ СТЗ. РЕЗУЛЬТАТЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИДА В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК «ФАРМАТЕКС»

A. Siboulet 1,JM. Bohbot, F. Catalan, Ant. Siboulet

РЕЗЮМЕ

In vitro бактерицидное и вирусоцидное действие спермицида - бензалкония хлорида в форме таблеток Фарматекс - было доказано на бактериях возбудителей сексуально-трансмиссионных заболеваний (СТЗ). Мы хотели уточнить его профилактическое действие в виде гинекологических таблеток, легко вводимых и имеющих высокую концентрацию активной субстанции.

Чтобы объективно оценить эффективность in vivo, было проведено 2 исследования: одно в 1984 году на 62 женщинах, другое в 1986 году - на 137, наблюдаемых в течение первых 6 месяцев без профилактики и затем, в течение 6 месяцев - с профилактикой. Каждая участница являлась своим собственным контролем.

После специфических строгих тестов контроля, мы наблюдали уменьшение СТЗ на 39,7% в группе 1984 года и на 43,6% в группе 1986 года, в среднем на 42%. Эти результаты особенно интересны превосходной переносимостью, наблюдаемой как у женщин, применяющих препарат, также как и у партнеров в период, когда еще не располагают вакцинами.

Ключевые понятия: Местная профилактика - СТЗ - Спермицид - Переносимость -Гинекологические таблетки - Контрольный тест - Бензалкония хлорид Фарматекс.

ВВЕДЕНИЕ

СТЗ не уменьшаются. Во многих странах констатировано даже их увеличение. К тому же их поле значительно увеличилось, так как наряду с классическими венерическими заболеваниями, такими как сифилис, мягкий шанкр, гонококковое заражение, болезнь Николя Фавр, сейчас изучают уретрогенитальные Chlamydia trachomatis, микоплазмы, связанные с простейшими, такими как Trichomonas vaginalis, с грибками, именуемыми Candida albicans, с некоторыми бактериями, как Gardnerella vaginalis и т. д. С другой стороны приобретают большое значение заболевания, связанные с вирусами папилломы, вирусами герпеса, наконец с вирусами ВИЧ. СТЗ представляет собой значительную проблему здравоохранения, к тому же они являются главной причиной мужского и женского бесплодия. Кроме того, часть из них трудно поддается контролю. Формы, имеющие неопределенные инкубационные периоды, формы асимптоматические, но в то же время контагиозные, формы со смешанной этиологией встречаются все чаще и чаще.

Не существует вакцин против СТЗ, за исключением гепатита В. Поэтому кажется логичным направить все наши усилия на профилактику. Старая поговорка «Лучше предупредить, чем лечить», остается всегда актуальной. Издавна рекомендуются методы профилактики с использованием в частности спермицидных средств, выпускающихся в разных формах: кремы, суппозитории, крем, таблетки.

Действительно, если спермицидные средства инактивируют сперму прежде, чем она проникает из влагалища к трубам, определенные из них ингибируют или разрушают in vitro многочисленные патогенные микроорганизмы, ответственные за эти заболевания: гонококки, хламиды, трихомонады, микоплазмы, вирусы герпеса, спирохеты и, наконец, ВИЧ.

Исследования показали, в частности, в центрах по планированию семьи, что спермицидные средства в форме суппозиториев, кремов и т. д., очевидно, играют непоследнюю роль в профилактике СТЗ и, в любом случае, являются более эффективными против СТЗ, чем противозачаточные пилюли или ВМС.

Поэтому нам кажется логичным изучить действие in vivo спермицидного средства бензалкония хлорида, показавшего свою эффективность in vitro.

Мы уже констатировали бактерицидное действие хлорида диметил-алкил-бензил-аммониума в форме крема, суппозиториев или тампонов. В данном исследовании мы хотели уточнить его профилактическое действие в форме таблеток, что представляет собой значительное преимущество из-за простоты применения и более высокой концентрации активной субстанции.

БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИД

Эксперименты «in vitro» [P. Bourbon, 1986; F. Catalan, 1976, 1986 (Institut A.-Fournier); P. Collart и М. Poitevin, 1986 (Institut A.- Fournier); J.M. Todd, 1985 и M. Laverdiere, 1985 (Canada)] показали активность бензалкония хлорида на возбудители СТЗ, в частности, на Treponema pallidum, Herpes virus 2, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydiae trachomatis, Gardnerella vaginalis, Haemophius ducrey, Candida albicans. Экспертиза, проведенная в институте Пастера (J.C. Chermann, Париж, 1986), показала общее инактивирующее действие бензалкония хлорида Фарматекс в концентрации 0,012% на вирус ВИЧ (контакт в течение 10 мин. при 37°C): «Снижение активности обратной транскриптазы или снижению его воздействия на нормальные человеческие лимфоциты».

Между прочим, эксперименты показали активность бензалкония хлорида на золотистый стафилококк: это действие позволяет избежать возможности развития «синдрома токсического шока» у больных, принимающих этот препарат (P.Bourbon, 1986; M.Laverdiere, Canada, 1985; J.Breuillaud, 1985).

Эксперименты показали, что начальная флора (Doderlein) сохраняется (D.Serfaty, 1982). рН приближается к нормальному физиологическому рН у взрослой здоровой небеременной женщины.

МЕТОДОЛОГИЯ

Клиническая методология

Отбор больных

Чтобы объективно оценить на значительном числе случаев эффективность вагинальных таблеток в предупреждении СТЗ, было проведено 2 исследования: одно в 1984 году на 62 добровольцах, другое в 1986 году на 137 с наблюдением в течение 6 месяцев без профилактики, в течение 6 месяцев с профилактикой. Каждая участница являлась своим собственным контролем.

Критерии включения

Мы включали в исследование только женщин:
- имевших многочисленные и разнообразные сношения (по меньшей мере, 3 разных партнера в месяц) или были замужем за мужчинами, имевшими многочисленных партнерш (более чем 3 в месяц);
- леченных в течение 6 предшествующих месяцев по поводу различных СТЗ инфекций: Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Candida albicans, Chlamydiae, Mycoplasma, Herpes, Treponema pallidum или по поводу других заболеваний;
- лечившихся в последние 6 месяцев по поводу 3 СТЗ.

Статистический метод

Метод «парных» серий был необходим для лучшей гарантии эквивалентных «рисков» до профилактики (6 месяцев) и в течение исследования (6 месяцев).

Эта тактика была предпочтительна для рандомизированных групп из-за слишком большой вероятности «подвержения пациенток риску». К тому же, на статистическом уровне тесты наиболее показательны.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Перед каждым сношением в любой момент цикла рекомендуется применить вагинальную таблетку, увлажнить ее перед использованием несколькими каплями воды или слюны на кончике пальца. Таблетка должна быть помещена в свод влагалища. Положение лежа облегчает эту методику. Эта таблетка вводится за 810 минут перед сношением. В принципе, бактерицидное действие таблетки сохраняется, по меньшей мере, в течение нескольких часов.

Абсолютно запрещается пользоваться мылом или другим антисептическим средством, так как имеется риск разложения активной субстанции и исчезновения защитного эффекта. Противопоказаны внутривлагалищные спринцевания в течение, по меньшей мере, 1 часа после сношения, допускается только наружный туалет водой сразу после сношения*. Также противопоказано перед сношением применение внутривлагалищных орошений и каких-либо других лекарственных средств.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ

Каждые 2 месяца мы обследовали женщин, подвергавшихся однотипным исследованиям в течение 6 месяцев без профилактики и 6 месяцев с профилактикой.
- Проводилось клиническое обследование и забор мазков с шейки матки, уретры, глотки и ануса с целью бактериологического исследования.
- Проводились посевы культур с целью обнаружения Neisseria gonorrhpeae, Chlamydiae, Mycoplasma, Candida albicans, Trichomonas vaginalis, пиогенных бактерий и т. д.
- Во всех случаях проводилось серологическое исследование для обнаружения сифилиса VDRL-TPHA, так же серология для обнаружения хламид и иногда микоплазм и герпеса.

Рис. 1
Эффективность профилактики таблетками ФАРМАТЕКС (1984-86 гг.)

ОБСЛЕДУЕМЫЙ КОНТИНГЕНТ

Средний возраст пациенток был 26 лет (от 19 до 34 лет). Среднее число партнеров равнялось приблизительно 4. 2/3 пациенток не имели детей.

РЕЗУЛЬТАТЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ

Neisseria gonorrhoeae

В целом констатируется явное уменьшение случаев гонореи. Во время периода наблюдения насчитывалось 86 случаев гонореи и во время периода профилактики их было всего лишь 30 (или на 65,1% меньше).

Chlamydiae

Значительная разница проявляется до и после профилактики. Насчитывалось 179 случаев Chlamydiae у 108 женщин, подвергшихся однократному или многократному заражению до профилактики. Во время профилактики их было 98 у 77 пациенток, т. е. уменьшение на 45,3%.

Профилактика является более эффективной у уже зараженных пациенток.

Mycoplasma

155 случаев Mycoplasma обнаружены у 99 пациенток в течение периода наблюдения, 116 случаев в течение периода профилактики у 89 пациенток, т. е. уменьшение на 25,2%.

Candida albicans

В целом констатируется значительное уменьшение кандидоза после профилактики: от 193 кандидозов, найденных в начале, до 121 случая - впоследствии (уменьшение на 37,3%) у 94 женщин.

Trichomonas vaginalis

В общем число Trichomonas vaginalis значительно уменьшилось: до профилактики насчитывалось 98 случаев у 75 больных и 44 случаев у 43 пациенток во время периода профилактики, что составляет уменьшение на 54,1%.

Herpes

Перед исследованием насчитывалось 97 случаев герпеса у 45 женщин. Во время периода профилактики определялось еще 75 случаев герпеса у 40 больных, в то же время частота этих поражений уменьшилась (22,7%). Среди 45 женщин с герпесом у 17 наблюдались «рецидивы»: от 2 до 12 раз во время периода наблюдения. Наблюдалось улучшение у пациенток с «повторным» герпесом.

Treponema pallidum

Статистика показывает, что только 5 случаев было зарегистрировано во время исследования 1984 года. Один случаи был зарегистрирован во время периода профилактики (-80%).

В общем профилактика кажется эффективной, хотя тест не является достоверным по отношению к классическому статистическому порогу 5% из-за низкого числа случаев.

Gardnerella vaginalis

Поиск этого заболевания проводился только во время исследования 1986 года. Было обнаружено 78 бацилл у 54 женщин один или два раза в течение 6 месяцев, предшествующих началу профилактики. Впоследствии после периода профилактики насчитывалось 26 бацилл у 25 пациенток, т. е. уменьшение на 52% Gardnerella. Разница в значительной степени достоверна.

Таблица 1
Эффективность вагинальных таблеток (1984 и 1986 гг.), дозированных по 3,125%. Сравнение результатов до и во время профилактики

Количество СТЗ	Бензалкония хлорид						Всего (n=199)
	Таблетки 84 (n=62)			Таблетки 86 (n=137)			До	В ходе	Разница
	До	В ходе	Разница	До	В ходе	Разница
Neisseria gonorrhoeae	47	20	-27 (-57,4%)	39	10	-29 (-74,4%)	86	30	-56 (-65,1%)
Trichonomas vaginalis	30	18	-12 (-40,0%)	68	27	-41 (-60,3%)	98	45	-53 (-54,1%)
Candida albicans	55	34	-21 (-38,2%)	138	87	-51 (-37,0%)	193	121	-72 (-37,3%)
Chlamydiae	44	33	-11 (-25,0%)	135	65	-70 (-51 ,9%)	179	98	-81 (-45,3%)
Mycoplasma	45	26	-19 (-42,2%)	110	90	-20 (-18,2%)	155	116	-39 (-25,2%)
Herpes	10	9	-1 (-10,0%)	87	66	21 (-24,1%)	97	75	-22 (-22,7%)
Treponema pallidum	1	0	-1 (-100%)	4	1	-3 (-75,0%)	5	1	-4 (-80,0%)
Gardnerella	-	-	-	78	26	-52 (66,6%)	78	26	-52 (-66,6%)
Всего СТЗ	232	140	-92 (-39,7%)	659	372	-287 (-43,6%)	891	512	-379 (-42,5%)

ГИСТОГРАММА

Следующая гистограмма наглядно показывает уменьшение СТЗ во время периода профилактики.

На абсциссе отмечено снижение показателей. Высота столбца показывает число случаев в каждой категории, что уточняется слева на ординате соответствующим процентом. Мы представили кривую Гаусса для наглядности распределения разниц.

Рис. 2
Распределение заболеваний до и после профилактики с применением вагинальных таблеток ФАРМАТЕКС

Из общего числа 199 пациенток отмечается 13 случаев неуспешной профилактики:
- Неудачи при использовании вагинальных таблеток (1984 г.): обнаружено 4 таких случая, т.е. 6,5% от общего числа.
- Неудачи при использовании таблеток (1986 г.): из 137 пациенток обнаружено 9 случаев неудачной профилактики (6,6%), т.е. тот же процент, что и в группе 1984 года.

Эта гистограмма показывает эффект профилактики - уменьшение числа заболеваний в 81% случаев.

КЛАССИФИКАЦИЯ СТЗ. ДО И ПОСЛЕ ПРОФИЛАКТИКИ

Чтобы наглядно сравнить уменьшение и распределение заболеваний, мы представили диски пропорциональные сумме заболеваний в каждой из двух групп до и после профилактики. Сравнение диаметра дисков и построенных угловых секторов показывает эффект профилактики. Уменьшение числа заболеваний приблизительно равно 42% для обеих групп (-39,7% и -43,6% по каждому из исследований).

ОБСУЖДЕНИЕ

По поводу эффективности местной противовенерической профилактики: С давних пор проводились попытки провести местную профилактику венерических заболеваний. Не было ли упомянуто Фаллопио в XVI веке применение презервативов как профилактического средства против сифилиса? В 1904 году Мечников и Roux показали профилактическую ценность мази, содержащей 33% каломели. К концу XIX века для борьбы против сифилиса и гонореи рекомендовалось проведение местной химиотерапии: раствор Мафарзена для мужчин и в форме местных душей у женщин. Местная противовенерическая профилактика ясно была показана в течение 2-х последних мировых войн. Несомненно профилактический подход был необходим, т. к. во время этих войн венерические заболевания были основной причиной нетрудоспособности в войсках. Даже в 1940 году гонорея и сифилис вызывали потерю большего числа дней службы в американской армии, чем любая другая причина.

В 1974 году Cutler и соавт. (INT / VDT / 74,338-WHO) во время собрания, посвященного санитарному образованию в борьбе против сексуально-трансмиссивных заболеваний обсуждался вопрос «местной противовенерической эффективности различных контрацептивных средств в виде различных форм».

В 1976 году G.Causse (Заведующий отделением венерических заболеваний и трепонематозов ВОЗ) подчеркивал необходимость развития программ борьбы против СТЗ и, в частности, по научным исследованиям и контрольным экспериментам по этим инфекциям.

В 1986 году M.J.Rosenberg и соавт. указывали на важность проведения строгого контрольного теста во время местной профилактики, а также использования спермицидных средств, воздействующих in vitro против различных возбудителей СТЗ.

В 1987 году A.Meheus (Руководитель программы СТЗ - ВОЗ) подтверждает эти факты.
По поводу переносимости: Переносимость была замечательной: в 97% случаев мы получили хорошие и отличные результаты. У различных пациенток, проводивших профилактику в течение 6 месяцев не наблюдалось никакого побочного действия.

К тому же нужно отметить токсикологические исследования, проведенные с бензалкония хлоридом. Исследования острой токсичности у крыс определили дозу 0,225 г/кг при использовании 50% раствора, который назначался через пищеводный зонд. Токсический эффект у человека исключался, потому что для этого нужно было бы принимать килограммы конечного продукта.

В ходе цитологических экспертиз никаких повреждений слизистой не было обнаружено после длительного использования препарата Фарматекс (в течение 10 лет).
По поводу используемой формы: Мы предпочли использовать препарат в форме вагинальных таблеток, которые просты в употреблении для женщин и незаметны для их партнеров.

По поводу бактерицидного и фунгицидного действия: Сравнительные исследования бактерицидного и фунгицидного действия бензалкония хлорида и ноноксинола 9 (P.Bourbon и M.J.Todd) показали, что бензалкония хлорид в 5 активнее воздействовал на гонококки и в 20 раз -на хламидии, чем ноноксинол 9.
В этическом плане: В обоих исследованиях, проведенных в 1984 и 1986 годах, мы сознательно подобрали группы пациенток с минимальными индивидуальными различиями до и после профилактики, каждая пациентка являлась своим собственным контролем.

Выбранная система позволяет провести сопоставимые сравнения в одной и той же группе пациенток, имеющих одинаковые сексуальные привычки. Отсутствовала возможность рекомендовать плацебо пациенткам, предрасположенным к заражению.
По поводу результатов и статистических исследований: Проведенное исследование позволило делать заключение об эффективности местной профилактики с помощью бензалкония хлорида в форме вагинальных таблеток (Фарматекс).

Нужно напомнить, что эпидемиологические исследования Lee и соавт. (1972) показали, что использование даже несовершенного профилактического средства эффективно при ясном осознании значения профилактики.

Теоретически, если 10% населения, подверженного риску заражения СТЗ, использовало бы профилактическое средство с эффективностью на 50%, число случаев заболеваний через несколько лет значительно снизилось.

Рис. 3 Распределение СТЗ в группе 1984 года

Рис. 4 Распределение СТЗ в группе 1986 года

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Следует напомнить заключение, опубликованное в Журнале Здравоохранения Всемирной Организации Здравоохранения в 1976 году: «Частота сексуально-трансмиссивных заболеваний зависит от хрупкого равновесия между микроорганизмами, зависящего от совокупности бессимптомных инфекций и вторичных инфекций. Если бы даже небольшая часть населения значительно предрасположенная к заболеваниям СТЗ использовала относительно активное профилактическое средство при каждом сношении, можно было бы в короткое время получить значительное снижение числа СТЗ».

В результате нашей работы по местной профилактике СТЗ, проведенной с применением вагинальных таблеток бензалкония хлорида (Фарматекс), мы можем отметить хорошие результаты: уменьшение примерно на 42% СТЗ с использованием профилактических средств и отличную переносимость в то время, когда еще не существует вакцинаций.