Методическое пособие

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

С. А. Бузунова, Г. С. Архипов, В. А. Исаков, К. О. Стуколкин, В. Д. Евграфов

Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина

Среди основной группы (леченные цитофлавином) больных нейро-инфекциями 11 человек были с серозным менингитом (СМ), 8 - с бактериальным (гнойным) менингитом (ГМ), клещевой энцефалит (КЭ), менингеальная форма - у 6 больных. По тяжести: тяжелое течение - 7 (2 - умерло, в т. ч. 1 - с менингеальной формой КЭ, 1 - с ГМ), средней тяжести - 16 и легкое течение у 2 больных. Сходное распределение было и среди больных контрольной группы.

Инъекции ЦФЛ хорошо переносились больными, аллергических реакций не было. На фоне лечения ЦФЛ у 25 больных нейроинфекциями быстрее проходили основные клинические симптомы болезни по сравнению с контрольной группой: симптомы интоксикации (слабость, нарушение сна, снижение аппетита) и менингеальные знаки достоверно быстрее проходили на фоне лечения ЦФЛ, меньше сказался прием ЦФЛ на продолжительности лихорадки и тошноты, рвоты (табл. 1). Через 7 дней после госпитализации интоксикация сохранялась у 20% больных, леченных ЦФЛ и у 50% лиц в контрольной группе; менингеальные симптомы сохранялись в 15 и 45% соответственно.

Продолжительность клинических симптомов у больных нейроинфекциями на фоне лечения цитофлавином

Симптомы	Число больных и сроки исчезновения симптомов (день госпитализации)
	1-3-й день		4-6-й день		7-й день и позже
	ОГ	КГ	ОГ	КГ	ОГ	КГ
Лихорадка	11 (45%)	6 (30%)	9 (35%)	10 (50%)	5 (20%)	4 (20%)
Симптомы интоксикации	8 (30%)	3 (15%)	12 (50%)	7 (35%)	5 (20%)	10 (50%)
Головная боль	6 (20%)	2 (10%)	13 (55%)	8 (40%)	6 (25%)	10 (50%)
Тошнота, рвота	19 (75%)	15 (75%)	6 (25%)	4 (20%)	0	1 (5%)
Менингеальные симптомы	7 (25%)	3 (15%)	14 (60%)	8 (40%)	4 (15%)	9 (45%)

Обозначения: ОГ - основная группа (ЦФЛ); КГ - контрольная группа.

При анализе гемограммы оказалось, что назначение ЦФЛ не влияло на содержание эритроцитов, гемоглобина, СОЭ в ОГ и КГ и после лечения их значения были сопоставимы. Содержание лейкоцитов до лечения в ОГ было 12,0-10/л, КГ - 13,1-10/л после лечения - 7,2 и 9,5-10/л, соответственно. Продолжительность госпитализации больных составила для ОГ - 51 койко-день, для КГ - 59 койко-дней.

Интерес представляла динамика санации ЦСЖ у больных нейро-инфекциями в зависимости от вида терапии (табл. 2). Так, в группе больных с бактериальными (ГМ) менингитами цитоз до лечения составлял 3453 клетки в 1 мкл ЦСЖ (100% нейтрофилы), белок - 3,3 г/л. После курса ЦФЛ на 10-12-й день от начала лечения цитоз у больных

ОГ составил 21 кл./мкл (100% лимфоциты), белок - 0,33 г/л, в группе больных КГ - 47 кл./мкл (лимфоциты 93%, нейтрофилы 7%), белок - 0,4 г/л.

Таблица 2. Динамика санации ЦСЖ у больных нейроинфекциями с учетом вида терапии

Показатели ЦСЖ в норме	Показатели ЦСЖ после лечения
	Серозные менингиты		Гнойные менингиты
	ОГ (ЦФЛ)	КГ	ОГ (ЦФЛ)	КГ
Цитоз (до 5 кл./мкл)	21 кл./мкл	47 кл./мкл	19 кл./мкл	53 кл./мкл
Белок (0,16-0,33 г/л)	0,33 г/л	0,4 г/л	0,33 г/л	0,33 г/л

Обозначения: ОГ - основная группа (ЦФЛ); КГ - контрольная группа.

Следовательно, содержание клеток в 1 мкл ЦСЖ в ОГ было достоверно ниже и ЦСЖ санировалась быстрее по сравнению с КГ лиц. Причем у одного больного ОГ повышенный цитоз сохранялся после 10-го дня лечения (190 кл./мкл, лимфоциты - 82%, нейтрофилы - 8%), в то время как повышенный цитоз в КГ был у 3 больных.

При вирусных менингитах цитоз до лечения был 120 кл./мкл ЦСЖ (лимфоциты - 92%, нейтрофилы - 8%), белок 0,33 г/л. После лечения ЦФЛ на 10-12-й день у больных ОГ лимфоцитарный цитоз был 19 кл./мкл, в КГ (базисная терапия) - 53 кл./мкл, белок в обеих группах был 0,33 г/л. В целом в ОГ (получали ЦФЛ) после 10-12-го дня терапии повышенный цитоз сохранялся у 2 больных (8%), а в КГ - у 6 больных (30%). Таким образом, назначение ЦФЛ способствовало более доброкачественному клиническому течению нейроинфекций, быстрее нормализовался качественный и количественный состав ЦСЖ.

Клинико-электроэнцефалографические сопоставления у больных нейроинфекциями с учетом вида терапии ЭЭГ-исследования проведены 17 больным (ОГ), которым в лечении использовали внутривенное капельное введение цитофлавина, и 20 больным, получавшим только базисную терапию (КГ).

Летальность в ОГ больных (получавших ЦФЛ) - 2 пациента с крайне тяжелым течением менингоэнцефалита (они умерли, соответственно, на 4-й и 7-й день болезни). На фоне коматозного состояния у обоих больных на ЭЭГ регистрировались грубые общемозговые нарушения электроактивности в виде распространенной синхронизированной дельта-активности, свидетельствующей о дисфункции бульбарных отделов ствола мозга, отсутствие реакции на функциональные нагрузки, низкая амплитуда.

17 больных ОГ с СМ, средний возраст 25 лет, поступили в стационар на 1-5-е сутки болезни. Сознание было сохранено у 15, сопор у 2 (поступили в поздние сроки болезни, умерли). При люмбальной пункции у всех больных ликворологическое давление было повышено (ЦСЖ вытекала частыми каплями). Неврологический статус: у 8 больных отмечалась неврологическая микросимптоматика в виде нистагма, симптомов орального автоматизма, симптома Бабинского, повышение рефлексов и анизорефлексия, у одного больного - легкий нижний парапарез, у 1 - периферический парез лицевого нерва.

На фоне лечения ЦФЛ состояние улучшилось на 5-й день терапии, неврологическая симптоматика исчезла на 5-6-й день (за исключением одного больного со стойким симптомом пареза VII пары черепно-мозговых нервов), что коррелировало с улучшением функционального состояния головного мозга по ЭЭГ. Каждому пациенту выполнена компьютерная 16-канальная ЭЭГ трехкратно в динамике. Анализ ЭЭГ позволил выделить 3 типа изменений ЭЭГ.

1. Гиперсинхронный тип ЭЭГ с большим количеством синхронных патологических медленных и острых форм активности, преимущественно высокой амплитуды, свидетельствующих о дисфункции и ирритации стволовых структур средних и нижних отделов ствола мозга, - наиболее тяжелые случаи менингоэнцефалитов у 6 больных.

2. Снижение амплитуды, десинхронизация, отсутствие ритма, распространенная частая и острая активность - как свидетельство ирритативных процессов в ЦНС (4 больных).

3. Дезорганизованная низкоамплитудная активность, чередующаяся с пароксизмальными билатеральными вспышками синхронной, заостренной высокоамплитудной подобной активности, полиморфной активности - как проявление дисфункции срединно-стволовых структур, синхронизированная активность - признак ликвородинамических нарушений (5 больных).

Аналогичные соотношения нарушений ЭЭГ отмечались и в контрольной группе больных.

При сопоставлении записей ЭЭГ в динамике на фоне лечения ЦФЛ отмечалась отчетливая положительная ЭЭГ-динамика уже на 5-й день терапии и дальнейшее улучшение функционального состояния головного мозга на 10-й день лечения ЦФЛ в виде уменьшения медленноволновой и пароксизмальной активности, появления и увеличения индекса ритма, восстановления его пространственного распределения, адекватных реакций на функциональные нагрузки.

В контрольной группе улучшение ЭЭГ-показателей происходило достоверно медленнее и в меньшей степени (10-12-е дни базисной терапии), что соответствовало полученным клиническим результатам.

Одним из показателей оценки эффективности терапии больных с нейроинфекциями являлось изучение состояния АОС по содержанию основных металлопротеидов в сыворотке крови и ЦСЖ - трансферрина (ТФ), церулоплазмина (ЦП), лактоферрина (ЛФ) и СОД. Эти же показатели были использованы для оценки эффективности проводимой специфической АО терапии при лечении больных.

Показано, что до лечения уровень сывороточного ТФ был снижен, а остальных МП значительно повышен. После терапии ЦФЛ ТФ повышался до нормы, а содержание ЛФ, ЦП и СОД оставалось несколько выше нормы. Учитывая, что между двумя обследованиями больных прошло всего 10-12 дней, такие показатели МП в сыворотке крови возможны только благодаря выраженному антигипоксическому и антиоксидантному действию цитофлавина, который, являясь производным янтарной кислоты, оказывает положительный эффект на систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ), уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты.

В контрольной группе больных на фоне базисной терапии (на 1012-е дни) отмечались разнонаправленные изменения содержания сывороточных МП. Так, уровень ТФ понизился еще на 6,7%, ЛФ - повысился на 11,3%. Незначительно снизилось содержание ЦП, а СОД плазмы повысилась на 3,5%. При исследовании содержания МП в ЦСЖ до лечения выявлены те же закономерности, что в сыворотке крови. Так, уровень ТФ был пониженным, а остальных МП повышенным по сравнению с нормой. После курса ЦФЛ содержание ТФ повысилось до нормы, а уровни остальных МП понизились до нормальных величин. Следует отметить, что средние концентрации изученных МП в ЦСЖ были значительно выше, чем в сыворотках крови, за исключением ЦП, уровень которого был таким же, как в сыворотке крови, а после лечения снижался. Повышенное содержание МП в ЦСЖ можно объяснить более высокой степенью защиты ЦНС как наиважнейшего органа жизнеобеспечения человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что основным антиоксидантом сыворотки крови является ЦП в отличие от ЦСЖ, где эта функция принадлежит СОД плазмы.

Динамика МП в ЦСЖ после базисной терапии существенно отличалась от показателей МП у больных после лечения ЦФЛ. Уровень ТФ повысился всего на 13,5%, ЛФ и ЦП - понизился на 3%, а СОД плазмы повысился на 2,4%. Полученные результаты свидетельствуют о сохраняющемся воспалении и оксидативном стрессе на уровне основных структур ЦНС, что коррелировало с клиническим течением болезни.

Механизм снижения ТФ тот же - развитие острой фазы воспалительного ответа. Увеличение уровня ИЛ-1 способствует освобождению ЛФ нейтрофилами, именно ЛФ захватывает железо и ведет к гипосидеремии. Можно предположить, что снижение уровня сывороточного железа, сопровождающее развитие многих воспалительных заболеваний, и приводит к уменьшению концентрации трансферрина. Возможно, и медьсвязывающий белок участвует в этом процессе, так как обладает выраженными ферроксидазными свойствами: он окисляет Fe²⁺ Fe³⁺, которое и встраивается в молекулу апотрансферрина (Дробот И. В., 1992).

Лактоферрин играет важную роль в межклеточной кооперации фагоцитирующих клеток. Рецепторы к ЛФ обнаружены на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, активированных Т-лимфоцитах, а также В-лимфоцитах (Naidu А., 1991). Поглощение ЛФ мононуклеарными фагоцитами угнетает их способность к образованию гидроксильного радикала и защищает клетки от аутопероксидации мембраны. ЛФ является маркером специфических гранул нейтрофилов, на внутренней мембране которых находится набор рецепторов этих клеток (Кокряков В. Н., 1988). Секреция ЛФ из специфических гранул сопровождается активацией рецепторного поля клетки за счет встраивания белков-рецепторов в наружную мембрану нейтрофильных гранулоцитов. В то же время нарушение бактерицидной функции нейтрофилов связывают со снижением активности ЛФ. Недостаток железа и железосвязывающих белков (ТФ, ЛФ) затрудняет иммунный ответ и функции лимфоцитов.

Включение цитофлавина в комплексную терапию нейроинфекций способствовало достоверному и более значительному по сравнению с базисной терапией повышению ТФ, снижению ЛФ, ЦП и СОД. Иными словами, цитофлавин (внутривенно капельно) оказывал выраженное корригирующее влияние на содержание металлопротеидов, способствовал более выраженной стабилизации антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ЦСЖ (по сравнению с базисной терапией), что сопровождалось улучшением клинического статуса больных.

Предложенный комплекс лабораторных показателей не только характеризует состояние системы антиоксидантной защиты организма, но и позволяет объективно оценить результаты проводимой специфической антиоксидантной терапии.

Выводы

Таким образом, отмечена хорошая клиническая переносимость и безвредность, а также высокая терапевтическая эффективность нового отечественного препарата цитофлавина при лечении нейроинфекций.
1. Инфузии цитофлавина хорошо переносятся больными нейроинфекциями, сочетаются с основными лекарственными средствами. На фоне цитофлавина отмечается достоверное сокращение продолжительности основных клинических синдромов нейроинфекций.
2. Цитофлавин способствовал ускоренной нормализации (на 5-й день лечения) изменений ЭЭГ (по сравнению с базисной терапией, после 10-12-го дня), а именно: появлялся и увеличивался индекс альфа-ритма и достоверно уменьшалось количество патологических дельта- и тета-форм, что коррелировало с клиническим улучшением.