Опубликовано в журнале:
«МЕДЛАЙН Экспресс», №5(173), май, 2004, стр. 23-25.

ВЛИЯНИЕ ФАРМАТЕКСА НА ТЕЧЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

К.М. Ломоносов, О.Л. Иванов.
Кафедра кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва.

Любая перенесенная инфекция, передающаяся половым путем (гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз), равно как и другие экзогенные факторы часто приводят к нарушению местного гомеостаза влагалища. В результате нарушения гуморальных факторов (системы комплемента, лизоцима, опсининов, фибронектина, бета-лизина и др.) в комплексе с клеточными факторами (макрофагами, полиморфноядерными лейкоцитами, Т-лимфоцитами) и элементами местного иммунитета (IgA-антитела) происходит нарушение защитных барьеров, обеспечивающих динамическое равновесие между макроорганизмом и нормальной микрофлорой, что приводит к развитию часто рецидивирующих бактериальных вагинозов эндогенного происхождения [4, 6, 7].

Проводимые во время обострения бактериального вагиноза лечебные мероприятия приводят лишь к временному улучшению. К сожалению, они не способны предотвратить рецидивы вагиноза. Все это заставляет искать новые средства, способные не только воздействовать на активно пролиферирующие условно-патогенные микроорганизмы, но и на факторы, предрасполагающие к этим состояниям.

Учитывая имеющиеся данные о способности препарата Фарматекс восстанавливать местный иммунитет после перенесенных ИППП [2], мы провели изучение течения бактериального вагиноза у женщин, регулярно использующих Фарматекс в качестве контрацептивного средства.

Препарат Фарматекс выпускается компанией «Лаборатория Иннотек Интернасиональ» (Франция) в виде вагинальных свечей, его действующим веществом является хлористый бензалконий. Общее название хлористого соединения - диметил-алкил-бензил-аммония-хлористый бензалконий. Хлористый бензалконий был открыт в 1937 году и представляет собой смесь различных хлористых соединений бензалкония, содержащих бензольное ароматическое кольцо и боковую цепь от С8 до С18. Хлористый бензалконий является катионным веществом, изменяющим поверхностное натяжение клеточной мембраны, и при введении во влагалище покрывает слизистую поверхность, образуя пленку. В течение нескольких секунд он иммобилизует сперматозоиды, разрушает их клеточную мембрану и вызывает коагуляцию цервикальной слизи. Поэтому основное показание к его применению - местная контрацепция для женщин репродуктивного возраста. Цепь С14, содержащаяся в хлористом бензалконии, обладает также выраженным бактерицидным действием за счет содержания углерода. Проведенные многочисленные исследования препарата in vitro показали его активность в отношении Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia spp., Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus, вируса герпеса 2-го типа [3, 5].

Материалом для данного исследования послужили наблюдения за 55-ю женщинами, страдающими часто возникающим (не реже 1 раза в 1-3 месяца) неспецифическим бактериальным и/или кандидозным вагинозом.

Возраст пациенток варьировал от 18 до 41 года, в среднем 28,3 ± 1,2 лет. Причем наибольшее количество пациенток наблюдалось в возрастной группе от 26-ти до 35-ти лет, т.е. они находились в наиболее трудоспособном и репродуктивном периоде.

Из сопутствующей патологии наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (у 17-ти пациенток - хронический гастрит, дисбактериоз кишечника, желчнокаменная болезнь) и ЛОР-органов (у 8-ми пациенток - хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический гайморит).

Жалобы пациенток были в основном однотипными и заключались в появлении, часто без видимых причин, необильных рецидивирующих выделений из влагалища (лейкоррея), нередко со зловонным запахом, которые могли исчезать произвольно с течением времени или требовали проведения местных лечебных процедур. Часть пациенток отмечало небольшой зуд в области влагалища.

Таким образом, у всех женщин в анамнезе были жалобы, указывающие на бактериальный вагиноз.

Длительность данного состояния варьировала от полугода до 5-ти лет. У всех пациенток обострения случались 1 раз в 1-3 месяца, в среднем - 1 раз в 2 месяца.

Часто возникновение выделений большинство пациенток связывало с перенесенными инфекциями, передаваемыми половым путем, - 21 (38,2%) (4 - после перенесенной гонореи, 8 - после урогенитального хламидиоза, 5 - трихомониаза, 3 - уреаплазмоза, 1 - генитального герпеса). У 9-ти (16,4%) пациенток выделения возникали без видимых причин. Распределение пациенток в зависимости от причин возникновения выделений представлено в таблице 1.

Таблица 1
ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ВЫДЕЛЕНИЙ

Причины	Всего (%)
ИППП	21 (38,2%)
Искусственное прерывание беременности	5 (9,1%)
Роды	7 (12,7%)
Пневмония	1 (1,8%)
Гнойный аппендицит	1 (1,8%)
Хронический тонзиллит	1 (1,8%)
Цистит	1 (1,8%)
ОРВИ	2 (3,6%)
Перемена климата (смена места жительства)	1 (1,8%)
Частая смена половых партнеров	6 (10,9%)
Без видимых причин	9 (16,4%)

39 пациенток (71%) неоднократно обращались к различным специалистам (венерологу, гинекологу), обследовались лабораторно, но явных причин возникновения обострений выявлено не было. Наиболее частые диагнозы: урогенитальный кандидоз (у 18-ти пациенток) и гарднереллез (у 7-ми). Пациентки получали самую разнообразную терапию, которая включала антибиотики, дифлюкан, нистатин, трихопол, флагил, местные средства (тержинан, клион Д, полижинакс, клотримазол и др.), с временным эффектом.

На момент обращения к нам все пациентки были в фазе ремиссии. При осмотре лишь у 4-х (7,3%) имелась небольшая гиперемия влагалища.

Всем пациенткам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее бактериоскопию материала из уретры, цервикального канала и заднего свода влагалища; бактериологическое исследование микрофлоры влагалища (с определением титра в исследуемом материале микроорганизмов семейства Entherobacteriaceae, Streptococcaceae, Staphylococceae) и на кандидозы; исследование местного иммунитета цервикальной слизи, поскольку шейка матки является основным барьером защиты, которая синтезирует факторы специфического и неспецифического иммунитета. При исследовании местного иммунитета определяли 11 белков цервикального секрета: иммуноглобулины G, М, A, sIgA, комплемент С3, С4, орсомукоид, трансферрин, фибриноген, лизоцим, иммунные комплексы (ИК). Концентрацию IgA, IgM, IgG и sIgA определяли методом радиальной иммунодиффузии в 1,5%-ном геле арагозы по Манчини.

Уровень компонентов комплемента определяли методом молекулярного тестирования путем добавления к цервикальной слизи реагента, который представлял собой комплемент сыворотки человека, истощенный по испытуемому компоненту и, таким образом, лимитирующий активацию комплемента на уровне собственного компонента исследуемой цервикальной слизи. Концентрацию компонентов комплемента учитывали на фотометре «Labsystems Multiskan MS».

Лизоцим, орсомукоид, трансферрин и фибриноген определяли нефелометрическим методом по О.В. Бухарину, основанным на способности ферментов лизировать клеточную культуру Micrococcus Lisodeicticus.

Полученные результаты исследования подвергали статистической обработке с помощью стандартных методик на базе электронной таблицы «QUATTRO PRO для Windows» версия 5 и электронной базе данных «Microsoft Access 97».

При бактериоскопическом исследовании материала, взятого из уретры, цервикального канала и заднего свода влагалища, ни у кого из наших пациенток не было выявлено инфекций, передаваемых половым путем, таких как гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, генитальный герпес.

По результатам анализа общей микроскопической картины влагалищных мазков мы разделили наших пациенток на три группы, отражающие состояние биоценоза влагалища (по Кира Е.Ф., 1995) [1]:
1. Нормоценоз, характеризующийся доминированием лактобацилл, отсутствием грамотрицательной микрофлоры, спор, мицелия, псевдогифов, наличием единичных лейкоцитов и «чистых» эпителиальных клеток. Подобная картина отражает типичное состояние нормального биотопа влагалища.
2. Промежуточный тип биоценоза влагалища, характеризующийся умеренным или незначительным количеством лактобацилл, наличием грамположительных кокков, грамотрицательных палочек; обнаруживаются лейкоциты, моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки.
3. Дисбиоз влагалища, выражающийся в незначительном количестве или полном отсутствии лактобацилл, обильной полиморфной грамотрицательной и грамположительной палочковой и кокковой микрофлорой, наличием ключевых клеток, вариабельным количеством лейкоцитов, отсутствием или незавершённостью фагоцитоза.

В результате обследования у 26-ти (47,3%) пациенток отмечался нормоценоз, у 24-х (43,6%) - промежуточный тип и только у 5-ти (9,1%) имелся дисбиоз влагалища, что соответствует клиническому диагнозу бактериального вагиноза.

При более глубоком исследовании бактериальной флоры влагалища, которое позволяет в полной мере оценить качественные и количественные показатели микрофлоры, - бактериологическом исследовании -картина была несколько иной. Так, только у 18-ти (32,7%) пациенток количество бактерий было в пределах нормы. У остальных 37-ми (67,3%) пациенток отмечалась картина дисбиоза влагалища, представленная различными микробными ассоциациями (таблица 2).

Таблица 2
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ОТДЕЛЯЕМОГО ВЛАГАЛИЩА

Бактерии - участники микробного биоценоза гениталий (КОЕ/мл)	Число случаев, когда количество бактерий превышало норму (% от общего числа с патологией)
Эшерихии	6 (16,2%)
Протей вульгарный	11 (29,7%)
Клебсиелла	6 (16,2%)
Энтерококки	24 (64,9%)
Стафилококк золотистый	9 (24,3%)
Кишечная палочка	12 (32,4%)
Грибы рода кандида	15 (40,5%)
Лактобактерии (< 10 в 5)	13 (35,1%)

Таким образом, у 8-ми (14,5%) пациенток с нормальной микроскопической картиной при бактериологическом исследовании обнаружена повышенная обсемененность различными микробными ассоциациями, что можно характеризовать как бактериальный вагиноз, который не диагностируется простой микроскопией. Результаты проведенного параллельного исследования местного иммунитета цервикальной слизи наших пациенток выявили у них выраженные сдвиги по сравнению с контрольной группой здоровых доноров (таблица 3). Так, у пациенток отмечалось достоверное снижение содержания иммуноглобулинов М, A, sIgA, некоторое повышенное содержание иммунных комплексов, что свидетельствует об антигенной атаке во влагалищном секрете. Некоторое снижение орсомукоида, лизоцима, трансферрина говорит о супрессии местного иммунитета. Небольшой подъем уровня C4 и тенденцию к увеличению ключевого медиатора воспаления, относящегося к комплементарному каскаду С3, можно объяснить наличием небольшой клинически не выраженной воспалительной реакцией.

Таблица 3
СОДЕРЖАНИЕ БЕЛКОВ ЦЕРВИКАЛЬНОГО СЕКРЕТА

ПОКАЗАТЕЛЬ	Контроль (n=10)	До применения Фарматекса	Во время применения 6 мес./12 мес.
Ig G (мкг/мл белка)	0,490	0,523	0,523/0,518
Ig М (мкг/мл белка)	0,289	0,189 *	0,203/0,221
Ig А (мкг/мл белка)	0,360	0,270 *	0,284/0,309
SIg А (мкг/ мл белка)	0,250	0,171 *	0,187/0,205
Комплемент С3 (108 ед. мол/мг белка)	0,456	0,511 **	0,494/0,486
Комплемент С4 (108 ед. мол/мг белка)	0,423	0,477 **	0,471/0,458
Орсомукоид (мкг/мл белка)	0,034	0,025 *	0,028/0,032
Трансферрин (мкг/мл белка)	0,120	0,104 *	0,109/0,115
Фибриноген (мкг/мл белка)	0,256	0,258	0,260/0,258
Лизоцим (мкг/мл белка)	0,0052	0,0041 *	0,0044/0,0048
Иммунные комплексы (ИК)	1,4	1,7 **	1,8/1,9

* - значение показателей ниже нормы: ** - значение показателей выше нормы:

Данные изменения четко коррелируют с данными бактериоскопического и бактериологического исследований. При промежуточном типе или дисбиозе влагалища отклонения показателей местного иммунитета более выражены, чем при нормоценозе.

Таким образом, у подавляющего большинства женщин, предъявляющих жалобы на возникновение беспричинно рецидивирующих патологических выделений (лейкоррею), отмечается формирование сапрофитических микробных ассоциаций, не свойственных нормальному физиологическому состоянию, и признаки супрессии местного иммунного ответа в сочетании с иммуновоспалительной реакцией без выраженных клинических проявлений, что и объясняет наличие данной симптоматики.

В соответствии с поставленными задачами все наши пациентки использовали при половой жизни в качестве контрацептивного средства Фарматекс в виде вагинальных суппозиториев, вводя свечу глубоко во влагалище за 5 минут до полового акта. Частота применения Фарматекса у наших обследуемых составила в среднем около 100 раз в течение 12 месяцев.

Переносимость препарата была хорошей, лишь 2 пациентки отказались от применения препарата в связи с развитием у полового партнера явлений баланопостита.

В процессе наблюдения за ними в течение 12-ти месяцев лишь у 9-ти пациенток однократно и у 3-х дважды возникали патологические выделения, которые спонтанно исчезали в течение 3-6-ти дней.

Во время применения Фарматекса через 6 и 12 месяцев проводили повторные бактериоскопические, бактериологические и иммунологические исследования.

В результате бактериоскопического исследования материала, взятого из уретры, цервикального канала и заднего свода влагалища, у всех наших пациенток отмечалась выраженная тенденция к нормализации биоценоза влагалища. Так, при обследовании, проведенном через 12 месяцев с момента применения Фарматекса, ни у одной пациентки не выявлена микроскопическая картина, характерная для дисбиоза влагалища, и только у 15-ти (28,3%) отмечается пограничный тип биоценоза.

Аналогичная тенденция прослеживается и при бактериологическом обследовании. Так, у 29-ти пациенток (54,7%) имелась картина дисбиоза влагалища против 37-ми (67,3%) до начала применения Фарматекса. Необходимо отметить, что в группе пациенток с дисбиозом также имелась положительная тенденция, заключавшаяся в уменьшении количества колониеобразующих единиц бактерий по сравнению с начальным их уровнем и уменьшении количества видов бактерий, характеризующих картину дисбиоза.

При исследовании местного иммунитета цервикальной слизи имелась четкая тенденция к нормализации местного иммунного ответа у всех пациенток (таблица 3).

Полученные нами результаты объясняются непосредственным местным воздействием на слизистую оболочку влагалища, цервикального канала и частично уретры основного компонента Фарматекса -хлористого бензалкония.

Выводы:
1. Инфекции, передаваемые половым путем, являются наиболее частыми (38,2%) причинами развития рецидивирующего бактериального вагиноза;
2. У 14,5% пациенток, страдавших рецидивирующим бактериальным вагинозом, микроскопическая картина соответствовала норме, и только при бактериологическом исследовании обнаружена повышенная обсемененность влагалища различными микробными ассоциациями;
3. Препарат Фарматекс помимо своего основного -контрацептивного действия оказывает нормализующее влияние на количество условно-патогенной флоры влагалища, восстанавливая местный иммунитет, что способствует сокращению рецидивов бактериального вагиноза.

Литература:
1. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. - Санкт-Петербург, ООО «Нева-Люкс» -2001. - С. 363.
2. Ломоносов К.М., Иванов О.Л. Фарматекс как средство нормализации микробного биоценоза влагалища после перенесенных инфекций, передаваемых половым путем // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 2. - С. 61 - 63.
3. Bourbon P., Thuries S., Zerbib S. Les ammonium quaternaries en therapeutique locale vaginale // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1989. - Vol. 84. - P. 11-13.
4. Kutteh W.H., Mestecky S.A. Secretory immunity in the famale reproductive tract // Am. J. Reprod. Immunol. - 1994. - Vol. 17, № 1. - P. 40 - 46.
5. Wainberg M., Spira B., Bleau G., Thomas R. Inactivation of Human Immunodeficiency Virus Type 1 in Tissue Culture Fluid and in Genital Secretions by the Spermicide Benzalkonium Chloride // Journal of Clinical Microbiology. - 1990. - № 1. - P. 156 - 158.
6. White H.D., Yeaman G.R., Givan A.L., Wira C.R. Mucosal immunity in the female reproductive tract: cytotoxic T lymphocyte function in the cervix and vagins of premenopausal and postmenopausal women // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 37, № 1. - P. 30-38.
7. Wira C.R., Rossoll B.M., Antigen-presenting cells in the female reproductive tract: influence of sex hormones on antigen presentation in the vagins // Immunol. - 1995. - Vol. 84, № 4. - P. 505 - 508.