Опыт применения цитофлавина при остром отравлении монооксидом углерода

Ю.В. Зобнин, Петрова А.Г., Провадо И.П., Афанасьев В.В.

Иркутский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней с курсами профессиональной патологии и военно-полевой терапии, заведующий – к.м.н., доцент С.К. Седов; кафедра детских инфекционных болезней, заведующий – д.м.н., профессор В.Т. Киклевич; Медсанчасть ИАПО, отделение острых отравлений, заведующий – засл. врач РФ И.П. Провадо, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, кафедра неотложной медицины, заведующий – д.м.н., профессор А.Г. Мирошниченко 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1; 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.

Сведения об авторах
Зобнин Юрий Васильевич – доцент кафедры внутренних болезней с курсами профессиональной патологии и военно-полевой терапии Иркутского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук, доцент.
Петрова Алла Германовна – профессор кафедры детских инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук.
Провадо Иван Прокопьевич – заведующий отделением острых отравлений Муниципального учреждения здравоохранения «Медсанчасть ИАПО» г. Иркутска, заслуженный врач Российской Федерации.
Афанасьев Василий Владимирович – профессор кафедры неотложной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор.

---

Резюме.
Представлены результаты анализа эффективности применения препарата цитофлавин^®(Сytoflavin^®), обладающего цитопротекторным и антигипоксическим действием, у 215 пациентов, госпитализированных по поводу острого отравления монооксидом углерода в 2004-2010 гг., по сравнению с 215 пациентами, госпитализированными в 1999-2004 гг. по аналогичной причине (без применения цитофлавина). Показано, что своевременное применение цитофлавина (на фоне общепринятой терапии отравления), способствовало меньшей выраженности постгипоксической энцефалопатии, характерной для данной патологии.

Ключевые слова: монооксид углерода, окись углерода, острое отравление, постгипоксическая энцефалопатия, цитофлавин.

Experience of application of сytoflavin at the acute carbon monoxide poisoning

Summary. Results of the analysis of efficiency of application of a preparation Сytoflavin^®, possessing cytoprotective and antihypoxemic action, at 215 patients hospitalized concerning a sharp poisoning by an carbon monoxide in 2004-2010, in comparison with 215 patients hospitalized in 1999-2004 for the similar reason are presented (without Cytoflavin^® application). It is shown that timely application of Сytoflavin^® (against the standard therapy of a poisoning), promoted smaller expressiveness of a post hypoxemic encephalopathy, characteristic for the given pathology.

Key words: carbon monoxide, carbon oxide, acute poisoning, post-hypoxemic encephalopathy, Сytoflavin^®.

---

Введение. Отравление монооксидом (окисью) углерода является одной из наиболее распространенных и тяжелых форм интоксикаций, обуславливающей серьезные поражения систем и органов человека, сопровождающиеся непосредственными и отсроченными осложнениями, приводящими к потере трудоспособности и инвалидизации, а то и к гибели пострадавших на месте происшествия или через некоторое время. Это наиболее часто встречающийся вид ингаляционных отравлений [3, 4, 10]. По данным Американской Ассоциации Центров по Лечению Отравлений в течение 1999-2004 гг., окись углерода была указана как способствующая причина смерти в 16447 свидетельствах о смерти. Из них 2631 (16 %) были расценены, как неумышленные и как несвязанные с огнем, смертельные случаи. В этот период, в среднем 439 человек умирало ежегодно от неумышленного, несвязанного с пожарами, отравления окисью углерода (диапазон: от 400 в 1999 г. до 473 в 2003 г.) [11].

Во Франции в 2006 г. по данным 10 центров острых отравлений страны, отравления окисью углеродом и дымами пожаров обусловили 28 из 138 случаев смерти от всех острых отравлений, что составило 20,3 % от общего числа летальных исходов, связанных с экзотоксикозами [14]. В связи с высокой распространенностью отравлений окисью углерода, с 1 сентября 2008 г. введена специальная система регистрации пострадавших с еженедельным анализом ситуации. С момента введения этой системы по 15 февраля 2010 г. было зарегистрировано 2277 пострадавших, из которых 513 были госпитализировано, погибло 17 человек [10].

В Российской Федерации в 2008 г. отравления вследствие токсического действия окиси углерода (T58) и других газов, дымов и паров (T59) составили в структуре острых отравлений по данным отчетов (форма № 64) 4,4 % из общего числа госпитализированных больных с острыми отравлениями (213853, в том числе 36276 детей) [4].

В 2009 г. по данным Санкт-Петербургского центра острых отравлений отравления окисью углерода составили 4,2 % в общей структуре отравлений (летальность 3,3 %), в Екатеринбургском областном центре острых отравлений эта патология составила 2,1 % от общего числа госпитализированных пациентов. По данным Иркутского токсикологического центра отравления угарным газом у взрослых составляли в 1972 году 1,3 % в общей структуре отравлений, в 2000-2004 гг. – 3,7 %, в 2007 и 2008 гг. 3,2 % и 2,1 % соответственно. По данным Иркутского центра острых отравлений у детей, в 1994 году отравления угарным газом составляли 3,3 % в общей структуре отравлений, в 1998-2004 гг. – 1,6 %, в 2007 и 2008 гг. 2,8 % и 2,1 % соответственно [2].

В России монооксид углерода занимает второе место в структуре причин смертности от острых отравлений. По данным Московского бюро судмедэкспертизы за 1991-1996 гг. смертность от отравления окисью углерода составила 8,2 % смертей от острых отравлений [3]. В 2005-2008 гг. отравления окисью углерода составляли от 21,0 до 24,0 % всех смертельных исходов при острой химической этиологии. По различным территориям эта цифра колеблется от 11,0 % до 58,8 % [4].

По материалам Иркутского областного бюро судебно-медицинской экспертизы в 1999-2008 гг. отравления угарным газом обусловили от 15,9 % до 28,8 %, в среднем 21,1 %, смертей от острых отравлений [2].

Окись углерода является, в первую очередь, кровяным ядом и относится к группе веществ, вызывающих изменения пигмента крови – гемоглобина за счет образования карбоксигемоглобина. В токсическом действии окиси углерода на органы и ткани организма, ведущее место принадлежит, преимущественно, гемической и тканевой гипоксии, а также влиянию на процессы обмена в клетках. Известно, что острое отравление окисью углерода сопровождается нарушением углеводного (гипергликемия, увеличение содержания молочной и пировиноградной кислот), азотистого (гиперазотемия), липидного (стимуляция окисления свободных жирных кислот и снижение продукции триглицеридов), водно-солевого (увеличение содержания в крови кальция и магния, уменьшение содержания натрия и калия), порфиринового (увеличение содержания протопорфирина и уропорфирина в эритроцитах) обменов; развитием декомпенсированного метаболического ацидоза, угнетением активности цитохромоксидаз, цитохрома Р 450, резким снижением рибофлавина в крови и в тканях, повышением уровня восстановленного глютатиона и др. Наряду с последствиями образования карбоксигемоглобина и карбоксимиоглобина, метаболические изменения приводят к повреждению клеток органов и тканей [3, 12 14]. Прижизненные повреждения вещества мозга при интоксикации монооксидом углерода, охватывающие белое вещество, центральные серые ядра, таламус, субстанцию нигра, кору, гиппокамп, мозжечок выявлены при сканировании вещества головного мозга у пострадавших [13]. Нейропротективная терапия является одной из важных частей лечения острых отравлений окисью углерода. Среди средств такой терапии рассматривались инсулин, аллопуринол, витамины группы В, С, краниоцеребральная гипотермия и др. [3, 5, 12] Экспериментальные исследования подтвердили положительный эффект введения янтарной кислоты при отравлении окисью углерода. Установлено, что применение цитофлавина при острых отравлениях психотропными ядами и тяжелой эндогенной интоксикации, позволяет улучшить процессы утилизации кислорода тканями, пережившими гипоксию, способствует более быстрому восстановлению систем антиоксидантной и антиперекисной защиты, уменьшению эндогенной интоксикации [1].

Цель исследования. Оценить эффективность применения метаболического церебро- и цитопротектора цитофлавина, согласно с аннотацией, обладающего способностью стимуляции дыхания и энергообразования в клетках, улучшения процессов утилизации кислорода тканями, восстановления активности ферментов антиоксидантной защиты, активации внутриклеточного синтеза белка, повышения утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтеза гамма-аминомасляной кислоты, при лечении острых отравлений монооксидом углерода.

Методика. Контролируемое, нерандомизированное, ретроспективное (1999-2010 гг.) клиническое исследование проведено на вошедших в основную группу 215 пациентах – средний возраст 39 (25, 54) лет, госпитализированных в отделение острых отравлений в МУЗ «Медсанчасть ИАПО» г. Иркутска с конца 2004 г. до первой половины 2010 г. по поводу острого отравления окисью углерода (Т58), в том числе по поводу отравления угарным газом и выхлопными газами. В лечении пациентов основной группы в комплексе с другими методами и средствами детоксикационной, специфической, патогенетической и синдромальной терапии, используемыми в соответствии с существующими принципами лечения данных острых отравлений [3, 5, 14] использовался цитофлавин^® (Сytoflavin^®).

Цитофлавин^® – лекарственный препарат, включающий янтарную кислоту, рибоксин, рибофлавин-мононуклеотид и никотинамид, разработанный ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», применяли внутривенно капельно, в рекомендованных дозах (по 10 мл препарата на 200 мл физиологического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы). Продолжительность применения цитофлавина составляла от 1 до 10 сут. Препарат входит в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», среди прочих средств, влияющих на ЦНС, утвержден распоряжением Правительства РФ № 2343-р от 29 декабря 2005 г.

Эффективность применения цитофлавина оценивалась ретроспективно в сравнении с контрольной группой, состоящей из 215 больных - средний возраст 40 (27, 54) лет, госпитализированных в отделение острых отравлений в 1999-2004 гг., по поводу аналогичных отравлений в результате токсического действия окиси углерода, в лечении которых не применялся цитофлавин.

Исследуемые группы пациентов сопоставимы по возрастно-половой структуре (p > 0,05), тяжести отравления и другим клинико-лабораторным показателям (p > 0,05). В основной группе было относительно больше (p < 0,05) пациентов с отравлением выхлопными газами, чем в контрольной. Основные относительные показатели, характеризующие обследованные группы, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных групп пациентов с отравлением угарным газом (УГ) и выхлопными газами (ВГ)

Показатель	Группа	Значимость различий
	основная	контрольная	p
	n	Р ± m , %	n	Р ± m, %
Мужчины	149	69,3 ± 3,1	153	71,2 ± 3,1	0,677
Женщины	66	30,7 ± 3,1	62	28,8 ± 3,1	0,745
Отравление УГ	150	69,8 ± 3,1	171	79,5 ± 2,8	0,028
Отравление ВГ	65	30,2 ± 3,1	44	20,5 ± 2,8	0,027
1 ст.	38	17,7 ± 2,6	43	20,0 ± 2,8	0,627
2 ст.	100	46,5 ± 3,4	103	47,9 ± 3,4	0,846
3 ст.	77	35,8 ± 3,3	69	32,1 ± 3,2	0,479

Тяжесть отравления оценивалась в соответствии с общепринятой классификацией [3].

Степень угнетения сознания пострадавших оценивалась по шкале комы Глазго [15].

Для оценки возможных когнитивных нарушений использовалась краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) [9].

Оценка клинического состояния больных проводилась по общепринятым клиническим показателям с применением лабораторных и инструментальных методов исследований. Количественное определение карбоксигемоглобина проводилось колориметрическим методом [6]. Начальный уровень карбоксигемоглобина расчитывали по номограмме C. J. Clark et al. (1981) [8].

Математическая обработка полученных результатов проводилась на PC с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2007 и STATISTICA 6.0. При анализе качественных признаков проводилась оценка относительной частоты признака (распространенность) Р и определение средней ошибки доли m. При проверке нулевой гипотезы о равенстве долей, применялся критерий z. Для анализа количественных показателей проводилось вычисление медианы Me и интерквартильного размаха (Q25-Q75). При сравнении признаков двух независимых выборок использовался U-критерий Манна-Уитни (p_u). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез о существовании различий показателей между группами p принят равным 0,05 [7].

Результаты. Основные сравниваемые показатели в основной и контрольной группах, в зависимости от степени тяжести, приведены в таблице 2.

Показатель	Отравление легкой степени			Отравление средней степени			Отравление тяжелой степени
	Основная группа (n = 38)	Контрольная группа (n = 43)	pu	Основная группа (n = 100)	Контрольная группа (n = 103)	pu	Основная группа (n = 77)	Контрольная группа (n = 69)	pu
Начальный уровень карбоксигемоглобина (расчетный), %	28 (26; 31)	29 (27; 31)	0,841	39 (35; 42)	38 (35; 42)	0,073	48 (48; 55)	48 (48; 53)	0,133
Уровень карбоксигемоглобина, %	19 (18; 21)	19 (17,5; 22,5)	0,487	24 (24; 31)	25 (22; 29)	0,898	35 (34; 41)	34 (31; 37)	0,230
Степень угнетения сознания по шкале Глазго при поступлении, баллы	13 (12,5; 12)	13 (12; 13)	0,175	9 (9; 11)	10 (9; 10)	0,287	4 (3; 6)	4 (4; 5)	0,620
Степень угнетения сознания по шкале Глазго через 24 часа лечения, баллы	15 (14; 15)	14 (14; 14)	0,00017	14 (13; 14)	12 (11; 12)	0,00028	12 (8; 12)	8 (7; 8)	0,00036
Результаты теста MMSE, баллы	20 (18; 22)	15 (15; 17)	0,00024	18 (17; 20)	13 (13; 14)	0,00043	8 (5; 8)	4 (3; 5)	0,00059
Койко-день, сут.	2 (1; 2)	2 (1; 3)	0,035	3 (2; 4)	3 (3; 4)	0,033	5 (4; 7)	7 (5;10)	0,016

В обеих исследованных группах при легкой, средней и тяжелой степени отравления не выявлено значимых различий (p > 0.05) уровней начального (расчетного) карбоксигемоглобина в крови, а также относительного содержания карбоксигемоглобина на момент взятия крови для исследования этого показателя при госпитализации.

Не выявлено значимых различий степени нарушения (угнетения) сознания, оцениваемой на момент поступления по шкале Глазго, у пациентов основной и контрольной групп при легком (p > 0.05), среднетяжелом (p > 0.05) и тяжелом (p > 0.05) отравлении окисью углерода.

Сумма баллов по шкале Глазго, характеризующая состояние сознания через 24 часа после начала терапии, включающей применение цитофлавина, у пациентов основной группы была значимо выше (p < 0.001), чем у больных контрольной группы, которым не применялся цитофлавин, при легкой, среднетяжелой и тяжелой степени тяжести заболевания. Этот показатель не имел значимых различий (p > 0.05) у погибших больных в основной и контрольной группах.

Результаты оценки психического статуса по краткой шкале (MMSE тест) через 48 часов пребывания в стационаре оказались значимо выше (p < 0.001) у пациентов основной группы, по сравнению с пациентами контрольной группы.

При отравлении окисью углерода у больных с легкой и средней степенью тяжести отравления (имевших кратковременную потерю сознания и уровень карбоксигемоглобина в крови до 45%) при применении цитофлавина наблюдалось уменьшение сроков исчезновения таких признаков гипоксической энцефалопатии, как оглушенность и сонливость. При отравлении тяжелой степени у больных, доставленных в коматозном состоянии, при уровне карбоксигемоглобина до 55%, наличии признаков позиционной компрессии тканей с проявлениями миоренального синдрома, отмечено уменьшение проявлений гипоксической энцефалопатии (ускорение восстановления сознания с минимальными проявлениями ретроградной амнезии), в случаях нахождения в коматозном состоянии не более двух-трех часов и при раннем начале терапии.

Отмечены случаи быстрого пробуждения и купирования маниакально-подобных состояний со спутанностью сознания, агрессивными эмоциями, неадекватной обнаженностью влечений. Сложилось впечатление, что досрочное прекращение введения цитофлавина способствовало рецидивированию энцефалопатии с последующим развитием острого психотического синдрома.

У пациентов, находившихся в коматозном состоянии в течение шести и более часов и имевших явные признаки интракраниальной гипертензии с элементами очаговой симптоматики, расцененных как проявления аноксической энцефалопатии, применение препарата не повлияло на исход заболевания, но, возможно, способствовало увеличению времени умирания, хотя это предположение не нашло подтверждения при сравнении длительности нахождения на лечении до наступления летального исхода.

Длительность пребывания на стационарном лечении пациентов основной и контрольной групп не имела значимых различий, ни в целом по группам, ни в зависимости от степени тяжести. Уровень летальности в основной группе составил 2,32 ± 1,0, а в контрольной - 3,72 ± 1,3 (p > 0.05).

Цитофлавин хорошо переносился пациентами. Как проявление побочных эффектов в 7,0% случаев зарегистрировано появление легкой гиперемии лица и кожи, ощущения жара при сравнительно быстром (больше 60 капель в минуту) введении препарата. Эти симптомы исчезали при уменьшении скорости инфузии или через 10-15 мин после ее окончания.

Пациентам основной группы рекомендовалось диспансерное наблюдение участкового терапевта и невролога по месту жительства с применением инъекционной, а позднее и таблетированной формы цитофлавина.

Обсуждение. Несомненно, что при отравлении окисью углерода основным повреждающим фактором является развитие гипоксического состояния, обусловленного несколькими известными механизмами гипоксии, прежде всего, являющейся следствием дефицита образования энергии. В этих условиях ингредиенты цитофлавина способны увеличивать образование энергии в клетках, активировать внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот.

Выводы.

• Применение цитофлавина в комплексе методов лечения острых отравлений окисью углерода, сопровождающихся патогенетически обусловленным развитием гипоксии органов и тканей, способно оказывать протективное воздействие на центральную нервную систему, уменьшая, в конечном итоге, продолжительность восстановления ее нарушенных функций.
• Использование цитофлавина представляется наиболее эффективным в максимально ранние сроки с момента отравления, поэтому можно рекомендовать начало его введения еще на догоспитальном этапе бригадами скорой медицинской помощи. Целесообразно включение препарата в протоколы лечения отравления окисью углерода.

Литература
1. В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова, Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике, Санкт-Петербург (2010).
2. Ю. В. Зобнин, Сиб. мед. ж. (Иркутск), № 3, 94 – 98 (2010).
3. Е. А. Лужников, Г. Н. Суходолова, Острые отравления у взрослых и детей, ЭКСМО, Москва (2009).
4. Ю. Н. Остапенко, Н. Н. Литвинов, П. Г. Рожков и др., Токсикологический вестник, № 3, 34 – 37 (2010).
5. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. Вып. 2, ГЭОТАР-Медиа, Москва (2007).
6. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учебное пособие Н. И. Калетиной (ред.), ГЭОТАР-Медиа, Москва (2008).
7. Халафин А. А. Statistica 6. Математическая статистика с элементами теории вероятности, Бином, Москва. (2011).
8. C. J. Clark, D. Campbell, W. H. Reid, Lancet. N. 1, 1332 – 1335 (1981).
9. M. F. Folstein, S. E. Folstein, P. R. McHugh, J. of psychiatric research, 12(3), 189 – 198 (1975).
10. Intoxications au monoxyde de carbone signalées au système de surveillance. Bulletin du 15 février 2010, Institut de veille sanitaire, www.invs.sante.fr, 1 - 3 (2010).
11. M. King, C. Bailey, Morb. Mortal. Wkly. Rep., 56(December 21), 1309 - 1312 (2007).
12. M. Mathieu-Nolf, D. Mathieu, La Revue du Praticien, 58(30, Avril), 853 (2008).
13. D. T. Pulsipher, R. O. Hopkins, L. K. Weaver, Undersea Hyperbaric Med., 33(4), 245 - 256. (2006).
14. J.-C. Raphaël, La Revue du Praticien, 58(30, Avril), 849 – 854 (2008).
15. G. Teasdale, B. Jennett, Lancet, N. 2, 81 – 84 (1974).