Опубликовано в журнале:
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 2, 2010

Использование цитофлавина в комплексе нейрометаболической терапии острой церебральной недостаточности при острых отравлениях нейротропными ядами

М. В. Александров¹, С. А. Васильев², О. А. Кузнецов², А. Ю. Андрианов², И. А. Шикалова², А. Т. Лоладзе², Б. В. Батоцыренов²

¹Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, 192242 Россия, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3; ²Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

---

Обследованы 262 больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами.
Установлено, что включение цитофлавина в схему нейрометаболической терапии острой церебральной недостаточности при острых отравлениях нейротропными ядами на фоне сохранной системы доставки кислорода существенно уменьшает тяжесть метаболических нарушений. Уменьшается гипоксия тканей, быстрее восстанавливается антиоксидантная защита, снижается активность процессов перекисного окисления липидов и эндотоксикоза, степень иммуносупрессии. При использовании цитофлавина улучшается клиническое течение, сокращается длительность пребывания больных в коматозном состоянии и на искусственной вентиляции легких, сроки пребывания больных в критическом состоянии, снижается летальность.

Ключевые слова: отравление нейротропными ядами, острая церебральная недостаточность, цитофлавин, гипоксия, антиоксидантная система, эндогенная интоксикация, иммуносупрессия

Examination and treatment of 262 patients with severe acute intoxication by neurotropic poisons and unaffected oxygen delivery system showed that inclusion of cytoflavin in combined neurometabolic therapy of acute cerebral insufficiency significantly reduced severity of metabolic disorders. Specifically, tissue hypoxy, endotoxicosis, lipid peroxidation activity, and immunosuppression decreased while antioxidative protection and clinical picture were improved. Duration of comatose state and artificial lung ventilation was reduced from 64.5±15.1 to 28.8±10.2 hours and that of critical condition from 117.2±17.2 to 63.7±9.2 hours. Overall lethality dropped from 16 to 9.9%.

Key words: cytoflavin, hypoxia, endogenous intoxication, free radical-related disorders, antioxidative system, immunosuppression.

---

B реальной клинической практике большинство больных с острыми отравлениями нейротропными ядами поступают в крайне тяжелом состоянии, что обусловлено не только действием яда, но и срывом центральной регуляции систем жизнеобеспечения и развитием вторичных метаболических нарушений. B первую очередь возникают гипоксия, нарушения процессов свободнорадикального окисления, развивается эндогенная интоксикация [1, 2]. Быстрота снижения воздействия неспецифических (универсальных) факторов зачастую определяет исход химической травмы и способна существенно повысить эффективность лечения.

Острая церебральная недостаточность (ОЦН) является результатом специфического (токсического) и неспецифического поражения структур мозга. Нейрометаболическая защита при тяжелых формах острых отравлений нейротропными ядами, наряду с максимально быстрым и эффективным удалением яда из организма и проведением мер традиционной интенсивной терапии, должна включать в себя средства, направленные на быструю и эффективную коррекцию метаболических расстройств, обусловленных развитием гипоксии; восстановление системы антиоксидантной защиты; снижение активности процессов перекисного окисления, проявлений эндотоксикоза и иммуносупрессии [3].

Одним из направлений лечения тяжелых форм острых отравлений является использование препаратов, способствующих более быстрому восстановлению функциональных возможностей систем жизнеобеспечения [4].

Целью настоящей работы явилась оценка использования цитофлавина в комплексе нейрометаболической терапии.

Материал и методы

Обследованы 262 больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами. Все больные были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии № 3 СПб НИИ СП им. И. И. Джанелидзе ввиду нарушения систем жизнеобеспечения: угнетения сознания до комы II—III степени, центральных нарушений функции внешнего дыхания, всем пострадавшим проводили искусственную вентиляцию легких. Больные были разделены на 2 группы: при лечении больных 1-й группы (152 человека) в комплексе нейрометаболической терапии использовали цитофлавин, во 2-ю группу (сравнения) вошли 110 больных, получавших базовую интенсивную терапию. Достоверных различий между группами по полу и возрасту не было.

Исследование кислородного баланса и кислотно-основного состояния проводили на 1, 2 и 3-и сутки нахождения больных в стационаре. Расчетные параметры газообмена, системы транспорта кислорода и КОС получали, используя формулы, приведенные в [5].

Определение уровня восстановленного глутатиона (ВГ) и малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах больных проводили при поступлении в стационар, через 12 ч, на 2-е и 3-и сутки. Степень эндогенной интоксикации оценивали путем определения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) [6].

Иммунодиагностика включала анализ относительного и абсолютного содержания основных популяций лимфоцитов и моноцитов в крови больных методом непрямой иммунофлюоресценции: определяли зрелые Т-лим- фоциты (CD3⁺), Т-хелперы (CD4⁺), цитотоксические Т-лимфоцигы (CD8⁺, Т-киллеры), мононуклеары (лимфоциты и моноциты), экспрессирующие а-цепь рецептора интерлейкина-2 (CD25⁺), зрелые В-лимфоциты (CD20⁺).

Результаты исследования обрабатывали на IВМ-РС с помощью программной системы Statistica for Windows (версия 5.5).

Результаты и обсуждение

ОЦН с нарушением центральной регуляции дыхания и снижением процессов доставки кислорода к тканям на фоне повышения их кислородного запроса приводят к гипоксии тканей, наблюдаемой уже с момента поступления больных в стационар [4]. Наиболее полно использование цитофлавина в схеме нейрометаболической защиты отразилось на показателях кислородного баланса организма и проявилось на тканевом уровне, что подтверждалось ростом таких показателей, как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, артериовенозная разница по кислороду (табл. 1). Динамика изменений концентрации лак- тата также свидетельствовала о более выраженной коррекции тканевого метаболизма при гипоксии у больных с церебральной недостаточностью, получавших цитофлавин. На 2-е сутки в 1-й группе отмечали снижение уровня лактата с 4,9 ± 1,18 до 2,51 ± 0,77 ммоль/л (показатели здоровых доноров (контрольная группа) — 1,23 ± 0,31 ммоль/л), тогда как во 2-й группе уровень лактата с 3,99 ± ± 0,57 ммоль/л имел тенденцию к дальнейшему росту и составил 4,57 ± 0,88 ммоль/л, что свидетельствовало о прогрессировании метаболических нарушений. На 3-и сутки в 1-й группе продолжала сохраняться тенденция к снижению уровня лактата и его значения составили 2,22 ± 0,77 ммоль/л, тогда как во 2-й группе сохранялся повышенный уровень лактата — 4,12 ± 0,65 ммоль/л.

Таблица 1. Некоторые показатели системы дыхания у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами на фоне лечения

Показатель	1-я группа	2-я группа
При поступлении
VO2, мл/мин•м2	98,8 ± 10,3*	87,8 ± 6,8
КИO2, мл/л	16,9 ± 2,1*	14,1 ± 2,9
avDO2, мл/л	27,6 ± 3,6*	31,6 ± 3,2
Через 12 ч
VO2, мл/мин•м2	88,5 ± 6,3*	80,0 ± 6,1
КИО2, мл/л	13,9 ± 1,1*	12,1 ± 1,9
avDO2, мл/л	31,61 ± 3,0*	35,6 ± 3,6
КУO2, %	21,3 ± 2,2*	25,8 ± 2,8
2-е сутки
VO2, мл/мин•м2	117,9 ± 7,2*	75,7 ± 6,5
КИO2, мл/л	20,1 ± 1,3*	11,8 ± 1,1
avDO2, мл/л	39,6 ± 2,4*	29,6 ± 3,5
КУO2, %	26,4 ± 1,6	21,3 ± 2,8
3-и сутки
VO2, мл/мин•м2	123,1 ± 6,8*	66,6 ± 8,7
КИO2, мл/л	22,1 ± 1,3*	11,7 ± 1,7
avDO2, мл/л	44,8 ± 2,2*	29,7 ± 3,0
КУO2, %	29,5 ± 1,2*	20,7 ± 2,2
Здоровые доноры
VO2, мл/мин•м2	148,8 ± 15,8
КИO2, мл/л	37,8 ± 0,4
avDO2, мл/л	52,9 ± 3,5
КУО2, %	28,0 ± 2,1
Примечание. Здесь и в табл. 5: * — достоверность различий между группами больных (p < 0,05).

Эффективность средств нейрометаболической защиты зависела от сроков использования цитофлавина и проявлялась в условиях адекватной доставки кислорода к тканям, т. е. в условиях, при которых традиционные меры интенсивной терапии позволяют сохранить адекватное обеспечение кислородом [7].

В связи с тем что активация процессов свободнорадикального окисления занимает особое место в патогенезе острой церебральной недостаточности, в том числе при отравлениях ядами нейротропного действия, с целью оценки возможностей коррекции метаболическими препаратами нарушений баланса про- и антиоксидантной системы в ходе исследования изучали состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (малоновый диальдегид — МДА) и показателей глутатионзависимой антиоксидантной системы (восстановленный глутатион) в эритроцитах больных с тяжелыми формами острых отравлений

Таблица 2. Динамика концентрации МДА и ВГ при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами на фонетерапии

Показатель	1-я группа	2-я группа
При поступлении	9,21 ± 0,87 2,71 ± 0,13	8,71 ± 1,16 2,84 ± 0,22
2-е сутки	10,43 ± 0,94 2,74 ± 0,18*	9,96 ± 0,99 2,31 ± 0,13**
3-и сутки	8,17 ± 0,82* 3,09 ± 0,18*	10,32 ± 0,95** 2,66 ± 0,15
Здоровые доноры	5,76 ± 0,44 5,78 ± 0,36
Примечание. В числителе — показатель МДА, нмоль на 1г Hb, в знаменателе — ВГ, мкмоль на 1г Hb. p < 0,05: * — по сравнению со 2-й группой; ** — с исходными показателями.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение цитофлавина в схеме рациональной нейрометаболической терапии ОЦН позволяло предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона (ВГ) в эритроцитах больных, которое достигало максимума у больных 1-й группы на 2-е сутки нахождения в стационаре. При сравнении показателей пациентов 1-й и 2-й групп на 3-и сутки концентрация ВГ в эритроцитах у больных 1-й группы была достоверно выше. Определение концентрации МДА в эритроцитах больных с острыми отравлениями позволило выявить существенные различия в динамике данного показателя у больных с использованием нейрометаболической терапии и без ее применения (). В результате применения нейрометаболической терапии уровень МДА в эритроцитах пациентов 1-й группы к 3-м суткам нахождения в стационаре становился достоверно ниже соответствующего показателя больных 2-й группы на 21,8%. Данные изменения могут служить прямым подтверждением того, что использование цитофлавина в нейрометаболической терапии отравлений нейротропными веществами способствовало снижению интенсивности процессов ПОЛ и улучшению состояния больных 1-й группы.

При исследовании влияния цитофлавина на течение эндогенной интоксикации позволило выявить снижение уровня эндотоксикоза при острых отравлениях (табл. 3). Наличие эндогенной интоксикации у больных отмечено уже с момента их поступления в стационар. Тяжесть эндотоксикоза зависела от глубины и длительности гипоксии. Уже со 2-х суток начала интенсивной терапии при использовании цитофлавина отмечали снижение факторов вторичной аутоагрессии в плазме и эритроцитах артериальной и смешанной венозной крови, свидетельствующих о наличии дезинтоксикационного эффекта. Лечение эндотоксикоза должно включать в себя комплекс мер, направленных на устранение тканевой гипоксии, нормализацию нарушенного метаболизма тканей, элиминацию токсичных продуктов из сред организма и раннюю реабилитацию естественных детоксицирующих систем. Наличие антигипоксантных свойств, нормализация процессов утилизации кислорода, антиоксидантные свойства цитофлавина приводят к снижению проявлений эндотоксикоза.

Таблица 3. Содержание ВНСММ (в отн. ед.) у больных с острыми тяжелыми отравлениями

Примечание. В числителе — показатель больных 1-й группы, в знаменателе — 2-й группы. Здесь и в табл. 4 достоверность различий: * — с исходными данными, ** — с контрольной группой, *** — между группами при p < 0,05.

При использовании цитофлавина в ранней фазе отравлений нейротропными ядами были выявлены иммунномодулирующие свойства препарата, проявляющиеся в динамике содержания в крови популяций Т- и В-лимфоцитов. У пациентов, получавших цитофлавин, восстановилось содержание в крови CD3⁺, CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов; В-лимфоцитов; лимфоцитов, экспрессирующих а-цепь рецептора ИЛ-2 (маркер активации преимущественно Т-лим- фоцитов) (табл. 4). Это подтверждает известное мнение о гипоксической уязвимости клеток иммунной системы.

Таблица 4. Содержание популяций лимфоцитов и мононуклеаров, экспрессирующих α-цепь рецептора ИЛ-2, в крови у больных 1-й и 2-й групп

Показатель	1-я группа		2-я группа
	при поступлении	на 3-и сутки	при поступлении	на 3-и сутки
Зрелые Т-лимфоциты (CD3+)	0,45 ± 0,07	0,26 ± 0,05*	0,43 ± 0,06	0,64 ± 0,14***
Т-хелперы (CD4+)	0,35 ± 0,06	0,28 ± 0,06	0,33 ± 0,05	0,53 ± 0,08*,***
Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+)	0,26 ± 0,04	0,25 ± 0,08	0,23 ± 0,04	0,48 ± 0,06*
Мононуклеары (CD25+)	0,06 ± 0,02	0,06 ± 0,01	0,11 ± 0,04	0,23 ± 0,05***
В-лимфоциты (CD20+)	0,1 ± 0,02	0,08 ± 0,02*	0,09 ± 0,02	0,18 ± 0,03*
Примечание. Различия всех параметров по сравнению со здоровыми добровольцами достоверны (p < 0,05).

Коррекция метаболических расстройств сказывалась на клиническом течении ОЦН. У больных 1-й группы отмечали выраженную редукцию явлений неврологического дефицита, что в первую очередь проявилось сокращением длительности комы с 65,5 ± 11,1 до 38,8 ± 10,2 ч (табл. 5). Также отмечено снижение частоты развития вторичных легочных осложнений на 21%. Все это приводило к уменьшению средней длительности пребывания в реанимационном отделении почти в 2 раза — со 117 до 63 ч.

Таблица 5. Эффективность проводимой терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями

Показатель	1-я группа	2-я группа
Время экспозиции яда, ч	16,9 ± 5,2	15,1 ± 4,7
Длительность комы, ч	28,8 ± 10,2*	64,5 ± 15,1
Частота развития пневмонии, n (%)	42 (27,6)	54 (49,1)
Длительность пребывания в ОРИТ, ч	63,7 ± 9,2*	117,2 ± 17,2
Число умерших, n (%)	15 (9,9)	28 (16,4)

Таким образом, использование цитофлавина в нейрометаболической терапии эффективно купировало проявления ОЦН путем коррекции вторичных нарушений метаболизма, связанных с гипоксией, нарушениями свободнорадикального окисления, развитием эндогенной интоксикации и иммуносупрессии, что в итоге улучшало клиническое течение и исход химической травмы.

Выводы

1. Применение цитофлавина в комплексе нейрометаболической терапии острой церебральной недостаточности сопровождается скорейшей нормализацией вторичных метаболических нарушений, что проявляется в улучшении процессов утилизации кислорода тканями, восстановлением системы антиоксидантной защиты, ВГ, снижением уровня эндогенной интоксикации.
2. При использовании цитофлавина в интенсивной терапии острой церебральной недостаточности при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами наблюдается достоверное увеличение содержания в крови CD3⁺, CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток, В-лимфоцитов и лимфоцитов, экспрессирующих а-цепь рецептора ИЛ-2.
3. Комплексная нейрометаболическая терапия позволяет добиться сокращения длительности пребывания больных в реанимационном отделении (на 47%), снижения частоты развития вторичных легочных осложнений (на 21%). Летальность при тяжелых отравлениях снилась с 16,4 до 9,9%.

Литература
1. Лужников Е. А. Особенности формирования и течения токсикогипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами нейротоксического действия. Анест. и реаниматол. 2005; 6: 4—8.
2. Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С., Ильяшенко К. К. Эндотоксикоз как содержание постреанимационной болезни при острых отравлениях. Общая реаниматол. 2007; 3 (5/6): 48—54.
3. Васильев С. А. Нейрометаболическая терапия острых тяжелых отравлений: Автореф. дис. ... доктора мед. наук. СПб., 2008.
4. Ливанов Г. А., Батоцыренов Б. В., Лодягин А. Н. Коррекция транспорта кислорода и метаболических нарушений при острых отравлениях веществами нейротропного действия. Общая реаниматол. 2007; 5—6: 55—60.
5. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988. 6. Малахова М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. — Методические рекомендации. СПб.: МАПО, 1995.
7. Ливанов Г. А. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиол. и реаниматол. 2003; 2: 51—55.