Опубликовано в журнале:
:ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ »» 2011, № 9

Применение цитофлавина в комплексной терапии нейроинфекций у детей

Д.м.н., проф. Н.В. Скрипченко, н.с. Е.С. Егорова
НИИ детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург

Представлены результаты применения цитофлавина в комплексной терапии бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у 60 детей в возрасте от 1 мес до 18 лет. Установлена клиническая эффективность препарата, выражавшаяся в снижении частоты резидуальных явлений и сокращении сроков выздоровления. Выявлено также влияние препарата на эндотелиальную дисфункцию, реологические свойства крови, свертывающую систему в целом и сосудистый тонус. Рекомендуют применение цитофлавина в комплексной патогенетической терапии нейроинфекций у детей.

Ключевые слова: дети, нейроинфекции, менингиты, энцефалиты, эндотелиальная дисфункция, цитофлавин.

Cytoflavin in the complex treatment of neuroinfections in children

N.V. Skripchenko, E.S. Egorova

The results of using cytoflavin in the complex treatment of bacterial purulent meningitis and viral encephalitis in 60 children, aged from 1 month to 18 years, are presented. Clinical efficacy of the drug revealed by the decrease in the frequency of residual presentations and reduction of recovery time was demonstrated. The drug had an effect on the endothelial dysfunction, rheologic blood properties, coagulation blood system as a whole and vascular tone as well. Cytoflavin can be recommended in complex pathogenetic treatment of neuroinfections in children.

Key words: children, neuroinfections, meningitis, encephalitis, endothelial dysfunction, cytoflavin.

---

Среди инфекционных заболеваний одно из ведущих мест занимают инфекции центральной нервной системы (ЦНС), характеризующиеся тяжелым течением, высокой летальностью (8—36%) и частотой остаточного поражения нервной системы (26—75%). Несмотря на значительные достижения в педиатрической инфектологии, летальность от нейроинфекций сохраняется на высоком уровне, а частота стойкого органического поражения ЦНС в резидуальном периоде регистрируется почти у половины переболевших детей. В связи с этим повышение эффективности лечения бактериальных гнойных менингитов (БГМ) и вирусных энцефалитов (ВЭ) у детей является актуальной медицинской и социальной проблемой.
Поражение сосудов и нарушение системы гемостаза является одним из основных звеньев патогенеза при инфекционных процессах, в том числе и в ЦНС, которое нередко проявляется клинически. В последние годы увеличилась частота цереброваскулярных осложнений при инфекционных заболеваниях, что проявляется в виде окклюзий и стенозов сосудов, связанных с нарушением реологических свойств крови, требует изучения состояния сосудистой стенки при инфекционном процессе и совершенствования патогенетической терапии [3, 5].
При нейроинфекциях имеет место генерализованное поражение сосудов, в том числе и церебральных, связанное с различными патогенетическими механизмами повреждения эндотелия, нервной регуляции тонуса сосудов и нарушения коагуляционного звена с избыточным тромбообразованием. Так при БГМ превалирует повреждение эндотелия, тогда как при ВЭ — нарушение его функциональной активности с дисфункцией сосудистого тонуса. Выраженные изменения показателей Д-димера при ВЭ и циркулирующих эндотелиоцитов при БГМ как в остром периоде заболевания, так и в динамике на протяжении 1,5 мес, указывают на патогенетическое значение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки в генезе нейроинфекций у детей [7, 8]. Это является основанием для дифференцированного применения различных сосудистых препаратов при нейроинфекциях, направленных как на структурное восстановление эндотелия и его функциональной активности, так и на коррекцию сосудистого тонуса. Учитывая различную степень сосудистых изменений, при нейроинфекционных заболеваниях терапия также должна быть дифференцированной. Таким образом, при нейроинфекционных заболеваниях, особенно у детей, своевременное назначение сосудистых препаратов является неотъемлемой частью патогенетической терапии.
Ввиду того, что в педиатрической практике предпочтение отдается препаратам комплексного действия, целесообразно использование одного комбинированного препарата, оказывающего многофакторное действие. Одним из таких отечественных лекарственных средств является комплексный препарат цитофлавин. Содержащий янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия цитофлавин обладает антиоксидантным и антигипоксическим действием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов. Он активирует оксилительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности [1].
По данным литературы, препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении серозных менингитов у взрослых, в остром периоде ишемического инсульта, комплексном лечении мигрени, астеноневротического синдрома, доказан иммунотропный эффект цитофлавина [1, 2, 4, 6, 9—11].
Цель данного исследования — изучение терапевтической эффективности и безопасности цитофлавина в комплексной терапии БГМ и ВЭ у детей.

Материал и методы
Под наблюдением находились 120 пациентов с нейроинфекционной патологией: по 60 человек с БГМ и ВЭ в возрасте от 1 мес до 18 лет, методом рандомизации разделенные на 2 группы. Все дети в зависимости от нозологии и этиологии нейроинфекций получали стандартную терапию: антибактериальные (пенициллины или цефалоспорины III поколения) при БГМ или противовирусные (зовиракс или амиксин) при ВЭ препараты, дегидратационные средства (лазикс, диакарб), а также нейрометаболиты (пантогам или глиатилин) в течение 1 мес.
Больные основной группы (n=60), которую составили по 30 детей с БГМ и ВЭ, со дня поступления в стационар в качестве стартовой инфузионной патогенетической терапии получали цитофлавин в суточной дозе 0,6 мл на кг массы тела, разведенного в 100 мл физиологического раствора, 1 раз в день в течение 5 дней. Группу сравнения (n=60) составили по 30 пациентов с БГМ и ВЭ, которые в качестве стартовой инфузионной терапии получали физиологический раствор в дозе 10 мл на кг массы тела 1 раз в сутки в течение 5 дней; патогенетическая инфузионная терапия этим пациентам не проводилась.
При оценке эффективности лечения использовали следующие клинические и лабораторные критерии: сроки нормализации температуры тела, измеренной утром и вечером; длительность общемозговой симптоматики; продолжительность интоксикационного синдрома; длительность менингеального синдрома; сроки санации цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
В динамике наблюдения исследовались следующие лабораторные показатели: клинический анализ крови при поступлении, на 5—6-е и 10—11-е сут от начала лечения; исследование показателей Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови при поступлении, на 20—21-е и 42—45-е сут от момента поступления.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием параметрического г-критерия Стьюдента. Статистически значимыми различия принимались при p<0,05.

Результаты
Клинический анализ результатов включения патогенетической терапии в комплекс лечебных мероприятий у больных БГМ и ВЭ позволил установить ее эффективность. Инъекции цитофлавина хорошо переносились больными, аллергические реакции имели место лишь в 2 случаях, а длительность клинических симптомов в основной группе была достоверно меньше в отличие от группы сравнения (табл.1).

Таблица 1. Длительность основных клинических симптомов (в днях) у детей с БГМ и ВЭ в зависимости от терапевтической тактики

Клинический симптом	БГМ			ВЭ
	основная группа (n=30)	группа сравнения (n=30)	основная группа (n=30)	группа сравнения (n=30)
Тяжелое состояние	3,1+0,2*	5,3+0,5	4,0+0,8*	6,3+1,0
Длительность температурной реакции	4,0+0,5*	5,9+0,6	2,3+0,4*	4,5+0,7
Нарушение сознания	1,8+0,4*	4,3+0,6	2,0+0,9*	6,0+0,3
Интоксикационный синдром	3,8+0,1*	6,2+0,3	4,3+0,9 *	7,6+0,8
Общемозговая симптоматика	3,5+0,3*	5,6+0,5	2,8+1,0*	6,0+2,3
Очаговая симптоматика	2,1+0,3*	4,2+0,7	16,6+2,3*	27,8+4,9
Менингеальные симптомы	7,1+0,4*	12,0+1,9	3,2+0,2*	5,0+0,9
Ликворологические изменения	10,7+1,5*	14,5+1,7	3,2+1,1*	7,2+2,3
Койко-дни	18,6+1,4*	23,7+3,2	25,3+1,9*	34,9+4,0

Примечание. Здесь и в табл. 2—3: *р<0,05 — достоверные межгрупповые различия.
Одновременно с клиническими симптомами на фоне проводимой этиологической и патогенетической терапии уменьшались и воспалительные изменения в крови (табл. 2).

Таблица 2. Длительность и динамика изменений показателей клинического анализа крови у детей с БГМ (n=60)

Лабораторный показатель	Основная группа (n=30)			Группа сравнения (n=30)
	20—21-й день	42—45-й день	длительность изменений (дни)	20—21-й день	42—45-й день	длительность изменений (дни)
Лейкоциты (х109/л) Циркулирующие эндотелиоциты (норма до 4 кл/мкл) Д-димер (норма 150—550 мкг/л)	7,3+1,2* 6,6+0,3* 500,6+100,3*	6,4+1,7* 5,7+0,2* 468,9+62,5*	12,3+1,2* 42,7+2,5* 20,5+1,3*	12,3+2,4 8,3+1,4 1250,8+175,0	8,3+1,2 6,4+1,2 436,1+74,8	20,4+3,5 45,0+3,8 43,0+4,8

При БГМ было выявлено, что в группе детей, получавших лечение с включением цитофлавина, нормализация показателей клинического анализа крови происходила в 2 раза быстрее (12,3+1,2 дня), чем в группе сравнения (20,4+3,5 дня). Число циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови к 20—21-му дню в обеих группах превышало норму, однако в группе детей, получавших лечение с включением цитофлавина, эти показатели были в 1,5 раза ниже (6,6+0,3 и 8,3+1,4 кл/мкл соответственно). К 42— 45-му дню в основной группе показатели десквамации эндотелия приближались к нормальным значениям (5,7+ 0,2 кл/мкл), в то время как в группе сравнения даже к 45-м суткам отмечалось превышение нормальных значений количества циркулирующих эндотелиоцитов (6,4+ 1,2 кл/мкл). Под влиянием сосудистой терапии, включающей цитофлавин, к 20—21-му дню отмечалась нормализация Д-димера сыворотки крови в основной группе, тогда как в группе сравнения его снижение имело место лишь к 42—45 дню.
При ВЭ в основной группе нормализация показателей клинического анализа крови происходила в 2 раза быстрее, чем в группе сравнения (5,6+1,9 и 11,1±4,9 дня соответственно). Под влиянием терапии с включением цитофлавина к 20—21-му дню отмечалась нормализация циркулирующих эндотелиоцитов в основной группе до 4,3+0,3 кл/мкл, тогда как в группе сравнения через 3 нед. от начала терапии имело место лишь их незначительное снижение до 5,0+0,5 кл/мкл. Показатели маркера тромбообразования в сыворотке крови к 20—21-му дню исследования в обеих группа превышали норму, однако в группе детей, получавших традиционную терапию, эти показатели были в 1,5 раза выше (1001,0+111,1 и 1450,0+ 125,3 мкг/л соответственно). К 42—45-му дню как в основной, так и в группе сравнения сохранялись повышенные значения Д-димера, однако при использовании в комплексной терапии цитофлавина в основной группе значения были достоверно меньше (652,2+43,8 и 850,0+ 95,7 мкг/л соответственно) (табл. 3).

Таблица 3. Длительность и динамика изменений показателей клинического анализа крови у детей с ВЭ (n=60)

Лабораторный показатель	Основная группа (n=30)			Группа сравнения (n=30)
	20—21-й день	42—45-й день	длительность изменений (дни)	20—21-й день	42—45-й день	длительность изменений (дни)
Лейкоциты (х109/л) Циркулирующие эндотелиоциты (норма до 4 кл/мкл) Д-димер (норма 150—550 мкг/л)	6,6+1,2* 4,3+0,3*   1001,0+111,1*	6,7+0,9* 4,0+0,2*   652,2+43,8*	5,6+1,9* 21,0+2,9*   45,9+2,8*	7,2+0,9 5,0+0,5   1450,0+125,3	6,9+1,0 4,2+0,6   850,0+95,7	11,1+4,9 32,9+4,9   75,0+4,8

В исходах заболевания у основной группы детей с БГМ полное выздоровление отмечалось у 83%, а при ВЭ — 77,8%, тогда как у пациентов группы сравнения в исходах преобладал неврологический дефицит, в том числе нередко грубый (до 55%). Таким образом, включение в комплексную терапию как БГМ, так и ВЭ цитофлавина, оказывающего многофакторное действие, позволяет не только сократить продолжительность основных синдромов нейроинфекции и ускорить нормализацию лабораторных показателей, но и уменьшить частоту неврологического дефицита, сократить сроки пребывания детей в стационаре.

Обсуждение
В результате проведенного исследования выявлено, что раннее применение в остром периоде БГМ и ВЭ в качестве патогенетической терапии комплексного препарата цитофлавина способствует сокращению длительности основных клинических симптомов заболевания. Данный эффект, по-видимому, связан с многофакторным действием цитофлавина, в первую очередь, с его способностью улучшать мозговой кровоток, активизировать метаболические процессы в ЦНС, а также восстанавливать нарушенную чувствительность и когнитивно-мнестические функции головного мозга. Учитывая, что при нейроинфекциях одновременно с поражением нейронов активизируются процессы их восстановления, не исключено, что раннее применение цитофлавина оказывает нейропротективное действие [10]. Нормализация показателей клинического анализа крови в основной группе в короткие сроки может свидетельствовать и о противовоспалительном эффекте цитофлавина, возможно, за счет активации метаболических процессов и ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов [11—13]. Кроме того, использование цитофлавина приводило и к быстрой нормализации показателей циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера, свидетельствующих о структурно-функциональных повреждениях эндотелия. Подобная динамика изменений, вероятно, связана со способностью цитофлавина улучшать реологические свойства крови, тем самым опосредованно оказывая ангиопротективное действие. В группе сравнения, где препарат не применялся, а использовался с дезинтоксикационной целью только физиологический раствор, длительное сохранение повышенных показателей эндотелиоцитов и Д-димера, вероятно, было связано с продолжительным сохранением эндотелиальной дисфункции и структурных сосудистых изменений.
Таким образом, при БГМ и ВЭ у детей применение комплексного препарата цитофлавин в качестве стартовой патогенетической инфузионной терапии высокоэффективно. Выявлены хорошая клиническая переносимость и безвредность цитофлавина, в качестве побочного действия при инфузии препарата отмечено появление в 3,3% случаев аллергической сыпи. Цитофлавин не только оказывает противовоспалительное и нейропротективное действие, но и улучшает реологические свойства крови. Благодаря усовершенствованию терапии БГМ и ВЭ у детей, за счет применения в качестве инфузионного патогенетического средства цитофлавина удалось сократить сроки пребывания детей в стационаре в среднем на 7 койко – дней и снизить частоту резидуального неврологического дефицита с 35% до 15%.

ЛИТЕРАТУРА
1. Агафьина А.С. Сборник статей по применению препарата цитофлавин (2002—2006). Ст-Петербург 2006; 104.
2. Бузунова С.А., Архипов Г.С., Исаков В.А. Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов. Цитофлавин. Сборник научных статей. Ст-Петербург 2008; 7—17.
3. Егорова Е.С. Клинико-лабораторная характеристика васкулитов при нейроинфекциях у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ст-Петербург 2010.
4. Коконова Д.Н., Ляшенко А.А. Иммунотропный эффект цитофлавина у больных алкоголизмом. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова 2006; 1: 156—160.
5. Малеев В.В. Полякова А.М., Астрина О.С. и др. Система гомеостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии. Инфекционные болезни 2009; 7: 11—15.
6. Рыбак В.А., Бушкова С.С. Применение цитофлавина в комплексном лечении мигрени. Лекарственный вестник 2006; 6: 17—22.
7. Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С. Инфекционные васкулиты, их роль в органной патологии. Журнал инфектологии 2010; 1: 2: 7—17.
8. Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С. и др. Клинико-лучевая диагностика церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2010; 55: 1: 101 — 106.
9. Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова Г.П. и др. Совершенствование лечения нейроинфекций, протекающих с синдромом васкулита у детей. Вестник Уральской государственной медицинской академии. Выпуск 21. Екатеринбург 2010; 290—293.
10. Cорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: руководство для врачей. М: ОАО «Издательство «Медицина» 2004; 416.
11. Суслина З.А., Танашан М.М., Румянцева С.А. и др. Коррекция астеноневротического синдрома (по материалам многоцентрового рандомизированного исследования). Поликлиника 2007; 1: 21—24.
12. Федин И.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированные исследование). Врач 2006; 13: 13—23.
14. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в первые часы острой цереброваскулярной ишемии. Врач 2006; 5: 67—70.