Опубликовано в журнале:
«КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» 2010, № 1, с. 1-4

ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ РЕМАКСОЛА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ (материалы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования)

Т. В. Сологуб¹, Л. Г. Горячева¹, Д. С. Суханов¹, М. Г. Романцов¹, Т. В. Антонова⁵, А. А. Яковлев⁶, В. Г. Радченко¹, А. А. Шульдяков², В. Н. Речник², А. А. Суздальцев³, Е. В. Есауленко³, С Л. Максимов⁴, И. П. Баранова^7
1Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; ²Саратовский государственный медицинский университет; ³Самарский государственный медицинский институт НИИ гриппа РАМН; ⁴Московский государственный медико-стоматологический университет; ⁵Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова; ⁶Городская инфекционная больница № 30 им. С. П. Боткина; ⁷Пензенский государственный институт усовершенствования врачей

В работе представлены результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований, оценка эффективности инфузионного раствора ремаксола как гепатопротективного средства при хронических поражениях печени, проведенных на 7 клинических базах. Под наблюдением находились 494 больных, страдающих хроническим гепатитом B и C. Ремаксол получали 294 человека, активное плацебо — 200 человек. Рандомизация осуществлялась методом «конвертов». Подробно в статье описана клинико-лабораторная характеристика проявлений заболевания. Представлено влияние препарата в сравнении с активным плацебо на функциональную активность печени больных с хроническим ее поражением. Описан на основании полученных лабораторных и клинических данных механизм действия препарата, включающий гепатопротекторную активность, антиоксидантный эффект и антихолестатическое действие.

К л ю ч е в ы е с л о в а : гепатит, ремаксол, цитолиз, холестаз, активное плацебо, холестерин, щелочная фос-фатаза, билирубин

This milticentre randomized clinical study of the efficiency of remaxol infusion solution (hepatoprotective medicine for chronic liver dysfunction) included 494 patients with chronic hepatitis B and C. 294 of them staying in 7 clinics were given remaxol and 200 ones received placebo. Randomization was achieved by the envelope method. A detailed description of clinical and laboratory characteristics of the diseases is presented. Effects of remaxol vs placebo on the functional activity of affected liver are discussed. Results of laboratory and clinical analysis indicate that mechanism of remaxol action is based on hepatoprotective, antioxidative, and anticholestatic activities of the drug.

K e y w o r d s : hepatitis, remaxol, cytolysis, cholestasis, active placebo, cholesterol, alkaline phosphatase, bilirubin

Одной из важнейших медико-социальных проблем в современном мире являются вирусные гепатиты. По данным ВОЗ, более 1/3 населения земли уже инфицировано вирусами гепатита B, C и страдает различными формами этого заболевания. Именно с поражением данными вирусами связано большинство летальных исходов у больных острыми гепатитами, а также все случаи развития хронических заболеваний печени, включая цирроз и первичный рак печени [3, 7, 10].

При хронических поражениях печени развивается тканевая гипоксия, приводящая к нарушению функций митохондрий, истощаются запасы АТФ, в результате чего образуются свободные радикалы и активизируется перекисное окисление липидов. При этом повреждаются клеточные мембраны (цитоплазматическая, митохондриальная) [6, 7, 9].

Антигипоксанты/антиоксиданты являются отдельной группой препаратов — «Энергообеспечивающие средства — антигипоксанты», к которой относятся и сукцинатсодержащие препараты, разработанные на основе янтарной кислоты и/или ее солей. Их активным компонентом является янтарная кислота, при этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит другие системы энергообразования организма [2, 4, 5].

К таким препаратам вполне может быть отнесен препарат «Ремаксол»¹, содержащий в своем составе активные компоненты — янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, метионин, а также электролиты — натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид и сольстабилизирующий агент N-метилглюкамин. Активность компонентов, входящих в представляемую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Метаболическую композицию «Ремаксол», обладающую антиоксидантным/антигипоксантным действием, следует рассматривать как перспективный метаболический корректор с гепатопротективной активностью, который может быть использован у больных с хроническим поражением печени.
¹Разработчиком и производителем препарата является ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург; Россия

Материал и методы

Обследовано 494 больных хроническим гепатитом B и C различной степени активности². Больные рандомизированы, с использованием метода «конвертов» разделены на 2 группы: 1-ю группу (основную), получавшую ремаксол, — 294 человека и 2-ю группу (контрольную), получавшую активное плацебо — изотонический раствор хлорида натрия, — 200 человек. Среди пациентов преобладали мужчины — 82,3 и 76,5% в основной и контрольной группах соответственно, их возраст составлял от 18 до 65 лет. В большинстве случаев диагнозом был хронический гепатит C (77,9 и 82% в основной и контрольной группах соответственно), наиболее часто встречался генотип 3а (55,8 и 42,1%). Одним из основных критериев включения больного в исследование являлось увеличение уровня АлАТ выше 1,5 максимальных норм. Всеми участвовавшими в исследовании пациентами дано письменное добровольное информированное согласие.
²Разрешение на проведение клинических исследований получено от Росздравнадзора (Решение № 47 от 06.02.07).

У большинства пациентов до начала терапии регистрировалась либо умеренно выраженная активность процесса в печени с уровнем аминотрансфераз от 4 до 8 норм (соответственно 42,5 и 44,5%), либо низкая активность (39,4 и 38,5% — значения АлАТ не превышали 120 МЕ/л. Препарат вводили внутривенно, ежедневно в течение 12 дней, по 400 мл, при этом его назначали на фоне базисной, максимально унифицированной терапии (поливитамины, спазмолитики, ферменты). Эффективность терапии оценивали по динамике клинической картины хронического гепатита и лабораторным данным (активность аминотрансфераз, лактадегидрогеназы, γ-глутамилтранспептидазы — ГГТП, щелочной фосфатазы — ЩФ, уровень мочевой кислоты, холестерина и глюкозы крови), которые определялись исходно, на протяжении терапии и по ее окончании.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики независимым специалистом, не принимавшим участия в исследовании. Им же подготовлен проект заключительного отчета, который был согласован со всеми специалистами, участвовавшими в исследовании.

Результаты и их обсуждение

Наиболее частыми у больных были жалобы на слабость, быструю утомляемость («хроническую усталость»), тяжесть и боли в правом подреберье и снижение аппетита. Повышенная потливость, суставные и мышечные боли встречались реже, главным образом у больных с высокой активностью и внепеченочными проявлениями болезни.

При клиническом осмотре у пациентов регистрировали астеновегетативный (58,4 и 47,8%) и диспептический (43,7 и 45,5%) синдромы, наиболее частым симптомом болезни была гепатомегалия (88,8 и 82,5%). Желтуха (иктеричность кожи и/или склер) выявлялась лишь у каждого 7—8-го пациента, спленомегалия и геморрагический синдром — еще реже (табл. 1). При назначении дезинтоксикационной терапии в обеих группах регистрировалось уменьшение жалоб и частоты патологических симптомов. Причем у больных, леченных ремаксолом, существенно реже отмечались слабость, тошнота, тяжесть в правом подреберье и болезненность живота при пальпации, соответственно астеновегетативный и диспептический синдромы определялись в 1,8—2 раза реже, чем у больных, получавших плацебо (см. табл. 1).

Таблица 1. Частота клинических симптомов (в %) у больных хроническим гепатитом B и C

Клинический синдром/ симптом	1-я группа		2-я группа
	до лечения (n = 294)	после лечения (n = 293)	до лечения (n = 200)	после лечения (n = 197)
Астеновегетативный	58,4 ± 2,8	8,8 ± 1,7*,#	47,5 ± 3,6	15,3 ± 2,5*
Диспептический	43,7 ± 2,9	7,8 ± 1,6*,#	45,5 ± 3,5	13,7 ± 2,4*
Геморрагический	2,4 ± 0,9	0,8 ± 0,5	1,5 ± 0,9	0,5 ± 0,5*
Желтуха	12,5 ± 1,9	3,3 ±1,1*	13,5 ± 2,4	7,4 ± 1,9*
Гепатомегалия	88,8 ± 1,8	75,2 ± 2,7*	84,0 ± 2,5	80,4 ± 2,8
Спленомегалия	7,3 ± 1,5	4,1 ± 1,2	8,5 ± 2,0	5,8 ± 1,4
Катаральный	0	0	0	1,0 ± 0,7

П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 2—5: * — p < 0,05 по сравнению с показателем до лечения; # — p < 0,05 между группами.

Гипербилирубинемия у наблюдаемых больных исходно определялась в 24,7 и 18,3% случаев, при этом показатели общего билирубина у пациентов 1-й группы до лечения были существенно выше, чем у пациентов 2-й группы, получавших плацебо и базовую терапию (табл. 2). После завершения терапии показатели общего и прямого билирубина у пациентов 1-й группы были существенно ниже исходных, тогда как у больных 2-й группы достоверного снижения показателей не получено. Нарушение соотношения фракций билирубина при нормальных показателях общего билирубина уже косвенно указывает на признаки компенсированного холестаза. До начала терапии у пациентов отмечалось повышение значений обеих фракций билирубина (см. табл. 2), но в большей мере — прямого (14,1 ± 1,8 и 13,4 ± 2,1 мкмоль/л).

Таблица 2. Динамика показателей билирубина (в мкмоль/л) у больных хроническим гепатитом B и C

Группа	Общий билирубин		Прямой билирубин
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
1-я (n = 293)	36,6 ± 3,2*	22,1 ± 1,7*	14,1 ± 1,8	9,2 ± 0,5*
2-я (n = 197)	25,3 ± 2,6	19,7 ± 1,6	13,4± 2,1	10,0 ± 0,6
Норма	8,5—20,5		0—5,1

Частота выявления общей и прямой гипербилирубинемии у больных, получавших ремаксол, снизилась в 2 и 1,6 раза, в то время как у пациентов, получавших плацебо и базовую терапию, отмечалась лишь тенденция к снижению показателей билирубина и его фракций. Уровень прямого билирубина после окончания лечения у больных 2-й группы, так же как у пациентов 1-й группы, в 2 раза превышал физиологическую норму, при этом отсутствовала и динамика частоты регистрации гипербилирубинемии (34,6 и 33,5%).

Оценка гепатопротекторного действия препарата прежде всего проводится по динамике показателей аминотрансфераз. Как было показано ранее, у больных, получавших ремаксол, отмечалась более высокая активность воспалительного процесса и исходные средние показатели ферментов АлАТ и АсАТ соответственно были выше, чем у больных, получавших плацебо на фоне базовой терапии (табл. 3). Анализ результатов, полученных после завершения курса терапии, выявил существенное снижение уровня АлАТ у пациентов основной группы по сравнению с таковым у больных контрольной группы (145,9 ± 6,0 ЕД/л против 170.8 ± 9,2 ЕД/л соответственно).

Таблица 3. Динамика показателей АлАТ, АсАТ, ЛДГ у больных хроническим гепатитом B и C

Показатель	Норма	1-я группа		2-я группа
		до лечения (n = 294)	13-й день терапии (n = 293)	до лечения (n = 200)	13-й день терапии (n = 197)
АлАТ, ЕД/л	До 42,0	280,9 ± 20,4#	145,9 ± 5,0*,#	223,9 ± 12,6	170,8 ±9,2*
АсАТ, ЕД/л	До 40,0	186,2 ± 15,0#	104,2 ± 5,3*	134,1 ± 8,9	106,9 ± 8,9
АсАТ/АлАТ		0,65 ± 0,02	0,80 ± 0,03	0,63 ± 0,02	0,72 ± 0,04
ЛДГ, МЕ	До 460 (37°C)	581,1 ±9,3#	390,5 ± 11,5*,#	507,5 ± 13,3	549,2 ± 16,5

Выраженный гепатотропный эффект препарата подтверждался частотой нормализации значений АлАТ и АсАТ и кратностью их снижения. Так, частота нормализации уровня АлАТ и АсАТ к 13-му дню терапии у пациентов, получавших ремаксол, составила соответственно 16,7 ± 2,2 и 21,5 ± 2,4 ЕД/л, в то время как у больных контрольной группы, получавших плацебо на фоне базовой терапии, — 9,1 ± 2,0 и 14,7 ± 2,5 ЕД/л (p < 0,05). Кратность снижения уровней этих ферментов у больных основной группы составила 2,13 и 2,16 раза против 1,31 и 1,58 у пациентов контрольной группы. Более показательным критерием в оценке эффективности препарата была динамика содержания фермента ЛДГ, характеризующего степень выраженности окислительно-восстановительных процессов и гликолиза. У больных основной группы снижение (в 1,5 раза) уровня ЛДГ свидетельствовало о переходе анаэробных процессов в аэробные и, соответственно, об улучшении энергетического обеспечения гепатоцитов. У пациентов контрольной группы показатель несколько вырос, указывая на сохранность гипоксического состояния печени (см. табл. 3).

Кроме прямой гипербилирубинемии, показателями холестаза являются концентрации ферментов ГГТП и ЩФ, причем уровень ГГТП в 1,5—2 раза чувствительнее. Так же, как и параметры прямого билирубина, содержание ГГТП указывает на угрозу развития холестаза еще в стадии компенсации, так как ГГТП является ферментом, ответственным за окислительно-восстановительные процессы в печени. У 71,1% больных обеих групп отмечались повышенные значения ГГТП, средние показатели превышали норму в 3,7—4,1 раза, составляя 178,2 — 197.9 МЕ (табл. 4). После проведения инфузионной терапии у 1/3 больных и в 1-й, и во 2-й группах снижалась частота регистрации гиперферментемии за счет уменьшения количества ГГТП (до 48— 47,1%), но средние показатели у больных основной группы, получавших ремаксол, оказались существенно ниже, чем у пациентов контрольной группы (102,5 МЕ против 132,4 МЕ; p < 0,05), см. табл. 4. Эффективность препарата подтверждала и кратность снижения уровня фермента, составив 1,7 и 1,2 раза соответственно.

Таблица 4. Динамика показателей холестаза (ГГТП, щелочной фосфатазы, холестерина) у больных хроническим гепатитом B и C

Группа	ГГТП, МЕ		ЩФ, МЕ/л		Холестерин, ммоль/л
	до лечения	13-й день терапии	до лечения	13-й день терапии	до лечения	13-й день терапии
1-я группа (n = 293)	178,2 ± 13,9	102,5± 6,1*	138,2 ± 5,2	102,1 ± 3,9*	5,0 ± 0,2	4,9 ± 0,1
2-я группа (n = 197)	197,9 ± 19,2	132,4± 8,2*,#	139,7 ± 7,4	111,2 ± 4,4*	4,3 ± 0,1	4,4± 0,1
Норма	До 48 (37°C)		До 120		5,2

ЩФ дефосфорилирует белки, снижая активность регуляторных ферментов. Ее средние концентрации были незначительно выше, чем у здоровых лиц (см. табл. 4), а частота гиперферментемии составляла 33,5—33,3%. Содержание ЩФ оказалось менее «пластичным» критерием по сравнению с уровнями АлАТ, АсАТ, ГГТП. Существенной разницы в ее показателях после терапии у пациентов наблюдаемых групп не выявлено, но при лечении ремаксолом отмечено снижение количества ЩФ по сравнению с исходными данными (см. табл. 4), а значит, и кратность снижения фермента была выше, чем у больных, получавших плацебо (1,4 против 1,2; p < 0,05). Поражение печени при вирусных гепатитах, как правило, носит смешанный (комбинированный) характер — гепатоцеллюлярный/холестатический, что подтверждается коэффициентом АлАТ/ЩФ, равным 2,0 < R < 5,0; до начала терапии он составлял в группах 2,7 ± 0,18 и 2,1 ± 0,13 соответственно.

Содержание холестерина — значимый показатель липидного обмена и в меньшей степени — холестаза. У наблюдаемых больных его уровень не превышал нормальных значений, а гиперхолестеринемия регистрировалась лишь в 14,4 и 7,6% случаев, т. е. чаще у больных основной группы (см. табл. 4). После проведения курса ремаксола установлена отчетливая тенденция к снижению частоты гиперхолестеринемии до 9,7%, тогда как плацебо и базовая терапия не оказывали никакого влияния. Под воздействием ремаксола у ряда больных происходило улучшение окислительно-восстановительных процессов, приводящее к быстрому окислению холестерина в желчные кислоты, обеспечивая уменьшение холестаза.

Появление цитолитического синдрома (катаболизм нуклеиновых кислот за счет распада ядер гепатоцитов) характеризует и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. У наблюдаемых пациентов уровень мочевой кислоты соответствовал норме (214—458 мкмоль/л) и составлял 341,2—342,2 мкмоль/л. Однако в динамике наблюдения (уже на 6-е сутки терапии ремаксолом) отмечался небольшой его рост (в пределах значений нормы) — до 374,4 мкмоль/л, т. е. в 1,1 раза. Частота повышенных значений мочевой кислоты у больных этой группе возросла в 2,5 раза (с 5 до 12,5%). Подобного явления у больных, получавших плацебо и базовую терапию, нами зарегистрировано не было. Эти изменения можно связать с процессами окисления пуриновых азотистых оснований на микросомах (цитохром Р450, НАДФ-зависимые дегидрогиназы), с активацией ферментов дыхательной цепи и увеличением синтеза и потребления макроэргов (прежде всего АТФ), одним из конечных продуктов метаболизма которых является мочевая кислота. Таким образом, транзиторная гиперурикемия отражает антигипоксическое действие в печени применяемого сукцинатсодержащего раствора, поскольку образование мочевой кислоты из гипоксантина под действием ксантиноксидазы (как конечного продукта распада пуринов) возможно только в гепато- и энтероцитах и не происходит в других клеточных структурах [1].

Уровень глюкозы у больных соответствовал значениям нормы и не превышал 5,5 ммоль/л, но частота гиперглюкоземии составляла 10,6—8,9%. Повышенный уровень глюкозы в крови указывает на то, что в организме не происходит перехода глюкозы в гликоген и аминокислоты. На протяжении всего исследования средние показатели глюкозы оставались стабильными, тем не менее снижение частоты гиперглюкоземии у больных, получавших ремаксол, в 1,6 раза (с 10,6 до 6,8%) указывает на то, что ремаксол способствует переводу глюкозы в другие соединения — гликоген, аминокислоты, липиды. У пациентов контрольной группы такой динамики не установлено.

Заключение

Таким образом, включение препарата «Ремаксол» в терапию больных хроническими гепатитами B и C в стадии обострения/активации процесса улучшает общее состояние больных, снижая в 1,7 раза частоту регистрации клинических симптомов заболевания, чем у пациентов, получавших плацебо на фоне базовой терапии. Ремаксол активно снижал уровень общего билирубина и его фракций по сравнению с плацебо и базовой терапией (отмечалась лишь тенденция к снижению показателей без существенной их динамики).

Установлен выраженный гепатопротекторный эффект ремаксола у больных хроническими гепатитами B и C с цитолитической активностью — снижение показателей АлАТ и АсАТ; кратность снижения ферментов у больных, получавших ремаксол, существенно выше, чем при применении базовой терапии и плацебо.

Антиоксидантное действие препарата проявляется активацией ферментов дыхательной цепи на фоне увеличения синтеза и потребления макроэргов (АТФ). Об этом говорит быстрая нормализация ЛДГ и транзиторная гиперурикемия — обеспечивается переключение анаэробных процессов на аэробные и улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов.

Выявлен антихолестатический эффект ремаксола по уровню и кратности снижения концентрации секреторных ферментов — ГГТП и ЩФ по сравнению с данными пациентов контрольной группы. Таким образом, ремаксол является высокоэффективным гепатопротектором, улучшающим функциональную активность клеток печени, и его включение в патогенетическую терапию хронических поражений печени доказано при проведении многоцентрового клинического исследования.

ЛИТЕРАТУРА
1. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимии. СПб., 2000. 178—185.
2. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов, Н-Л, 2004. 17—85.
3. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей // Руководство для врачей — 2-е издание. М.: «М-Вести», 2005.
4. Коваленко А. Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(N-метиламино)-D-глюцитола: Автореф. дис. ? д-ра биол. наук. СПб., 2005.
5. Кожока Т. Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. М., 2007.
6. Костюченко А. Л., Семиголовский Н. Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс практик. 2002; 3: 102—122.
7. Лукьянова Л. Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипок-сических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. СПб., 2004. 36—37.
8. Онищенко Г. Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности. Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунол. 2003; 4: 93—99.
9. Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н. Основы клинической гепатологии. СПб., 2005. 306—318.
10. Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Виноградова Е. Н., Борисов А. Е., Кащенко В. А. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. СПб.: «Спецлит», 2006.