Опубликовано в журнале:
«ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ» 2010, № 1, с. 1-4

РИСК НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ ПРИ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ И ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ РЕМАКСОЛА В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ (ПО МАТЕРИАЛАМ МНОГОЦЕНТРОВЫХ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

Т. В. Сологуб¹, Д. С. Суханов¹, А. Ю. Петров², А. Л. Коваленко², Л. Г. Горячева³, М. Г. Романцов^1
1ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; ²Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН"; ²НИИ детских инфекций Федерального медико-биологического агентства, Санкт-Петербург

THE RISK OF POOR OUTCOMES IN PHARMACOECONOMIC ANALYSIS AND THE EVALUATION OF THE SAFETY OF REMAXOL IN THERAPY FOR CHRONIC VIRAL HEPATIC LESIONS (ACCORDING TO THE MATERIALS OF MULTICENTER RANDOMIZED CLINICAL STUDIES)

T. V. Sologub¹, D. S. Sukhanov¹, A. Yu. Petrov², A. L. Kovalenko², L. G. Goryacheva³, M. G. Romantsev^1
1I. I. Mechnikov Saint Petersburg State Medical Academy; ²"POLISAN" Scientific-and-Technological Pharmaceutical Firm; ³Research Institute of Childhood Infections, Federal Biomedical Agency, Saint Petersburg

Приведены результаты исследования по оценке эффективности сукцинатсодержащего раствора ремаксола в терапии хронических гепатитов с синдромом цитолиза. Установлено, что применение ремаксола на фоне базовой терапии по сравнению с плацебо приводит к более частому снижению активности процесса в печени и нормализации биохимических показателей. При этом достоверно снижаются относительные риски неблагоприятных исходов терапии. В ходе сравнительного фармакоэкономического анализа установлено, что более высокая (по сравнению с плацебо) стоимость терапии оправдана большей эффективностью лечения. Проведен мониторинг побочных эффектов терапии и показана безопасность применения ремаксола при хронических гепатитах: частота возникновения побочных эффектов, требующих отмены препарата, составила 0,3%.

К л ю ч е в ы е с л о в а : ремаксол, гепатит, относительный риск, фармакоэкономика, побочные эффекты

The paper presents the results of a study evaluating the efficacy of the succinate-containing solution remaxol in therapy for chronic hepatitis with cytolysis syndrome. The use of remaxol during basic therapy versus placebo has established to result in a more frequent reduction in the activity of a hepatic process and in normalization of biochemical parameters. With this, the relative risks for poor therapy outcomes significantly reduce. Comparative pharmacoeconomic analysis has revealed that the higher cost of the therapy (as compared with placebo) is warranted due to its efficiency. The side effects of therapy have been monitored and the safety of using remaxol in chronic hepatitis is shown: the incidence of side effects requiring drug discontinuation is 0.3%.

K e y w o r d s : remaxol, hepatitis, relative risk, pharmacoeconomics, side effects.

---

Одной из важнейших медико-социальных проблем в современном мире являются гепатиты. По данным ВОЗ, более трети населения Земли страдает различными формами этого заболевания, с которыми и связаны случаи развития хронических заболеваний печени, включая циррозы и первичный рак печени [2, 7, 12].

В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени значительную роль играет тканевая гипоксия, приводящая к нарушению функций митохондрий, истощению запасов АТФ с активацией свободнорадикальных процессов [6, 8].

В связи с вышесказанным значительную роль в терапии хронических поражений печени играют энерготропные препараты, к группе которых относятся сукцинатсодержащие лекарственные средства, на основе янтарной кислоты и/или ее солей. Мощность энергообразования при окислении янтарной кислоты в сотни раз превосходит другие системы энергообразования организма [1, 3, 4].

К таким препаратам относится "Ремаксол, раствор для инфузий" (разработчик и производитель препарата — ООО Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН", г. Санкт-Петербург), содержащий янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, метионин, а также электролиты — хлориды натрия, магния и калия и солестабилизирующий агент N-метилглюкамин. Активность компонентов, входящих в метаболическую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях, ее следует рассматривать как эффективный метаболический корректор с гепатопротективной активностью, который может быть применен у больных с хроническим поражением печени как средство патогенетической терапии.

Результаты и обсуждение

В рамках многоцентрового рандомизированного клинического исследования (разрешение Росздравнадзора ¹ 47 от 06.02.07) обследованы 494 больных хроническим гепатитом B и C различной степени активности. Больные рандомизированы, с использованием метода конвертов разделены на 2 группы: основную, получавшую ремаксол, — 294 человека и контрольную, получавшую активное плацебо, — 200 человек. В группах преобладали мужчины (82,3 и 76,5% соответственно) в возрасте от 18 до 65 лет. Диагноз хронического гепатита верифицирован у 77,9 и 82% больных основной и контрольной групп соответственно, наиболее часто встречался генотип 3а (в 55,8 и 42,1% случаев соответственно).

Одним из основных критериев включения больных в исследование являлось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем на 1,5 нормы, а также добровольное подписание информированного согласия.

Препараты (ремаксол, активное плацебо), которые вводили внутривенно ежедневно в течение 12 дней по 400 мл, назначали на фоне базисной, максимально унифицированной терапии (поливитамины, спазмолитики, ферменты). Эффективность терапии оценивали на основании выраженности цитолитического синдрома, что позволяло сделать вывод об активности процесса в печени. Помимо этого, проведены анализ риска неблагоприятных исходов терапии и фармакоэкономических показателей, а также оценка безопасности препарата.

Результаты и обсуждение

У большинства пациентов до начала терапии была зарегистрирована умеренно выраженная (уровень аминотрансфераз от 4 до 8 норм 42,5 и 44,5% случаев в опытной и контрольной группах соответственно) и низкая активность воспалительного процесса в печени, высокая у 18 и 17% пациентов соответственно.

Проведенный полный курс терапии ремаксолом способствовал улучшению клинико-биохимических показателей у больных хроническим гепатитом B и C и снижению активности процесса в печени в 66,2 ± 2,7% случаев, тогда как при использовании традиционной терапии — только в 37 ± 3,4%, т. е. в 1,8 раза реже. При этом полной нормализации биохимических параметров и установления биохимической ремиссии также существенно чаще удалось достичь в основной группе — в 21,8 ± 2,5% случаев против 12,2 ± 5,4% случаев в контрольной группе (см. рисунок).

Динамика активности процесса в печени у больных хроническими гепатитами на фоне терапии.

I — основная группа, II — контрольная группа.

Одним из наиболее распространенных критериев эффективности лекарственного препарата является оценка риска возникновения благоприятного/неблагоприятного состояния. Наиболее используемыми показателями являются относительный риск (соотношение рисков, RR) и абсолютное снижение риска [9, 13, 14].

Относительный риск определяют как отношение риска наступления исхода в группе применения изучаемого лекарственного средства к риску наступления исхода у больных контрольной группы. Перед определением показателей относительного риска составляют таблицу сопряженности, в которой отражают возможные результаты исследования эффективности изучаемого препарата.

При оценке эффективности ремаксола учитывали риск ненаступления биохимической ремиссии (снижение и/или его отсутствие) (см. таблицу). Далее определяли RR и абсолютное снижение риска, определяемое как разность рисков анализируемых исходов у больных наблюдаемых групп. Важно учесть, что при величине RR менее 1 риск наступления исхода в исследуемой группе ниже, чем в группе контроля.

Риски исходов терапии больных хроническим гепатитом

Группа	Риск отсутствия снижения активности процесса	RR	Риск отсутствия биохимической ремиссии	RR
Основная	0,3401 (100,294)	0,5398	0,7789 (229/294)	0,8851
Контрольная	0,6300 (126/200)		0,8800 (176/200)

В обеих группах наблюдения величина RR была меньше 1 (0,54 и 0,89 соответственно) при абсолютном снижении риска от 0,29 до 0,10. Полученные данные указывают на минимальную возможность наступления неблагоприятного исхода заболевания, т. е. меньший риск неблагоприятного исхода (отсутствие снижения цитолиза и наступления ремиссии) у больных, получавших лечение ремаксолом в сравнении с пациентами, получавшими активное плацебо.

При анализе финансовых затрат (в руб.) на курс лечения с использованием раствора ремаксола и активного плацебо получены следующие результаты [5]: стоимость единицы действующего вещества для ремаксола составила 5,56 руб., для плацебо — 0,625 руб., стоимость суточной дозы — 16,68 и 2,5 руб., стоимость фармакотерапии — 200,16 и 30 руб. соответственно.

Таким образом, стоимость курса применения ремаксола оказалась в 6,7 раза выше таковой активного плацебо. Однако с учетом достоверного снижения RR (0,5—0,8), высокой эффективности терапии (66,2% против 37%) финансовые затраты являются вполне оправданными.

Нежелательные реакции (НР) в ходе исследования выявлены в 5,5% случаев в основной группе и в 7% в контрольной. Реакции отмечали на 1—2-е сутки инфузионной терапии лишь у 2 больных, получавших ремаксол, и у 3 пациентов, пролеченных активным плацебо, на 4—6-е , 11-е сутки. Их длительность не превышала 5 дней, в среднем составляя 2—3 дня, оценивалась в 1 балл и только у одного пациента — в 2 балла.

Наиболее часто (в 56,3% случаев) при введении ремаксола отмечали першение в горле, чувство жара и выраженную гиперемию лица, туловища, конечностей — реакция на компоненты, входящие в состав раствора (в первую очередь на никотинамид, рибоксин). Указанные явления не требовали отмены препарата и купировались антигистаминными средствами. Аллергическая реакция в виде сыпи отмечена у 1 больного , получавшего ремаксол, и у 2 больных, получавших активное плацебо. Частота аллергических реакций среди всех НР в группах составила 6,7 и 14,3% соответственно. Одному больному ремаксол пришлось отменить. У него НР оценивались в 2 балла и проявлялись головной болью, тошнотой как при первой, так и при повторной попытке введения лекарственного средства.

У больных, получавших активное плацебо, в 73,3% случаев были реакции невротического характера (плацебо-эффект), не требующие медикаментозного лечения, против 18,7% реакций, отмеченных у больных, получавших ремаксол.

Таким образом, частота НР на ремаксол составила 5,5% против 7% в группе больных, получавших активное плацебо. Больные хорошо переносили ремаксол, а частота отмены препарата в связи с индивидуальной непереносимостью не превысила 0,3%.

Таким образом, ремаксол повысил эффективность терапии до 66,2% у больных хроническим гепатитом, снижая активность патологического процесса в печени, способствуя достижению биохимической ремиссии в 1,8 раза чаще в сравнении с активным плацебо. Препарат снижал риск (до 0,34—0,78) неблагоприятных исходов терапии против 0,63—0,88 в группе больных, получавших активное плацебо, при этом RR колебался от 0,54 до 0,89, т. е. был меньше 1, оправдывая финансовые затраты на терапию. Высокая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью (побочные эффекты, требующие отмены препарата, встречались только в 0,3% случаев) и минимальным риском отсутствия биохимической ремиссии позволяет рассматривать ремаксол как высокоэффективный метаболический гепатопротектор для патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов.

Как и в проведенных нами ранее исследованиях [10, 11] по оценке эффективности ремаксола у больных с явлениями лекарственной (токсической) гепатотоксичности при длительном курсе антибактериальной полихимиотерапии по поводу туберкулеза органов дыхания, препарат способствовал уменьшению выраженности синдромов поражения печени, явлений цитолиза. Отмечено снижение уровня прямого билирубина и активности гамма-глутамилтрансферазы, что указывает на позитивное влияние препарата на синдром холестаза. На фоне терапии ремаксолом прослеживалась тенденция к повышению концентрации мочевой кислоты в крови, рост уровня метаболита коррелировал со снижением активности АлАТ, указывая на восстановление энергетического метаболизма гепатоцитов, и увеличением оборота АТФ, свидетельствуя об антигипоксическом эффекте препарата.

Таким образом, ремаксол показан как средство патогенетической терапии хронических поражений печени вирусного, лекарственного и токсического генеза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб., 2004. — С. 17—85.
2. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. — 2-е изд. — М., 2005.
3. Коваленко А. Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(N-метиламино)-D-глюцитола: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. — СПб., 2005.
4. Кожока Т. Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. — М., 2007.
5. Куликов А. Ю., Крысанов И. С. // Фармакоэкономика. — 2009. — Т. 2, ¹ 2. — С. 36—43.
6. Лукьянова Л. Д. // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. — СПб., 2004. — С. 36—37.
7. Онищенко Г. Г. // Журн. микробиол. — 2003. — ¹ 4. — С. 93—99.
8. Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н. Основы клинической гепатологии. — СПб., 2005. — С. 306— 318.
9. Серпик В. Г. // Фармакоэкономика. — 2009. — Т. 2, ¹ 2. — С. 9—14.
10. Суханов Д. С., Иванов А. К., Романцов М. Г., Сологуб Т. В. // Вестн. СПбГМА им. И. И. Мечникова. — 2008. — ¹ 4. — С. 186—192.
11. Суханов Д. С. Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом органов дыхания и гепатопротективная терапия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2008.
12. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени / Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Виноградова Е. Н. и др. — СПб., 2006.
13. Chap T. L. Introductory Biostatistics. — New Jersey, 2003.
14. Introduction to Biostatistics: Textbook. — Vienna, 2009.