Опубликовано в журнале:
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 3, 2011

Комплексная энергокоррекция хронической ишемии мозга

Акад. РАМН, проф. З.А. Суслина¹, д.м.н., проф. С.А. Румянцева, проф. М.М. Танашян¹, акад. РАМН, проф. А.А. Скоромец, проф. Е.Г. Клочева, д.м.н., проф. А.И. Федин², д.б.н. А.Л. Коваленко, доц. Е.В. Силина, проф. И.И. Шоломов

The complex energy correction of chronic brain ischemia
Z.A. SUSLINA, S.A MIANTSEVA, M.M. TANASHYAN, A.A. SKOROMETS, E.G. KLOCHEVA, A.I. FEDIN, A.L. KOVALENKO, E.V. SILINA, I.I. SHOLOMOV

¹Научный центр неврологии РАМН; ²кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета; кафедра патологии человека Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Санкт-Петербургская медицинская академия им. И.И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет; Институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

---

По результатам двойного слепого исследования, включившего 600 пациентов с хронической ишемией мозга I, II и III стадий, доказана высокая клиническая эффективность применения антиоксиданта и энергокоррректора цитофлавина (2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней) в сравнении с плацебо. На фоне приема цитофлавина у больных снижается выраженность основных жалоб; улучшаются функции поддержания равновесия и ходьбы; уменьшается выраженность как астенического, так и невротического синдромов; улучшаются когнитивные функции. Препарат позитивно влияет на качество сна и все аспекты качества жизни пациентов.

Ключевые слова: хроническая ишемия мозга, качество жизни, цитофлавин.

Considerable disturbance of all quality of life domains that worsens social adaptation and daily living and results in an asthenicneurotic syndrome, along with neurologic and mnestic-intellectual disturbances, was revealed in patients with chronic brain ischemia (stages I, II, III). Based on the results of the double blind placebo-controlled trial, the high clinical efficacy of cytoflavin in patients with chronic brain ischemia has been shown. The treatment with cytoflavin decreases the severity of subjective symptoms and complaints thus increasing the working ability of patients, improves balance and gait, decreases the severity of asthenic and neurotic syndromes, improves cognitive and memory functions (information storage, reasoning and attention), positively effects on quality of sleep and all aspects of quality of life, in particular, on physical activity, self-rating of health and viability as well as social activity, mental health and emotional lability.

Key words: chronic brain ischemia, quality of life, cytoflavin.

---

На сегодня в РФ число лиц старше 65 лет составляет более 20%. Увеличение продолжительности жизни оборачивается прогрессирующим ростом числа больных с сосудистой патологией, в том числе, с острой и хронической ишемией мозга, что ведет к социальным и экономическим потерям, касающимся и самих пациентов, и их близких, и государства в целом. Рост смертности и инвалидизации в результате цереброваскулярной патологии становится тяжелейшей медицинской проблемой современности [1, 4, 7].

Неуклонно прогрессирующий характер сосудистой мозговой недостаточности, при отсутствии комплексной коррекции ведущий к неизбежному нарастанию симптомов, объясняется прогредиентно текущими и взаимопотенциирующими звеньями ишемического каскада. Ключевую роль в реализации повреждения вещества головного мозга при снижении интрацеребрального кровотока играют реакции окислительного стресса. Такие его этапы, как кислородная инициация и активация реакций перекисного окисления липидов, вызванные первичной ишемией и низкой активностью собственных антиоксидантных систем организма, вовлекают в патологический процесс интрацеребральное микроциркуляторное русло, вызывая эндотелиальную дисфункцию и повреждение гематоэнцефалического барьера. Они же, необратимо повреждая фосфолипидные мембранные комплексы и клеточные органеллы, в конечном итоге формируют нейроглиальную деструкцию, обусловливающую клиническую картину хронической ишемии мозга (ХИМ). При этом интенсивность и выраженность свободнорадикальных процессов, повреждающих в том числе и митохондриальный аппарат и формирующих вторичную энергодепрессию, напрямую коррелируют с тяжестью течения и прогнозом заболевания [1, 4, 5, 7, 8].

Методы лечения как острой, так и ХИМ, основанные на энергокоррекции, позволяют сбалансировать энергетику клетки и уменьшить выраженность церебральных расстройств, обусловленных оксидантным стрессом, являющимся главным катализатором первых этапов «ишемического каскада». Максимально раннее применение препаратов-энергокорректоров — реальный путь к сохранению жизнеспособности нервной ткани при острой и ХИМ [1, 6, 10, 13, 14].

Отечественный комплексный препарат цитофлавин является многокомпонентным энергокорректором. Его высокая эффективность и безопасность доказаны в многоцентровых рандомизированных слепых исследованиях у больных с инсультом и его последствиями, а также с ХИМ. В этих исследованиях принимали участие представители ведущих отечественных неврологических школ [4, 9, 11]. Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность препарата также у больных с отравлениями нейротропными ядами, при кардиохирургических вмешательствах, в неонатологии. В состав цитофлавина входят 2 метаболита (янтарная кислота и инозин) и 2 кофермента-витамина — рибофлавинмононуклеотид (витамин В₂) и никотинамид (витамин РР). Благодаря тщательно подобранному и сбалансированному составу, компоненты препарата оказывают взаимопотенциирующие метаболотропное и энергокоррегирующее действия, активируют сукцинатгидразное окисление, увеличивают содержание ГАМК в головном мозге через шунт Робертса, восстанавливают как НАД, так и ФАД — зависимые звенья цикла Кребса, ингибируют реакции окислительного стресса. Все это в конечном итоге приводит к оптимизации цикла трикарбоновых кислот, способствуя быстрому ресинтезу АТФ и предотвращая прогрессирование постишемического энергодефицита [2, 3].

Материал и методы

В данной работе представлен анализ результатов применения комплексного энергокорректора цитофлавина у больных с ХИМ, полученных в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 600 пациентов.

В группу пациентов, леченных цитофлавином, вошли 320 больных, в группу плацебо — 280.

В ходе исследования цитофлавин и плацебо применялись по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней (таблетки имели одинаковый вид и расфасовку) на фоне базисной терапии. Длительность наблюдения составила 60 суток; контрольные визиты осуществлялись на 1-е, 25— 30-е, 55—60-е сутки терапии.

Для рандомизации пациентов использовали «метод конвертов». Предварительный отбор пациентов осуществляли на предрандомизационном этапе по первичным критериям «возраст пациента + жалобы». В дальнейшем проводился клинический осмотр и осуществлялась окончательная постановка диагноза с использованием методов нейровизуализации (МРТ или КТ) с включением больного в протокол исследования.

Набор средств базисной терапии включал антиагрегантную терапию (тромбо АСС в дозе 100 мг в сут утром) и гипотензивные препараты в индивидуально подобранных дозировках.

Ввиду гетерогенности симптомов ХИМ для оценки тяжести состояния больного использовалась формализованная балльная шкала по 10 ведущим клиническим симптомам: снижение памяти, головокружение несистемного характера, снижение работоспособности, шаткость и неуверенность походки, шум в голове, утомляемость, эмоциональная лабильность. При отсутствии симптома оценка по шкале соответствовала 0 баллов, при незначительно выраженном симптоме — 1 баллу, при умеренно выраженном — 2 баллам, при значительно выраженном — 3 баллам. Полученная балльная оценка по всем симптомам суммировалась, состояние пациента оценивалось по интегральному показателю.

Для оценки эффективности терапии также исследовали динамику неврологических симптомов по формализованным клиническим шкалам, нейропсихологический статус, изучали вызванные когнитивные потенциалы Р300, проводили электроэнцефалографию (ЭЭГ).

В исследовании использовались следующие клинические неврологические шкалы и нейропсихологические тесты: шкала неврологического дефицита Гусева— Скворцовой; шкала двигательной активности Тиннети; проба Шульте и проба «серийный отсчет» по Крепелину; тесты «пятый лишний», «10 слов», беглости речи; проба Мюнстерберга; оценка качества сна при помощи Sleep Qality Scale. Для оценки астенического синдрома применялись специализированные валидированные опросники «Шкала астенизации» и «Госпитальная шкала тревоги и депрессии». Для интегральной оценки лечебной эффективности препарата была использована шкала качества жизни SF-36 [12].

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программного обеспечения SPSS 15.0 и Statistica 6.0. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ регистрационных карт свидетельствовал о высокой однородности групп пациентов с ХИМ и репрезентативности исследования. До начала курса лечения у больных обеих групп (цитофлавин и плацебо) отмечены сходная степень выраженности неврологической симптоматики, а также спектр сопутствующей соматической патологии (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных по демографическим и клиническим признакам

Признак	1-я группа (цитофлавин) (n=320)		2-я группа (плацебо) (n=280)
	n	%	n	%
Пол, число пациентов:
мужчины	144	45,0	114	40,7
женщины	176	55,0	166	59,3
Средний возраст, годы	62,9±8,1		61,5±7,9
Стадия ХИМ:
I	115	35,9	106	37,9
II	122	38,2	98	35,0
III	83	25,9	76	27,1

Положительная динамика неврологического статуса была установлена у 76% пациентов, получавших цитофлавин. Чаще всего улучшения касались цефалгического, астенического, вестибуло-мозжечкового и кохлеовестибулярного синдромов, а также расстройств в эмоционально-волевой сфере.

Выявлено, что у пациентов, получавших цитофлавин, статистически значимо уменьшились жалобы на головную боль, головокружение, снижение памяти, эмоциональную лабильность, снижение работоспособности (рис. 1). Исследование качества сна по шкале Sleep Quality Scale показало, что к концу терапии в группе цитофлавина на 26,8% увеличилось число пациентов с нормализацией сна, этот результат сохранялся и на 60-й день, тогда как после курса плацебо увеличение числа таких пациентов произошло лишь на 9,9% см. (рис. 1).

Рис. 1. Динамика симптомов ХИМ по формализованной шкале (А) и качества сна по Sleep Quality Scale (Б) у больных в группах цитофлавина (светлые столбцы) и плацебо (темные столбцы).

* — различия с уровнем достоверности p<0,01.

В группе больных ХИМ, получавших цитофлавин, зафиксирована положительная динамика двигательной активности, что свидетельствует о достоверном улучшении функции поддержания равновесия и ходьбы. В группе цитофлавина на 30-е сутки после начала лечения по шкале двигательной активности Тиннети была отмечена статистически значимая положительная динамика как показателя «общая устойчивость», так и показателя «ходьба». В группе пациентов, получавших плацебо-терапию, показатели «общая устойчивость» и «ходьба» к 30-м суткам практически не изменились.

По результатам пробы на речевую беглость пациенты, получавшие цитофлавин, показали достоверно большую скорость в воспроизведении как свободной ассоциации слов, начинающихся на букву «С» (на 64,5% на 30-е сутки), так и субтестов (называние глаголов и животных) — на 23,6 и 26,8% соответственно. Существенных улучшений речевой беглости у пациентов, получавших плацебо, установлено не было. Результаты влияния курса цитофлавина по тесту «10 слов» показали, что на фоне базисной терапии препарат достоверно повышает качество кратковременной и отсроченной памяти на 78,5 и 56,0% соответственно (табл. 2). Необходимо отметить, что у больных, принимавших цитофлавин, к 55-м суткам исследования сохранялся положительный эффект, достигнутый к 30-м суткам по всем показателям нейропсихологического тестирования, тогда как у пациентов, получавших на фоне базовой терапии плацебо, результаты сохранялись на исходном уровне.

Таблица 2. Показатели нейропсихологического тестирования у исследуемых групп пациентов

Тест	Группа пациентов	1-е сутки	25—30-е сутки	Разность баллов межлу 30-ми и 1-ми сутками	60-е сутки
Концептуализация интеллекта	Цитофлавин	2,2±0,4	2,7±0,3*	+0,5*	2,6±0,3
	Плацебо	2,3±0,3	2,2±0,4	—0,1	2,4±0,4
Беглость речи	Цитофлавин	1,8±0,2	2,5±0,4*	+0,7*	2,7±0,4*
	Плацебо	1,9±0,2	1,9±0,3	0	1,8±0,2
«Пятый лишний»	Цитофлавин	4,8±0,2	5,6±0,2*	+0,8*	5,5±0,3*
	Плацебо	4,7±0,2	5,1±0,4	+0,4	5,0±0,3
Запоминание 10 слов	Цитофлавин	5,6±1,1	9,0±0,9*	+3,3*	8,8±0,8
	Плацебо	6,0±1,6	6,5±0,9	+0,5	6,6±1,1
Тест Мюнстерберга (оценка внимания)	Цитофлавин	1,1±0,6	1,8±0,9*	+0,7*	1,8±0,9
	Плацебо	1,2±0,7	1,4±0,7	+0,2	1,6±0,54

Таким образом, результаты нейропсихологических тестов подтвердили положительное влияние курса цитофлавина на когнитивные функции пациентов: препарат достоверно увеличивал объем непосредственного запоминания предложенного словесного или цифрового материала через активизацию функции слухового восприятия. На основании полученных результатов можно заключить, что цитофлавин положительно влияет на нейродинамическую составляющую умственной деятельности.

В ходе исследования было выявлено положительное влияние цитофлавина на клинику и течение астеноневротического синдрома у больных ХИМ. К 30-м суткам исследования у превалирующего числа пациентов регрессировали или снижались жалобы на быструю утомляемость, раздражительность, плохой сон, эмоциональную неустойчивость. Число пациентов, получавших цитофлавин, у которых при первоначальном исследовании были выявлены отсутствие астении или астенические проявления слабой степени увеличилось с 43,5 и 29,0% до 56,9 и 35,9% соответственно (p<0,05); значительно уменьшилось число пациентов с выраженными и умеренными проявлениями астенического синдрома (до 1,9 и 5,3% соответственно). В группе больных, получавших плацеботерапию, отмечена только статистически незначимая тенденция к улучшению. Положительная динамика зарегистрирована также по показателям субшкал «тревога» и «депрессия» (табл. 3).

Таблица 3. Динамика среднего балла по субшкалам астенизации, тревоги и депрессии в наблюдаемых группах больных

Субшкала	Цитофлавин (n=320)		Плацебо (n=280)
	1-е сутки	30-е сутки	1-е сутки	30-е сутки
Астенизация	77,9 ± 21,3	61,3±15,4*	71,2 ± 19,3	68,9±17,6
Тревога	13,4±3,2	9,6±2,7*	12,9±4,1	12,6±3,9
Депрессия	11,1±2,5	8,4±2,9*	10,7±3,1	9,9±2,6

При анализе динамики показателей когнитивных вызванных потенциалов Р300 у больных ХИМ, выявлено, что применение цитофлавина на 45,4% увеличивало число пациентов с восстановлением пика Р300, что свидетельствовало об активации метаболических процессов в головном мозге. Существенные различия отмечены в динамике амплитуды пика Р300 у пациентов, получавших цитофлавин и плацебо. Так, при применении цитофлавина произошло увеличение амплитуды Р300 до значений, превышающих норму, с достоверным отличием и нормализацией ключевого коэффициента — соотношения R (латентность/амплитуда), что также свидетельствует об активации под действием препарата метаболических процессов в головном мозге. Кроме того, по результатам динамики ЭЭГ выявлены позитивные изменения биоэлектрической активности мозга у пациентов, получавших цитофлавин, свидетельствующие о нормализации энергетического баланса. Можно сделать заключение о положительном влиянии терапии цитофлавином на когнитивные процессы, что указывает на увеличение объемов оперативной памяти, улучшение опознания и дифференцировки стимулов.

Анализ показателей опросника качества жизни SF-36 показал, что все исследуемые составляющие качества жизни, коррелировавшие с клиническими проявлениями болезни, у больных ХИМ при первичном осмотре были снижены. В наибольшей степени это снижение было отмечено по показателям жизнеспособности, общему восприятию здоровья и роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности. Показатели, отражающие уровни физической активности, жизнеспособности и психического здоровья статистически значимо ухудшались по мере нарастания тяжести ХИМ и были максимально низкими у пациентов с III стадией заболевания. На 30-е сутки терапии у больных, получавших цитофлавин, практически все значения шкал опросника SF-36 были существенно выше, чем у пациентов группы плацебо. Исключение составил параметр «физическая боль». Почти по всем базовым значениям шкал опросника к 30м суткам терапии цитофлавином был превышен 60-балльный барьер, что свидетельствовало о достижении пациентами уровня удовлетворительного качества жизни.

Таким образом, параметры качества жизни при ХИМ значительно ниже нормативных, то есть в целом у пациентов с ХИМ показатели физического, психологического и социального функционирования ниже, чем у здоровых людей. В ходе исследования было выявлено достоверное положительное влияние терапии цитофлавином на все аспекты качества жизни пациентов, страдающих ХИМ. Это влияние заключается в повышении физической активности, улучшении общего восприятия состояния своего здоровья и жизнеспособности, а также в достоверном увеличении социальной активности, улучшении психического здоровья, снижении эмоциональной лабильности. Нормализация этих параметров имеет очень большое значение для самих больных с прогрессирующей цереброваскулярной недостаточностью (рис. 2). При этом было выявлено, что через 1 мес после окончания терапии показатели качества жизни пациентов, получавших цитофлавин, несколько снизились, хотя и не достигли фоновых значений, что свидетельствует о необходимости проведения повторных курсов энергокоррегирующей терапии.

По осям ординат — балл по шкале SF-36; * — p<0,05 — отличие показателя от фонового (до лечения) в каждой группе; # — p<0,05 — отличие показателя в двух группах в одних и тех же точках исследования.

Рис. 2. Динамика показателей качества жизни у больных с ХИМ I—III стадий в группах цитофлавина (графики слева) и плацебо (графики справа). А — шкалы опросника SF-36, касающиеся физических проблем (I — роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности, II — физическая боль);

Рис. 2. Продолжение. Б — шкалы опросника SF-36, касающиеся эмоциональных проблем и социальных ограничений (I — социальная активность, II — роль эмоциональных проблем в жизнедеятельности).

Важно отметить, что терапия цитофлавином хорошо переносилась больными. Доля нежелательных эффектов была минимальной — 6,25% (только на 1% выше, чем в группе плацебо), и в большинстве случаев отмена препарата не потребовалась.

Таким образом, по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого исследования доказана высокая клиническая эффективность применения цитофлавина у больных ХИМ. Эта терапия способствует: снижению выраженности субъективных симптомов и жалоб; улучшению функций поддержания равновесия и ходьбы; уменьшению выраженности как астенического, так и невротического синдромов; улучшению когнитивных функций; она позитивно влияет на качество сна и все аспекты качества жизни пациентов, страдающих ХИМ. Исходя из результатов проведенного исследования, пациентам с ХИМ можно рекомендовать прием цитофлавина в дозе по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней. Так как в ходе исследования было выявлено, что клинический эффект энергокорректора и антиоксиданта цитофлавина сохраняется около 3 нед после окончания курса, а затем наблюдается постепенное возвращение имевших место ранее клинических симптомов, то целесообразно проводить терапию цитофлавином прерывистыми курсами с интервалом в 30—60 дней.

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001.
2. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1 (N-метиламино)-D-глюцитола: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Ст-Петербург 2005.
3. Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Петров А.Ю. Фармакологическая активность янтарной кислоты и перспектива ее применения в клинике. Сб статей под ред. М.Г. Романцова 6—20.
4. Румянцева С.А., Силина Е.В. Энергокоррекция и качество жизни при хронической ишемии мозга. М: Медицинская книга 2007; 60.
5. Румянцева С.А., Силина Е.В., Корюкова И.В. Комплексная нейромедиаторная терапия острых и хронических ишемических поражений мозга. Журн Атмосфера. Нервные болезни 2008; 2: 1—6.
6. Румянцева С.А., Федин А.И., Силина Е.В., Болевич С.Б. Антиоксидантная нейропротекция при инсульте. Ст-Петербург: Тактик-Студио 2008; 104.
7. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А. и др. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при хронической ишемии мозга. М: Журн неврол и псих 2008; 6: 98—104.
8. Соловьева Э.Ю. Хроническая ишемия и окислительный стресс. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М: 2009.
9. Суслина З.А., Федин А.И., Румянцева С.А. и др. Клиническая эффективность цитофлавина при дисциркуляторной энцефалопатии — хронической ишемии мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Вестн СПб ГМА им. И.И. Мечникова 2005; 3: 6: 7—14.
10. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. М: Медицинская книга 2004; 284.
11. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестн Спб ГМА им. И.И. Мечникова 2005; 1: 13—19.
12. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Под ред. А.Н. Беловой, О.Н. Шепетовой. М: Автодор 2002; 205—224.
13. Kontos H. Oxygen Radicals in Cerebral Ischemia. Willis Lecture Stroke 2001; 32: 2712—2716.
14. Niizuma K., Endo H., Chan P. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival. J Neurochem 2009; 109: 133—138.