Опубликовано в журнале:
«Российский медицинский журнал» 2009, № 6, с. 1-4

ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ СУНЦИНАТСОДЕРЖАЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Д. С. Суханов¹, А. К. Иванов¹, М. Г. Романцов¹, А. Л. Коваленко^2
1Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова, ²Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН", г. Санкт-Петербург

Суханов Д. С. канд. мед. наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии, 198332 Санкт-Петербург, ул. Маршала Казакова 32-234.

В статье представлена оценка гепатопротекторной активности сукцинатсодержащего раствора ремаксола у 92 больных туберкулезом органов дыхания на фоне проводимой специфической антибактериальной полихимиотерапии. В качестве препарата сравнения применяли 5% раствор глюкозы (группа сравнения — 54 человека). Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям лекарственной гепатотоксичности (диспепсический и астеновегетативный синдромы), активности цитолитических ферментов и маркеров синдрома холестаза. Показано позитивное влияние ремаксола на проявления лекарственной ге-патотоксичности (более выраженное, чем в группе сравнения), что свидетельствует об усилении репаративных процессов в гепатоцитах с восстановлением структуры печеночной ткани у больных туберкулезом органов дыхания.

Ключевые слова: гепатотоксичность, гепатопротекторы, ремаксол, цитолиз, холестаз.

The paper evaluates the hepatoprotective activity of the succinate-containing solution remaxol in 92 patients with respiratory tuberculosis during specific antibacterial polychemotherapy. 5% glucose solution was used as a comparison drug (a control group consisting of 54 patients). The efficiency of the therapy was evaluated from the clinical manifestations of drug-induced hepatotoxicity (dyspeptic and astenovegetative syndromes), the activity of cytolytic enzymes and markers of cholestatic syndrome. Remaxol was shown to have a positive effect on the manifestations of drug-induced hepatotoxicity (more pronounced than that in the control group), which suggests enhanced hepatocytic reparative processes with the recovered liver tissue structure in patients with respiratory tuberculosis.

Key words: hepatotoxicity, hepatoprotectors, remaxol, cytolysis, cholestasis.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) являются одной из серьезных проблем гепатологии. На долю медикаментозных поражений печени приходится до 9,5% всех регистрируемых побочных реакций, и в 15% случаев они заканчиваются летальным исходом [1]. Во фтизиатрии их частота составляет от 15 до 20% и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии в лечении туберкулеза, создающей высокую медикаментозную нагрузку на гепатоциты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов [2, 7, 13].

В основе патогенеза ЛПП лежат нарушения функций митохондрий с развитием тканевой гипоксии и истощением запасов АТФ, а также избыточное образование свободных радикалов с активизацией перекисного окисления липидов и последующим повреждением клеточных мембран (цитоплазматической, митохондриальной) [11], делая оправданным применение лекарственных препаратов с антигипоксантным и антиоксидантным действием [6, 8].

Т. Г. Кожока [5] выделил антигипоксанты/ антиоксиданты в отдельную группу препаратов — энергообеспечивающие средства — антигипоксанты, куда включил и сукцинатсдержащие препараты, разработанные на основе янтарной кислоты и/или ее солей, при этом мощность системы энергопродукци использующей сукцинат, в сотни раз превосходит другие системы энергообразовани клетки [4].

Сукцинатсодержащим антиоксидантом/антигипоксантом является, в частности, раствор ремаксола, усиливающий скорость анаэробного гликолиза, при этом обеспечивается доставка готового НАД+ и уменьшаются проявления жировой дистрофии гепатоцитов морфологического проявления ЛПП [3].

Проведена оценка гепатопротекторной активности оригинального сукцинатсодержащего раствора "Ремаксол" у больных с ЛПП на фоне основного курса терапии туберкулеза органов дыхания. Препарат применяли у впервые выявленных больных легочным туберкулезом — основная группа (ОГ (n = 92), из которых 47 (51,1%) составляли мужчины. Средний возраст обследованных 32,5 ± 4,8 года, из них около половины (52,2%) были в возрасте до 30 лет. Критерими включения в исследование являлись: возраст от 18 до 60 лет, впервые выявленный инфильтративный или диссеминированный туберкулезный процесс, наличие лекарственного поражения печени с уровнем активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) более двух максимальных норм. Доминирующей клинической формой туберкулеза была инфильтративная, которую регистрировали у 68 (73,9%) больных, при этом распад легочной ткани определялся у половины (52,2%), а бактериовыделение — у 22,8% обследованных.

54 пациента составили группу сравнения (ГС), где в качестве препарата сравнения применяли 5% раствор глюкозы, как субстрат энергетического обмена [7]. Больные обеих групп существенно не различались по возрасту, полу и характеристике туберкулезного процесса.

У больных обеих групп (70,6%) при лечении специфического процесса использовались режимы I или III химиотерапии с применением препаратов основного ряда. В остальных случаях применяли режимы IIБ и IV (при наличии предполагаемой или доказанной устойчивости к препаратам основного ряда), а также индивидуальный режим (при явлениях непереносимости основных препаратов), которые требовали назначения резервных препаратов.

Ремаксол и 5% глюкозу применяли курсом в течение 10 дней по 400 мл 1 раз в день внутривенно капельно. Эффективность гепатопротекторной терапии оценивали по динамике клинических проявлений лекарственной гепатотоксичности, активности индикаторных цитолитических печеночных ферментов. У больных в ОГ определяли также биохимические маркеры холестаза. Значимыми считали изменения активности биохимических показателей более чем на 10% от исходного уровня.

До начала терапии клинические проявления ЛПП определялись у 29,3% больных в ОГ и 24,1% больных в ГС. Доминирующим синдромом был диспепсический (тошнота, рвота, боли и тяжесть в правом подреберье, чувство горечи во рту) — у 25% обследованных в ОГ и у 20,4% в ГС. В 13,6% случаев он протекал изолированно, в 6,8% сочетался с астеновегетативным, а в 3,4% — с гепатомегалией. Астеновегетативный синдром (резкая слабость, утомляемость) регистрировался у 10,2% пациентов, в 3,4% он протекал изолированно, в остальных случаях сочетался с диспепсическим.

У больных в ОГ ликвидация клинических проявлений ЛПП отмечалась в следующие сроки: диспепсического синдрома — на 3-й день, астеновегетативного — на 5-й день, гепатомегалии — на 8-й день. У больных с сопутствующим вирусным гепатитом (ВГ) сроки купирования клинической симптоматики не отличались. При сравнении влияния растворов ремаксола и 5% глюкозы на клиническую картину ЛПП показано, что проявления диспепсического, астеновегетативного синдромов у больных, получавших ремаксол, уменьшались на 2—3 дня раньше.

До начала лечения активность АлАТ у больных в ОГ была повышена в 4,5 раза, а у больных в ГС — в 3,3 раза по сравнению с нормой (см. таблицу).

Средние значения и индивидуальная маркеров цитолиза у больных в динамика биохимических группах наблюдения

Показатель	Группа больных
	ОГ (n = 92)	ГС (n = 54)
АлАТ, МЕ/л	170,7 ± 18,2     42,0±4,5(-99,5)	123,9±26,4           80,5* ± 10,9(-43,4**)
АсАТ, МЕ/л	94,4 ± 10,1     48,4±5,2(-44,1)	101,7±28,1        64,4 ± 12,5(-37,4)
Коэффициент де Ритиса АсАТ/АлАТ	0,52±0,5        0,97 ± 1,1(+0,29)	0,89±0,21          0,96±0,11(+0,07**)

П р и м е ч а н и е . Числитель — до начала терапии, знаменатель — после окончания терапии, в скобках — индивидуальная динамика. * — p < 0,01 (t-критерий Стьюдента), ** — p < 0,05 (U-критерий Манна—Уитни).

По окончании терапии снижение в 4,1 раза от исходного уровня активности АлАТ наблюдалось у 84,8% больных в ОГ. У 4,3% пациентов за время терапии активность фермента не менялась. В ГС снижение активности АлАТ на 54,9% от исходного уровня достигнуто у 66,6% пациентов. При этом конечная активность фермента у больных в ГС в 2 раза превышала таковую у больных в ОГ. Нормализация активности АлАТ после курса терапии наблюдалась у 58,9% пациентов в ОГ, а у 18,7% обследованных показатель не превышал величины 2 максимальных норм. У больных в ГС активность фермента нормализовалась всего в 40,7% случаев.

Активность АсАТ была изначально повышена в 3,1 раза у 69,2% больных в ОГ и в 3,2 раза у 86,6% больных в ГС.

По окончании терапии активность фермента у 77,7% больных в ОГ снизилась на 45,5% от исходного уровня, в ГС снижение активности фермента на 36% отмечалось у 73,3% пациентов. Нормализация активности АсАТ по окончании лечения отмечалась у 38,8% больных в ОГ и у трети (33,3%) пациентов в ГС.

Индивидуальная динамика снижения активности АлАТ у больных, получавших ремаксол, была в 2,3 раза более выражена, а снижение активности АсАТ происходило в 1,2 раза интенсивнее.

Средние значения коэффициента де Ритиса, отражающего соотношение активности биохимических маркеров цитолиза, у наблюдаемых больных в ОГ были в 2,5 раза ниже нормальных значений (у больных в ГС — в 1,5 раза) (см. таблицу). К моменту окончания лечения у больных в ОГ показатель возрос (на 55,6%) в 76% случаев (средний прирост +0,29), в то время как его прирост (на 6,2%) отмечен только у 53,3% больных в ГС, а средний прирост коэффициента в данной группе был в 4,1 раза меньше.

До начала терапии гипербилирубинемия отмечалась у 9,7% больных ОГ. По окончании терапии у больных ОГ ее частота снизилась до 6,6%.

Важным критерием холестаза является уровень прямой (коньюгированной) фракции билирубина, синтез которого происходит в гепатоците с последующей экскрецией в желчь. При нарушении функции печеночных клеток происходит его обратная диффузия в системный кровоток (внутрипеченочный холестаз).

До начала терапии у больных в ОГ увеличение (в 1,3 раза) концентрации прямого билирубина отмечено у 32,3% обследованных, составив 4,12 ± 0,4 мкмоль/л. По окончании терапии снижение показателя до 3,11 ± 0,3 мкмоль/л (p < 0,05) отмечалось у 80% больных на 36,4% от исходной величины. Нормализация показателя отмечалась у 62% пациентов с гипербилирубинемией.

Одними из наиболее чувствительных маркеров холестатического синдрома является активность секреторных ферментов гепатоцитов и прежде всего γ-глутамилтрансферазы (ГГТФ) [12].

Активность ГГТФ у пациентов в ОГ, изначально повышенная в 2,1 раза (102 ЕД/л), имела тенденцию к снижению, составив на 11-й день 82,9 ± 9,3 ЕД/л.

Исходно активность ГГТФ была повышена у 71% больных, а к моменту окончания терапии у 63,3% больных в ОГ отмечено ее снижение на 28,1%.

При анализе корреляционных связей маркеров цитолиза и холестаза прослеживается высокая прямая корреляция между уровнями АлАТ и АсАТ (r = 0,89, p < 0,01), АлАТ и ГГТФ (r = 0,6, p < 0,01), умеренная обратная корреляция (r = -0,31) между уровнями АлАТ и прямым билирубином.

До начала лечения повышенный в 1,4 раза уровень мочевой кислоты (МК) крови отмечен у 58,1% больных в ОГ, что является проявлением цитолитического синдрома (катаболизм нуклеиновых кислот за счет распада ядер гепатоцитов). При оценке влияния ремаксола на уровень МК установлена тенденция к росту на 14,8% ее концентрации на фоне лечения у 76,7% пациентов (477,1 ± 53,2 и 547,5 ± 57,4 мкмоль/л соответственно).

По окончании терапии у 52,2% пациентов в ОГ повышение уровня МК на 28,6% сопровождалось снижением активности АлАТ в 2,8 раза, отмечена умеренная отрицательная корреляционная связь (r = -0,42, p < 0,05).

Увеличение уровня МК в процессе терапии ремаксолом связано с активацией ферментов дыхательной цепи, увеличением синтеза и потребления макроэргов (прежде всего АТФ), одним из конечных продуктов метаболизма которых является МК. Гиперурикемия отражает общее антигипоксическое действие применяемого сукцинатсодержащего раствора, указывая на восстановление активности ферментативных каскадов катаболизма пуриновых нуклеотидов именно в ткани печени, поскольку образование МК (как конечного продукта распада пуринов) из гипоксантина (под действием ксантиноксидазы) возможно только в гепато- и энтероцитах и не происходит в других клеточных структурах организма.

Выводы

1. Внутривенное введение раствора ремаксола больным туберкулезом органов дыхания с проявлениями лекарственного гепатита способствует эффективному снижению клинических симптомов поражения печени (диспепсический и астеновегетативный), уменьшая проявления цитолитического синдрома (по сравнению с базовой терапией 5% раствором глюкозы).
2. На фоне введения ремаксола отмечены снижение уровня прямого билирубина и тенденция к уменьшению активности ГГТФ, что говорит о положительном влиянии препарата на проявления синдрома холестаза.
3. На фоне терапии ремаксолом прослеживается тенденция к повышению концентрации МК в крови. Рост уровня метаболита коррелирует со снижением активности АлАТ, что говорит о восстановлении энергетического метаболизма гепатоцитов и увеличении оборота АТФ, указывая на антигипоксический эффект препарата.

ЛИТЕРАТУРА
1. Астахова А. В., Лепахин В. К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. — М., 2004.
2. Ерохин В. В., Земскова З. С., Шилова М. В. Патологическая анатомия туберкулеза. — М., 2000.
3. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимии. — СПб., 2000.
4. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — 2004.
5. Кожока Т. Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. — М., 2007.
6. Лукьянова Л. Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. — СПб., 2004.
7. Метаболизм лекарственных препаратов / Кукес В. Г., Фисенко В. П., Стародубцев А. К. и др. Под ред. В. Г. Кукеса, В. П. Фисенко. — М., 2001.
8. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств / Под ред. М. А. Паль-цева и др. — М., 2005.
9. Оболенский С. В. Реамберин — новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: Метод. рекомендации. — СПб., 2002.
10. Побочные действия антибактериальных химиотера-певтических средств // Противомикробные средства / Под ред. В. Б. Кузина. — Н. Новгород, 2008.
11. Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н. Основы клинической гепатологии. — СПб., 2005.
12. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / Под ред. Ю. Н. Левашева, Ю. М. Репина. — СПб., 2006.
13. Семиголовский Н. Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: Автореферат дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1997.