СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Шульдяков А. А.¹, Речник В.Н. ^1,2, Соболева Л.А. ¹
Блинникова Е.Н.¹ , Савинова Г.А.²

¹ ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава
² МУЗ «ЦГКБ г.Ульяновска»

С целью совершенствования терапии хронического вирусного гепатита С проведена оценка влияния препарата ремаксол на биохимические показатели, параметры эндотоксикоза, перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему при ХГС.

Использование препарата ремаксол, обладающего гепатопротективным, антигипоксическим, антиоксидантным и цитопротективным эффектами в составе комплексной патогенетической терапии больных ХГС значительно улучшает биохимические показатели, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов.

Применение ремаксола влияет на состояние процессов липопероксидации, уменьшая их активность, повышает потенциал антиоксидантной системы и снижает проявления эндотоксикоза.

Ключевые слова: хронический гепатит С, терапия, ремаксол.

Центральным звеном в генезе патоморфологических изменений в печеночной паренхиме при хроническом гепатите С (ХГС) является цитолиз гепатоцитов, инициирующий процесс некробиоза печеночных клеток и формирования синдрома эндогенной интоксикации [4, 5, 6]. Универсальным механизмом повреждения и гибели гепатоцитов является чрезмерная пероксидация мембранных структур, обусловленная выработкой свободных радикалов и, в первую очередь, активных форм кислорода [4].

Широкое участие свободнорадикальных процессов в патогенезе вирусных гепатитов ставит вопрос о необходимости коррекции нарушений фармакологическими средствами. В этих условиях для поддержания гомеостаза патогенетически обоснованным является введение лекарственных препаратов, способных тем или иным способом предотвращать избыточный синтез активных метаболитов кислорода, снижать чрезмерную интенсивность реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также способствовать повышению содержания или активности эндогенных антиоксидантов [1, 5]. Данными свойствами в полной мере обладают препараты, созданные на основе янтарной кислоты [2].

Целью работы была оценка эффектов комбинированного препарата ремаксол у больных ХГС в отношении параметров цитолиза, эндотоксикоза и липопероксидации.

Материалы и методы

Обследовано в динамике 80 больных с ХГС минимальной и умеренной активности, наивных в отношении противовирусной терапии. Диагноз ХГС устанавливался на основании обнаружения у пациентов антител к вирусу гепатита С (анти-HCV, ИФА) и детекции HCV-RNA методом ПЦР с определением генотипа вируса и вирусной нагрузки. Степень активности заболевания констатировалась по данным ультразвукового сканирования печени, выраженности и регулярности цитолитического синдрома, длительности заболевания, а также данным ряда других лабораторно-инструментальных методов.

В исследование включались больные ХГС, наивные в отношении противовирусной терапии, подписавшие информированное согласие, в возрасте 20-50 лет; при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов, включая цирроз печени; уровне общего белка выше 65 г/л; альбуминов - больше 46 г/л; активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) в пределах 100-300 ед/л (N 11-40 ед/л); концентрации щелочной фосфатазы (ЩФ) более 250 ед/л (N 117-140 ед/л); активности гаммаглютаматтранспептидазы (ГГТП) выше 100 ед/л (N 7-50 ед/л). Критерии исключения: отказ больного от участия в исследовании; цирроз печени; нарушение больным протокола исследования; беременность, период лактации; некомплаентность; ВИЧ-инфекция; онкологические заболевания; тяжелая соматическая патология в стадии суб- и декомпенсации; выявление у больных, получавших лечение нежелательных побочных реакций на препарат.

Рутинное биохимическое обследование подразумевало оценку параметров АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ЩФ, ГГТП, фракций билирубина и др. на анализаторе HITACHI - 911. Показатели средних молекул (СрМ) исследовали методом Габриэлян Н.И. и Липатовой В.И. (1984), диеновых конъюгатов (ДК) - методом Гавриловой В.Б. и Мишкорудной М.И. (1983); малонового диальдегида (МДА) - методом Гончаренко М.С. и Латиновой А.М. (1985), активности супероксиддисмутазы (СОД) - по методике Fried R. (1975), активности каталазы - методом Дубининой Е.Е. с соавт. (1988), витамин Е - методом Черняускене Р.Ч. с соавт., (1984).

Больные подразделялись на 2 группы: в 1-й группе (49 человек) пациенты получали внутривенные инфузии ремаксола (400,0 мл) на протяжении 12 дней, во 2-ой группе (31 человек) - "активное плацебо" (400,0 мл) на протяжении 12 дней. Терапия ремаксолом проводилась до начала противовирусной терапии ХГС. Дизайн исследования: двойное слепое плацебо-контролируемое. Рандомизация исследования осуществлялась методом случайной выборки при включении больного в исследование. После окончания проведения метаболической терапии всем пациентам была назначена стандартная комбинированная противовирусная терапия, в соответствии с консенсусом по лечению ХГС [6]. Существенных различий по степени активности и этиологии гепатита (таблицы 1, 2), параметрами лабораторного обследования (таблицы 3, 4) до начала лечения между группами не было.

Таблица 1

Частота встречаемости различных генотипов вируса гепатита С в группах с различными методами терапии.

Группы / Генотип	1 группа (ремаксол) n=49	2 группа (плацебо) n=31
1b	28,6%	28,1%
2а	4,1%	3,2%
3а	59,2%	58,6%
1b и 2a	2,0%	3,2%
Нетипируемый	6,1%	6,9%

* - различия достоверны (p<0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп

Таблица 2.

Степень активности ХГС в группах с различными методами терапии.

Группы / Степень активности	1 группа (ремаксол) n=49	2 группа (плацебо) n=31
Минимальная	14,7%	15,6%
Умеренная	85,3%	84,4%

* - различия достоверны (p<0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп

Таблица 3

Динамика изменения биохимических показателей крови у больных ХГС в группах с различными методами терапии (M±m).

Группы / Показатели	1 группа (ремаксол) n=49		2 группа (плацебо) n=31
	0 день	13 день	0 день	13 день
АлАТ, ед/л	178,1±9,6*	64,5±6,0**	169,3±13,0	134,7±21,9
АсАТ, ед/л	147,2 ± 9,0*	50,3 ± 4,7**	141,2±13,8	109,8±22,7
Общий билирубин, мкмоль/л	26,6±1,3*	15,1±0,4	25,5±1,5	21,8±4,3
Прямой билирубин, мкмоль/л	6,9±0,6*	1,8±0,2**	6,6 ± 0,6	5,8±2,3
ЩФ, ед/л	289,6±3,6*	138,6±4,2**	286,1±9,6*	181,9±7,7
ГГТП, ед/л	231,5±6,0*	64,2±4,5**	233,8±11,2*	132,6±11,9
ЛДГ, ед/л	581,2±9,3*	390,5±11,5**	574,1±27,5*	507,5±26,1

*- различия достоверны (p<0,05) при сравнении показателей внутри группы в 0-й и 13-й дни.
**- различия достоверны (p<0,05) при сравнении 1-й и 2-ой групп.

Таблица 4

Показатели эндотоксикоза и липопероксидации у больных ХГС в группах с различными методами терапии (М±m).

Группы / Показатели	Здоровые (n=15)	1 группа (ремаксол) n=49		2 группа (контроль) n= 31
		0 день	13 день	0 день	13 день
Средние молекулы, опт. ед.	0,26±0,01	0,62±0,01*	0,35±0,01**	0,61±0,02	0,50±0,03
Диеновые конъюгаты, усл. ед.	5,98±0,21	8,79±0,17*	6,81±0,22**	8,77±0,21	7,86±0,21
Малоновый диальдегид, нмоль/мл	2,82±0,12	6,23±0,08*	3,37±0,16**	6,24±0,13	5,23±0,14
Активность супероксиддисмутазы, усл. ед.	310,54±20,48	181,5±16,9*	235,3±7,8**	180,6±10,5	199,6±6,8
Активность каталазы, МЕ?104/мл	5,89±0,31	2,93±0,26*	4,06±0,12**	2,88±0,23	3,43±0,14
Вит. Е, усл. ед.	5,39±0,23	2,12±0,25*	3,89±0,12**	2,13±0,18	2,56±0,09

*- различия достоверны (p<0,05) при сравнении показателей внутри группы в 0-й и 13-й дни.
**- различия достоверны (p<0,05) при сравнении 1-й и 2-ой групп.

Ремаксол является гепатопротектором, обладающим антигипоксическим, антиоксидантным, цитопротективным эффектами, которые опосредуются биологическими эффектами его активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, метионина, натрия, калия, магния хлорида [2, 3].

Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютера Pentium IV и пакетов программ для статистической обработки «Microsoft Excel for Windows 4,0» («Microsoft Corp») и "Statistika 6,0".

Результаты и обсуждение.

При оценке выраженности цитолитических процессов до начала лечения у большинства больных ХГС регистрировалась умеренно выраженная активность с уровнем трансфераз от 3 до 7 норм и средние показатели составили в 1-й группе АлАТ - 178,1 ± 9,6 ед/л, АсАТ - 147,2 ± 9,0 ед/л, ЛДГ - 581,2 ± 9,3 ед/л, во 2-й группе 169,3 ± 13,0 , 141,2 ± 13,8 и 574,1 ± 27,5 - соответственно (таблица 3). Анализ полученных результатов после завершения курса терапии выявил существенное (p<0,05) снижение уровня АлАТ в основной (1-й) группе до 64,5 ± 6,0 ед/л, при этом различия со 2-й группой (134,7 ± 21,9) на 13-14 день были достоверными. По показателям АсАТ и ЛДГ прослеживалась аналогичная тенденция (таблица 3).

При оценке нарушений пигментного обмена до начала терапии у всех пациентов было отмечено повышение обеих фракций билирубина: в 1-й группе общий билирубин достигал значения 26,6 ± 1,3 мкмоль/л, прямой билирубин - 6,9 ± 0,6 мкмоль/л, во 2-й группе общий билирубин составил 25,5 ± 1,5 мкмоль/л, прямой билирубин - 6,6 ± 0,6 мкмоль/л. После проведенной терапии (таблица 3) у группы пациентов, получавших ремаксол, показатели обеих фракций билирубина нормализовались (15,1±0,4 и 1,8±0,2 мкмоль/л соответственно), тогда как в группе, получавшей плацебо, отмечалась лишь тенденция к снижению показателей билирубина (общий билирубин снизился до 21,8 ± 4,3 мкмоль/л, прямой -до 5,8 ± 2,3 мкмоль/л).

Кроме гипербилирубинемии оценивались такие показатели холестаза как ГГТП и ЩФ. В обеих группах пациентов до начала лечения отмечалось повышение уровня ГГТП: до 231,5±6,0 ед/л в 1-й группе и 233,8 ±11,2 ед/л - во 2-й. После окончания инфузионной терапии в 1-й группе (ремаксол) показатели ГГТП снизились в 3,6 раза, достигнув практически нормальных значений (64,2±4,5 ед/л), тогда как во 2-й группе (плацебо) они снизились лишь в 1,7 раза (до 132,6±11,9 ед/л). Уровень ЩФ и в 1-й и во 2-й группах значительно превышал нормальные показатели (289,6±3,6 и 286,1±9,6 ед/л соответственно). По окончании терапии у пациентов 1-й группы (ремаксол) данный показатель нормализовался, достигнув значения 138,6± ,2, тогда как во 2-й группе лишь наметилась тенденция к его снижению (181,9±7,7).

При исследовании процессов эндотоксикоза при ХГС было установлено значительное увеличение параметров СрМ: в 1-й группе до 0,62±0,01 опт. ед., во 2-й - до 0,61±0,02, на 13-14 день после проведенного лечения показатели снизились до 0,35±0,01 опт. ед в 1-й группе против 0,50±0,03 - во 2-й со статистически достоверными различиями между группами (таблица 4).

Отражали процессы эндогенной интоксикации при ХГС также повышенные уровени ДК, МДА: в 1-й группе показатель ДК составил 8,79±0,17 усл.ед., МДА - 6,23±0,08 нмоль/мл, во 2-й группе - 8,77±0,21, 6,24±0,13 соответственно (таблица 4). После проведенной инфузионной терапии в 1-й группе (ремаксол) отмечалось более выраженное уменьшение активности процессов липопероксидации (значение ДК составило 6,81±0,22 усл. ед., МДА - 3,37±0,16 нмоль/мл) по сравнению со 2-й группой (показатели достигли 7,86±0,21., 5,23±0,14 соответственно).

При оценке активности антиоксидантного статуса (АОС) до начала терапии в обеих группах отмечалось его угнетение, что проявлялось в снижении показателей активности СОД до 181,5±16,9 усл. ед. в 1-й группе и 180,6±10,5 - во 2-й, каталазы до 2,93±0,26 МЕх10⁴/мл и 2,88±0,23, витамина Е до 2,12±0,25 усл. ед. и 2,13±0,18 соответственно по сравнению с показателями здоровых людей (таблица 4). После окончания терапии в 1-й группе (ремаксол) отмечалась более выраженная положительная динамика параметров АОС: активность СОД увеличилась до 235,3±7,8 усл. ед. против 199,6±6,8 усл. ед. во 2-й группе, активность каталазы - до 4,06±0,12 МЕх10⁴/мл против 3,43±0,14 во 2-й группе и витамин Е до 3,89±0,12 усл. ед. против 2,56±0,09 усл.ед. во 2-й группе.

Таким образом, комплексная терапия больных ХГС с использованием курса инфузий ремаксола позволяет осуществлять последующее противовирусное лечение на исходно более благоприятном уровне метаболических процессов в организме и менее выраженной эндогенной интоксикации

Выводы

Использование комбинированного метаболического препарата ремаксол в комплексной терапии больных ХГС позволяет редуцировать процессы цитолиза гепатоцитов, уменьшить выраженность биохимических проявлений синдрома холестаза, нормализовать параметры пигментного обмена, снизить явления эндогенной интоксикации.

Система липопероксидации у больных ХГС на фоне использования метаболических средств, составляющих основу препарат ремаксол, демонстрирует существенное снижение окислительных процессов наряду с восстановлением ферментативного и неферментативного антиоксидантного потенциала крови, что свидетельствует о патогенетической направленности лечебных эффектов данного лекарственного средства.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Л.Н. Оценка гепатопротективной активности метаболической композиции на основе янтарной кислоты // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: VII Российский съезд инфекционистов.- Н.Новгород, 25-27 октября 2006.-С.239.
2. Ивницкий Ю. Ю. и др. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. С. 82.
3. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки.- М.,-2007.-136с.
4. Новицкий Г.К. Актуальные вопросы инфекционной патологии / Г.К. Новицкий // Иркутск.- 1993.- №1.- С. 102-103.
5. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. -3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.
6. Weigand K., Stremmel W., Encke J. Лечение HCV-инфекции // Клиническая гепатология - 2008 4(1) - С. .22-30.