Методическое пособие

Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга

Под редакцией З. А. Суслиной, С. А. Румянцевой

Защитные механизмы действия антиоксидантов на основе янтарной кислоты

Существующая в организме система резистентности к гипоксии представляет собой комплекс защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе, в условиях хронической гипоксии и ишемии. Она включает систему внутриклеточных антиокислительных ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода. Антиоксиданты разрывают цепи молекул при реакциях свободнорадикального окисления и разрушают молекулы перекисей, ограничивая активность свободных радикалов.

Реституционные (восстановительные) процессы могут происходить в нервных клетках, волокнах, синаптическом аппарате благодаря восстановлению проницаемости и возбудимости мембран, нормализации внутриклеточного метаболизма, с нормализацией биоэнергетической и белоксинтезирующих функций нейронов.

Терапевтические стратегии, базирующиеся на принципах энергокоррекции, позволяют сбалансировать энергетику клетки и уменьшить выраженность церебральных расстройств. Они являются в настоящее время одним из наиболее эффективных методов первичной и вторичной нейропротекции. Энергокоррекция позволяет активизировать защитные механизмы, повышающие резистентность к оксидантному стрессу за счет активации собственных антиоксидантных систем.

Известные биологические и химически синтезированные антиоксиданты подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимые антиоксиданты локализуются в местах расположения мишеней свободных радикалов, наиболее уязвимых для процессов перекисного окисления. К числу таких структур относятся, прежде всего биологические мембраны, липопротеины крови, главными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты. Среди жирорастворимых антиоксидантов наиболее известен альфа-токоферол, оказывающий подавляющее влияние в условиях гипероксии.

Среди водорастворимых антиоксидантов известны глутатион и аскорбиновая кислота, играющие наиболее важную роль в антиоксидантной защите структур мозга. К водорастроримым антиоксидантам относятся также церулоплазмин, каротин, убихинон. В последние годы широко изучается антиоксидантное действие янтарной кислоты, представляющей собой универсальный метаболит. Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает концентрацию лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой получил название "монополизации дыхательной цепи", биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ. Янтарная кислота нормализует содержание гистамина и серотонина, повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в мозге, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, и с восстановлением активности ключевого фермента дыхательной цепи - цитохромоксидазы.

В последние годы отечественными фармакологами синтезирован комплексный антиоксидант, содержащий янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), и рибофлавина мононуклеотид (0,2%), получивший торговое название цитофлавин.

Состав и возможности взаимодействия составляющих цитофлавина, представленные на рис. 1, позволяют комплексно использовать механизмы его антигипоксического и антиоксидантного действия с целью энергокоррекции, необходимой пациентам с острой и хронической ишемией мозга. Метаболический энергокорректор цитофлавин представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота+рибоксин) и двух коферментов-витаминов - рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР).

Рис. 1. Схема действия цитофлавина

Янтарная кислота, содержащаяся в тканях и органах и являющаяся продуктом 5 и субстратом 6 реакции цикла Кребса, снижает концентрацию в крови лактата, так как продукты гликолиза плавно переходят в цикл трикарбоновых кислот; уменьшает концентрацию пирувата и цитрата в крови; восстанавливает активность цитохромоксидазы; стимулирует гаммааминобутиратный шунт, увеличивающий содержания ГАМК в мозге; нормализует содержание гистамина и серотонина, улучшая микроциркуляцию, не оказывая влияния на артериальное давление.

Рибофлавин мононуклеотид используют в условиях гипоксии, для активации сукцинатдегидрогеназы, участвующей в реакции превращения янтарной кислоты.

Никотинамид в условиях гипоксии, при резком снижении активности НАД-зависимых ферментов стимулирует их активацию, а также активацию антиоксидантных систем убихиноновых редуктаз, защищающих мембраны клеток от разрушения свободными радикалами, является селективным ингибитором фермента- поли-АДФ-рибозилсинтетазы, образуюшегося при ишемии, и приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу.

Рибоксин (инозин) стимулирует анаэробный гликолиз, ингибирует фермент-ксантиноксидазу, подавляя реакции свободнорадикального окисления; активирует синтез НАД в митохондриях, где выступает в качестве донора рибозы.

Таким образом, цитофлавин обладает антигипоксической и антиоксидантной активностью, которая определяется фармакологическими взаимопотенциирующими свойствами входящих в него янтарной кислоты, рибоксина, рибофлавина и никотинамида.

Способ применения и дозы инфузионного цитофлавина у больных с хронической ишемией мозга

Цитофлавин обладает высокой биодоступностью. Максимальная концентрация в плазме достигается через 40 минут. Выпускается в ампулах по 10 мл. Вводится внутривенно капельно медленно по 10,0 мл 1 раз в сутки на 400 мл 5% р-ра глюкозы или физиологического р-ра. Длительность инфузии составляет 40-60 минут. Возраст пациентов при терапии цитофлавином ограничений не имеет. Побочных явлений при применении препарата, за исключением индивидуальной непереносимости, практически не отмечается. При лечении хронической ишемии мозга цитофлавин в указанных дозировках может быть использован для монотерапии как антиоксидант и энергопротектор, но он не заменяет реопротекторной и сосудистой терапии. Больные при применении цитофлавина должны одновремено получать антиагреганты и гипотензивные препараты.

Клинические испытания препарата цитофлавин проводились в ведущих неврологических клиниках России. К настоящему времени препарат использован при лечении ишемического инсульта более чем у 2500 пациентов в нейрососудистых отделениях г. Москвы, Санкт-Петербурга, Саратова, Челябинска, Екатеринбурга.

В данном методическом пособии представлен обобщенный фактический материал о динамике клинической симптоматики у пациентов с хронической ишемией головного мозга, полученный в ходе многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования клинической эффективности цитофлавина, которое проводилось на 7 клинических базах г. Москвы и Санкт-Петербурга. В исследовании принимало участие более 300 пациентов. У данной группы пациентов препарат применялся в дозировке по 10, 0 мл внутривенно капельно медленно 1 раз в сутки на 400 мл 5% р-ра глюкозы или физ р-ра. Длительность инфузии в среднем составляла от 30 до 60минут.