Опубликовано в журнале:
Гинекология, 2005, том 7 №2, с. 90-93

Современные методы диагностики железодефицитной анемии у беременных и критерии оценки эффективности ферротерапии

Ковригина Е.С.¹, Казанец Е.Г.¹, Карамян Н.А.¹, Айвазова Д.Х.¹, Лукьянова Е.Г.², Панфилова Е.Л.^3
1г. Москва, НИИ ДГ МЗ РФ, ² г. Москва, РДКБ МЗ РФ, ³ г. Пушкино, ЦРБ

Анемии беременных остаются серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве, так как их частота составляет от 15 до 80% [1]. Особенно актуальным является вопрос диагностики этиологии анемий у беременных. Поскольку в 80% случаев это - железодефицитная анемия (ЖДА), у лечащего врача появляется искушение назначать препараты железа, не производя подтверждающих диагностических тестов. При отсутствии эффекта от назначения препарата внутрь, врач часто принимает решение о повышении дозы или внутривенном введении препарата железа. Но известно, что парентеральный путь введения препаратов железа несет двойной риск осложнений: у женщины и у плода [2]. От переливания эритроцитной массы нужно воздерживаться, а использование высоких доз препаратов железа внутрь грозит усилением побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [3]. Кроме того, анемия беременных не всегда вызвана дефицитом железа.

Вследствие физиологической гидремии второй половины беременности и увеличения ОЦК при нефропатии, может развиваться "ложная" анемия, сопровождающаяся значительным снижением гематокрита.

С наступлением беременности при отсутствии дополнительных поступлений начинается формирование дефицита микроэлементов (МЭ) в эритроцитах: хрома, марганца, кобальта, меди, селена, йода. Не всегда адекватно оценивается роль МЭ в этиопатогенезе анемий. С увеличением срока беременности снижается частота истинного монодефицита железа, который переходит в полидефицитный микроэлементоз организма, отмечающийся более чем у 60% беременных. Ярко выраженное снижение МЭ в эритроцитах, тесно коррелирующее с показателями красной крови, наблюдается во II триместре беременности [4]. Значительное влияние на репродуктивную функцию и кроветворение оказывает марганец, вызывая увеличение количества полихроматофильных нормобластов, эритроцитов, объема циркулирующей крови и уровня гемоглобина. Этот МЭ наряду с медью входит в состав фермента супероксиддисмутазы, препятствующей распаду тканей посредством липидного окисления. Медь обладает специфическим действием на эритропоэз. Ее порфириновые соединения служат звеном при образовании гемоглобина. Специфическое действие меди проявляется как повышением абсорбции железа в кишечнике, так и обеспечением специфического связывания абсорбированного железа с железосвязывающим белком - трансферрином - в кровотоке путем окисления двухвалентного железа в трехвалентное. Эта биохимическая реакция окисления осуществляется при участии медьсодержащего энзима церулоплазмина [5]. С началом гестации снижается концентрация меди в сыворотке крови, доходя до минимума к концу гестации. Таким образом, на протяжении всей беременности происходит перераспределение МЭ-состава, как в сыворотке крови, так и в эритроцитах. С конца первой половины беременности организм матери передает МЭ растущему плоду [5].

В современных условиях экологического неблагополучия организм беременной женщины подвергается воздействию различных экотоксикантов, что приводит к накоплению продуктов их метаболизма, активации процессов перекисного окисления липидов. В этих условиях железо, медь и марганец расходуются на катализацию процессов детоксикации, что приводит к ЖДА в сочетании с микроэлементозом. [6]

У небеременной женщины детородного возраста суточная потребность в железе составляет около 18 мг. В результате ежемесячных кровопотерь, вынашивания и рождения детей более 51% женщин детородного возраста во всем мире имеют сниженные запасы железа. Во время беременности, несмотря на отсутствие менструальных кровопотерь, дополнительное железо требуется для развития плода, плаценты и увеличенного объема крови матери, что составляет около 1000 мг. Потребность в железе возрастает ко II триместру до 6,3 мг/сутки [3]. Часть увеличенных потребностей во время беременности покрывается за счет запасов железа и с помощью адаптивного увеличения количества всасываемого железа. Однако, когда запасы железа малы, а с пищей поступает плохо усваиваемое железо, необходимо дополнительное снабжение железом [10]. Дисбаланс поступления железа и его расходования в организме беременной составляет около 60 мг в сутки [8].

К группе повышенного риска развития ЖДА относятся беременные женщины с анемией в анамнезе, с наличием очагов хронической инфекции, хронических заболеваний ЖКТ, подвергшиеся воздействию неблагоприятных химических факторов, многорожавшие, с беременностью, характеризующейся многоплодием, рвотой, повторными кровотечениями, особенно при предлежании плаценты [1]. Наличие ЖДА во время беременности связано со значительным риском, как для матери, так и для плода. Увеличение тяжести анемии сопровождается более частым развитием у матери преэклампсии, пиелонефрита, кровотечений во время родов. Кроме того, повышается риск преждевременных родов, плацентарной недостаточности и внутриутробной гибели плода [3].

В связи с высоким риском развития сидеропении у беременных необходим регулярный контроль состояния эритроидной системы. В ряде исследований показано, что для больных с микроцитарной гипохромной анемией, которой является ЖДА, наиболее информативными являются эритроцитарные индексы [7-10]. Даже опытный морфолог может не заметить изменений ситуации, когда популяция эритроцитов однородна, а признаки гипохромии и микроцитоза не выражены. Например, при развивающемся дефиците железа в первую очередь начинают уменьшаться в объеме эритроциты, через 1-2 мес число микроцитов значимо влияет на показания среднего объема эритроцитов (МСV). В это время в мазке, по общепринятому среди гематологов мнению, уже должны определяться изменения в морфологии эритроцитов. Однако, эритроцитарные индексы реагируют значительно раньше, являясь более чувствительными, точными, воспроизводимыми и реально доступными по сравнению с другими методами.

Параметры гематологического анализатора при ЖДА отражают гипохромно-микроцитарный характер анемии с гетерогенной популяцией эритроцитов. Наиболее чувствительным является показатель анизоцитоза (RDW), повышающийся даже в ранней стадии сидеропении. Микроцитоз, регистрируемый по снижению MCV - характерный показатель железодефицита. Гипохромия - непостоянный и позднее, чем микроцитоз, проявляющийся признак сидеропении.

Количество эритроцитов в начале заболевания повышено, при прогрессировании железодефицита и снижении эффективности эритропоэза количество эритроцитов падает и повышается лишь при назначении препаратов железа, причем в процессе лечения может отмечаться эритроцитоз.

Лабораторная диагностика и контроль эффективности терапии препаратами железа проводится с помощью исследования параметров обмена железа. Важно помнить, что эти показатели могут отражать и другие процессы снижения уровня железа в организме.

Уровень железа в сыворотке (СЖ) -непатогномоничный, низкочувствительный и неспецифичный признак ЖДА. Показатель СЖ нестабилен, так как содержание железа в сыворотке подчиняется суточным биологическим ритмам и меняется в зависимости от диеты [11].

Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) коррелирует с уровнем трансферрина (ТФ) в сыворотке, но соотношение между ними нелинейно и нарушается при состояниях, влияющих на связывающую способность трансферрина и железосвязывающих белков [8, 12]. В силу положительного влияния эстрогенов на синтез ТФ его концентрация в сыворотке крови экспоненциально возрастает в течение беременности. Содержание ТФ в крови при нормальной беременности повышается с максимумом на 30-34 неделе. В III триместре беременности концентрация ТФ в сыворотке может повыситься на 50%. Изменения концентрации белков крови обнаруживаются на протеинограмме. Во II триместре беременности отмечается уменьшение альбумина, что связано с физиологической гиперволемией в этот период. В последнем триместре выявляется увеличение α₁-глобулиновой фракции за счет α₁-антитрипсина и α-фетопротеина. α₂-Глобулиновая фракция повышается за счет церулоплазмина (белка, содержащего медь) с 8-12 недели и достигает максимума в III триместре. β-глобулины увеличиваются из-за роста концентрации β-липопротеидов, β₁-гликопротеида (увеличение этого белка коррелирует с массой плаценты) и главным образом за счет прироста ТФ [9]. При воспалении ТФ проявляется как негативный белок острой фазы и его концентрация при острофазном ответе на воспаление уменьшается [12].

Насыщение ТФ железом является расчетным коэффициентом и находится в прямой зависимости от уровня СЖ и в обратной зависимости от уровня ОЖСС, численно отражает степень заполнения железо-транспортных вакансий [11].

Ферритин сыворотки (СФ) также является белком острой фазы, т.е. его уровень увеличивается независимо от уровня железа в организме при лихорадке, остром и хроническом воспалении, а также при острых или хронических болезнях печени [10, 11]. Обсуждается степень важности показателя СФ при нормальной беременности, т.к. он часто не соответствует степени анемии и подвергается влиянию субклинически протекающих инфекций [3].

Эритроцитарные показатели у беременных с ЖДА на фоне проводимого лечения

Показатель	До лечения	Через 1 мес лечения	Через 3 мес лечения
Гемоглобин, г/л	96,8 ± 6,8	117,2 ± 8,2*	120,6 ± 11,6**
Эритроциты, х1012 /л	4б25 ± 0,45	5,18 ± 0,93*	5,59 ± 0,79**
Гематокрит, %	34,2 ± 3,8	35,2 ± 3,2	35,1 ± 3,0

Примечание:
* - p < 0,05 по сравнению с показателями до начала лечения;
** - p < 0,01 по сравнению с показателями до начала лечения.

Таким образом, эти классические показатели обмена железа могут стать ненадежными в критических акушерских ситуациях.

Параметр, который недавно стали использовать для надежной диагностики ЖДА - это концентрация растворимых трансферриновых рецепторов (рТФР) [10]. Трансферриновый рецептор - это трансмембранный белок, который присутствует практически на всех клетках. рТФР представляет лишь отдельную, экстрамембранную, трансферрин-комплексную порцию рецептора. Его уровень пропорционален общему количеству рецепторов ткани, а концентрация зависит от клеточной потребности в железе и от роста клетки (две трети всех рТФР находятся в красном костном мозге). Эти факторы лежат в основе использования рТФР как критерия активности эритропоэза и маркера адекватности снабжения железом костного мозга. Параметр рТФР является чувствительным индикатором дефицита железа, независимо от наличия инфекции или воспаления, пола, возраста и беременности [8,10,13].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ женщинам во время беременности должна проводиться профилактика ЖДА (в дозе 50 мг/сутки), а при наличии ЖДА (уровень гемоглобина в I и III триместре менее 110 г/л, во II триместре менее 105 г/л) необходимо лечение препаратами железа в дозе 100 мг/сутки [7].

В связи с расширением фармацевтического рынка в распоряжение врачей поступило много современных препаратов, содержащих соединения железа как в сочетании с другими химическими соединениями, так и без них. В многочисленных работах не обнаружено значительных преимуществ в восстановлении статуса железа при лечении ЖДА с использованием какого-либо препарата, а также различий между терапевтической эффективностью гидроксида полимальтозного комплекса и различных солей железа [5, 7, 13, 14].

Целью данного исследования являлось определение объективных критериев диагностики ЖДА у беременных и контроля ферротерапии.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 35 беременных женщин (срок гестации 23-36 нед) с анемией. У всех пациенток были исключены кровопотери. Исследовались пробы крови на гематологическом автоматическом анализаторе "Cobas Argos 5 Dift" ("Ф. Хоффманн-Ля Рош", Швейцария) с определением гемоглобина, гематокрита, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитарных индексов: средний объем эритроцита (MCV) - норма 80-94 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) - 27-31 пг, средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) 32-36 г/л, ширина распределения эритроцитов по объему (RDW) < 14,5%.

Исследовали сыворотку с изучением протеинограммы методом электрофореза, а также определяли уровень СЖ, ОЖСС по методу Генри с использованием коммерческих наборов "Lachema" (Чехия), рассчитывали коэффициент насыщения ТФ, а также уровни СФ иммуноферментным методом коммерческим набором "DRG Systems" (США) и рТФР коммерческим набором "Orion" трижды: до начала, через 1 и 3 мес терапии мультиэлементным (глюконат железа 416 мг, глюконат марганца 1,33 мг, глюконат меди 0,7 мг) препаратом "Тотема" ("Лаборатория Иннотек Интернасиональ", Франция) в дозе 100 мг/сут за 2 приема при перерасчете на нативное железо.

Критерием отбора являлись снижение уровня гемоглобина и изменения показателей обмена железа, характерные для сидеропении. За нормальные значения принимали СЖ>12 мкмоль/л, ОЖСС<62 мкмоль/л, СФ>30 нг/мл, рТФР<4,2 мг/л.

Математическую обаботку данных проводили на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 97 Professional. Статистическую значимость различий оценивали по критерию Стьюдента.

Результаты

При исследовании показателей гематологического анализатора выявлены отклонения в показателях эритроидного ряда у всех обследованных. Эритроцитарные показатели у беременных с ЖДА до и после проводимого лечения приведены в таблице.

Средний уровень гемоглобина в группе составил 96,8 г/л. В процессе терапии уровень гемоглобина поднялся у всех пациенток. Средний уровень гемоглобина по окончании лечения составил 120,6 г/л. Небольшая группа беременных, не восстановивших гемоглобин до нормы, имела выраженную гемодилюцию, сопровождающуюся резким увеличением массы тела и снижением гематокрита. Количество эритроцитов у всех женщин изначально было в пределах нормы (3,8-4,7х10¹²/л). Через 1 мес уровень эритроцитов поднялся в среднем на 18%, через 3 мес - в среднем на 24%. Показатель гематокрита, являющийся контрольным параметром для дифференциальной диагностики гемодилюции, на первом этапе обследования составил в среднем 34,9% (30,4-37,9%). Следует отметить, что у женщин, страдающих ЖДА средней степени тяжести уровень гематокрита возрос на 17% через 1 мес терапии. В связи с формированием в процессе исследования группы беременных с гиперволемией, средний уровень гематокрита остался неизменным.

Особый интерес в нашем исследовании представляли эритроцитарные индексы, которые отражают морфологические характеристики клеток эритроидного ряда. Показатель MCV был очень вариабилен (77,7-97 фл). Высокий уровень MCV при беременности может быть вызван сопутствующим дефицитом фолиевой кислоты [7]. Минимальное значение (77,7 фл) было обнаружено у пациентки с глубоким дефицитом железа. В процессе терапии препаратом железа оставался стабильным у женщин с неизмененными значениями и возрос в случаях с инициальным понижением. Динамика изменений MCV показана на рис. 1, где показатели у женщин с глубоким дефицитом железа отражены в ряду 1, а показатели у женщин с анемией легкой степени тяжести - в ряду 2. Параметр RDW, коррелирующий со степенью анизоцитоза, в большинстве имел значения выше нормы (13,717,4%], что свидетельствует о гетерогенной популяции эритроцитов. В процессе лечения мультиэлементным препаратом "Тотема" показатель RDW нормализовался у всех женщин в течение 1-го месяца.

Рис. 1. Динамика изменений MCV в процессе лечения ЖДА у беременных

Средние значения МСН и МСНС были в пределах нормы. Минимальные значения за-фиксированы у пациентки с глубокой сидеропенией. В процессе терапии эритроцитарные показатели у этой женщины имели тенденцию к повышению. В случаях изначального повышения MCV параметры МСН и МСНС оставались стабильными, что может быть объяснено расчетным характером этих параметров и их обратной зависимости от MCV.

Протеинограмма всех беременных женщин выявила повышение процентного соотношения β-глобулинов, нарастающего с увеличением срока гестации. Это полностью совпадает с описанным в литературе повышением при нормальной беременности этой белковой фракции за счет трансферрина.

Инициальный уровень показателей обмена железа у всех включенных в исследование демонстрировал глубокий дефицит железа. Средний уровень СЖ составил 7,8 мкмоль/л, ОЖСС - 70,3 мкмоль/л, СФ -8,6 нг/мл, рТФР - 8,3 цг/л.

На рис. 2 продемонстрирована динамика показателей обмена железа в процессе применения препарата "Тотема" (1-я точка - до начала терапии, 2-я точка - через 1 мес, 3-я точка - через 3 мес от начала терапии, жирной чертой на оси абцисс отложены значения норм для соответствующих параметров). Видно, что тенденция к улучшению биохимических показателей метаболизма железа отмечается через 1 мес от начала лечения, однако их нормализация (за исключением ОЖСС) документируется лишь к 3-му мес ферротерапии. Уровень ОЖСС последовательно возрастал у всех женщин в процессе беременности и коррелировал с увеличением концентрации β-глобулинов в протеинограмме, что соответствует данным литературы о приросте ТР при нормальной беременности.

Рис. 2. Изменение показателей обмена железа в процессе лечения ЖДА у беременных

  
  

Наши результаты совпадают с данными литературы о необходимости длительного (3-6 мес) приема любых препаратов железа для полного восстановления его запасов в организме.

Количество побочных эффектов было незначительным (3 пациентки отмечали преходящие диспептические расстройства, 4 - кратковременный металлический привкус во рту после приема лекарства), отмечено отсутствие токсических эффектов от применения препарата. Эти данные свидетельствуют о клинической эффективности препарата "Тотема" при лечении ЖДА у беременных и демонстрируют хорошую его переносимость.

Выводы

1. Средний объем эритроцита, определяемый у беременных, не может являться критерием диагностики ЖДА, поскольку зависит от возникновения сопутствующего дефицита фолиевой кислоты. Гематокрит может применяться как маркер гемодилюционной анемии.

2. Повышение ОЖСС и ТФ при беременности не всегда является признаком ЖДА, так как сопровождает физиологическое течение беременности. Для диагностики необходимо использовать современные критерии.

3. рТФР - высокоинформативный показатель обмена железа и может использоваться для диагностики ЖДА при беременности.

4. Использование мультиэлементного препарата "Тотема" в течение 1 мес позволяет нормализовать гематологические показатели у беременных с ЖДА. Препараты железа, в частности "Тотема", должны использоваться длительно (не менее 3 мес) для предотвращения рецидива ЖДА.

5. Препарат "Тотема" является эффективным средством в коррекции железодефицитных состояний и может использоваться как для лечения железодефицитной анемии, так и для профилактики ЖДА у беременных.

Литература
1. Линева О.И., Павлов В.ВА, Женщина. Акушерские и гинекологические проблемы. - Самара. "Перспектива". 1998.
2. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М: Ньюсдиамед, 2001.
3. Breymann C., Major A., Richter C., Huch R., Huch A. Recombinant human erytrho-poietin and parenteraliron in treatment of pregnancy anemia: a pilot study. J. Perinat. Med., 1995, Vol. 23:89-08.
4. Амонов И.И. Клиническая оценка микроэлементного статуса крови при ЖДА беременных, Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т. 3, № 1 c. 69-73.
5. Бугланов А.А., Тураев А.Т. Профилактика и лечение железодефицитных состояний мультиэлементарным препаратом Тотема. Неврология 2002, 2: 36-6.
6. Линева О.И., Бугакова И.О. Изучение эффективности препарата Тотема в лечении железодефицитной анемии у беременных. Самарский государственный медицинский университет, 2000, Самара.
7. DeMaeyer E.M., Dallman P., Gurney J.M., Hallberg L., Sood S.K., Srikantia S.G., Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care, 1889, Geneva, WHO.
8. Brock J., Halliday J. et al. Iron Metabolism in Health and Disease// W.B. Saunders Company, 1994.
9. Medical Diagnosis and Treatment Edited by Steven A. Schroeder, 30-th edition, 1991, Appleton and Lange, California
10. Wallach J. Interpretation of Diagnostic Tests.// Little, Brown & Co, 6-thed., 1996.
11. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение: Пособие для врачей-педиатров и гематологов, издание 2-е дополненное и переработанное - М: МАКС Пресс, 2004
12. Laboratory Haematology. An Account of Laboratory Techniques. Edited by I.Chanarin - Churchill Livingstone, 1989.
13. Ковригина Е.С., Казанец Е.Г., Карамян Н.А., Айвазова Д.Х., Панфилова Е.Л. Исследование метаболизма железа в оценке эффективности ферротерапии ЖДС у беременных. Материалы VI Российского форума "Мать и дитя", 2004, стр. 90-91
14. Geisser P., Mueller A. Pharmacokinetics of iron sales and ferric hydroxide carbohydrate complex: Drug Research, 1987, Vol. 37: 100-104.