ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МОСКВЫ

ПРИМЕНЕНИЕ МЕГЛЮМИНА АКРИДОНАЦЕТАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

Методические рекомендации

Москва - 2012

Учреждения-разработчики:

— ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России,
— ФГБУ «НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России.

 Москва, 2012

Под редакцией заведующего кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета РГМУ, директора ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России, главного терапевта Минздравсоцразвития России, академика РАМН А. Г. Чучалина; руководителя отдела интерферонов ФГБУ «НИИЭМ им.Н. Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России, академика РАМН Ф. И. Ершова.

Составители

Академик РАМН А. Г. Чучалин, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета РГМУ, директор ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России, главный терапевт Минздравсоцразвития России;
академик РАМН Ф. И. Ершов, руководитель отдела интерферонов ФГБУ «НИИЭМ им.Н. Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России;
доктор медицинских наук Г. Л. Осипова, ведущий специалист ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России, врач аллерголог-иммунолог;
кандидат медицинских наук Т. П. Оспельникова, старший научный сотрудник лаборатории интерфероногенеза ФГБУ «НИИЭМ им.Н. Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России;
кандидат медицинских наук Н. В. Лизогуб, врач-пульмонолог поликлиники №1 РАН.

Рецензент
Доктор медицинских наук Н. С. Антонов, зам. директора ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России.

Предназначение: профилактика и лечение обострений бронхиальной астмы на фоне острых респираторных вирусных инфекций.

Данный документ является собственностью департамента здравоохранения Правительства Москвы и не подлежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения.

Издательство «Тактик-Студио». Подписано в печать 12.04.2012.
Формат 60х88У₁₆. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Minion. Усл. печ. л. 0,75. Тираж 500 экз.

Введение

В России гриппом и острыми респираторными заболеваниями ежегодно болеют более 35 млн человек. Острые респираторные вирусные инфекции могут протекать с бактериальными осложнениями, нередко приводя к формированию хронического процесса в легких и обострению соматической патологии. При заболеваниях вирусной природы можно отметить нарушения как врожденного иммунитета, в частности, функциональной активности системы интерферона, так и различных звеньев специфического иммунитета. Система интерферона (ИФН) играет важную роль в противовирусной защите организма, ограничивая внутриклеточную репродукцию вирусов.

При острых респираторных инфекциях вирусной этиологии можно отметить такие неблагоприятные факторы для организма, как снижение иммунологической реактивности, возникновение вторичных бактериальных осложнений, обострение многих хронических заболеваний. У больных бронхиальной астмой (БА) вирусная инфекция провоцирует обострения заболевания разной степени тяжести. Применение в комплексной терапии больных БА препаратов, обладающих как противовирусным, так и иммуномодулирующими свойствами, позволяет снизить частоту ОРВИ и, соответственно, обострение заболевания.

Индукторы ИФН в комплексной терапии ИФН-дефицитных состояний способствуют коррекции выявленных дефектов системы ИФН, общему иммуномодулирующему действию и устранению этиологических инфекционных агентов, что подтверждается клинико-лабораторными данными эффективности индукторов ИФН.

Индукторы интерферона являются веществами природного и/или синтетического происхождения, способными индуцировать в организме человека синтез собственного (эндогенного) интерферона, достоинством которого является то, что он не обладает антигенностью и побочными эффектами в отличие от рекомбинантных интерферонов. Однократное введение обеспечивает относительно длительную циркуляцию интерферона на терапевтическом уровне. При сочетанном применении с другими лекарственными средствами наблюдается аддитивный, синергидный и даже потенцирующий эффекты индукторов интерферона.

Наиболее изученным по эффективности терапии и профилактики респираторных вирусных заболеваний, смешанных вирусно-бактери-альных инфекций является индуктор ИФН Меглюмина акридонацетат.

Меглюмина акридонацетат включен в стандарт лечения больных гриппом, хроническим вирусным гепатитом, туберкулезом и ВИЧ-инфекцией (приказы Минздравсоцразвития России №460 от 07.06.06г; №571 от 21 июля 2006г; №572 от 21 июля 2006г; №612 от 17августа 2006 г.), а также в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» (Утвержден распоряжением Правительства Российской Федерации от 7 декабря N 2199-р 2011 г.).

Предлагаемый нами метод лечения с применением индуктора интерферона Меглюмина акридонацетата у больных с БА на фоне ОРВИ эффективен. Хорошая переносимость и безопасность Меглюмина акридонацетата позволяет рекомендовать его для профилактики и в комплексном лечении обострений БА.

Настоящие рекомендации подготовлены на основании исследований специалистов Москвы с учетом данных ведущих отечественных клиницистов и иммунологов последних лет.

Методические рекомендации предназначены для пульмонологов, аллергологов-иммунологов, терапевтов, врачей общей врачебной практики, слушателей факультета последипломного образования, клинических ординаторов и интернов, студентов старших курсов медицинской академии.

Показания и противопоказания к применению Меглюмина акридонацетата

Применение индуктора ИФН Меглюмина акридонацетата в комплексной терапии больных БА целесообразно как для профилактики

ОРВИ в межэпидемический период, так и в комплексном лечении обострений БА в эпидемический период.

Противопоказания: беременность, период лактации, повышенная чувствительность к компонентам препарата, детский возраст до 4 лет, декомпенсированный цирроз печени.

Индуктор интерферона Меглюмина акридонацетат

Меглюмина акридонацетат — N-метил-N-(α,D-глюкопиранозил) аммоний-10-метилен-карбоксилат акридона; разработчик и производитель препарата: НТФФ «Полисан» (Санкт-Петербург), Р№ 001049/02-2002.

Основными клетками-продуцентами интерферона после введения Меглюмина акридонацетата — низкомолекулярного синтетического индуктора ИФН- являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезёнка, печень, лёгкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование грануло-цитов. Меглюмина акридонацетат активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и цитотоксическими Т-лимфоцитами. Препарат Меглюмина акридонацетат сочетает противовирусное действие широкого спектра с иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами. Меглюмина акридонацетат эффективен в отношении вирусов гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса папилломы, клещевого энцефалита и других вирусов.

Противовирусное действие связано с выработкой эндогенного интерферона (α- и β-интерферона) и прямым воздействием на репликацию вируса путём блокирования внедрения вирусных ДНК и РНК в клеточные структуры и снижения вирус-индуцированного синтеза белков в клетках. Иммунорегуляторные свойства Меглюмина акридонацетата опосредуются через активацию у-интерферона, способствующего восстановлению

Т-клеточного звена иммунитета с нормализацией субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+ (Т-лимфоцитов), а также количества CD16+ (естественных киллеров), CD72+ (B-лимфоцитов). Меглюмина акридонацетат приводит к повышению синтеза функционально полноценных антител, способствующих более эффективной терапии. Препарат является индуктором цитокинов, активирует клеточный и гуморальный иммунный ответ (Тh1/Тh2), усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз. Противовоспалительное действие Меглюмина акридонацетата обусловлено дозозависимым ингибиру-ющим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (IL1(3, IL8 и TNFa), а также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспалительных цитокинов (IL10 и/или TGF(3).

Профилактика ОРВИ Меглюмина акридонацетатом у больных бронхиальной астмой в амбулаторных условиях

Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, обязательным механизмом которого является гиперреактивность бронхов и обратимая бронхиальная обструкция, обусловленная острым бронхоспазмом, отеком стенок бронхов, формированием слизистых пробок с последующей перестройкой стенок бронхов. БА является широко распространенным, социально значимым заболеванием, которым страдает до 10% взрослого населения.

Показано, что не только острые респираторные, но и длительно персистирующие вирусные инфекции могут влиять на развитие ато-пии и являться пусковыми факторами обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей. Кроме вирусных инфекций, возможно, определённую роль в обострениях БА играют атипичные бактериальные возбудители — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae.

Принимая во внимание роль вирусных инфекций как пусковых факторов большинства обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей, необходимо изучение состояния системы ИФН при БА на фоне ОРВИ. Рекомендуется исследование ИФН статуса больных БА в динамике с целью коррекции системы ИФН препаратами индукторов интерферона и иммуномодуляторами.

1. Клинико-лабораторные исследования: клинический анализ крови; общий анализ мокроты при её наличии, посев мокроты на микрофлору и определение антибиотикограммы (в условиях стационара), исследование функции внешнего дыхания (спирография, индивидуальная пикфлоуметрия), флюорография или рентгенография ОГК по показаниям.

2. Аллергологическое обследование: сбор аллергологического анамнеза, постановка кожных проб с неинфекционными аллергенами (при отсутствии данных в амбулаторной карте), определение уровней общего и специфических IgE.

3. Нами показана необходимость проведения обязательных исследований по идентификации респираторных возбудителей у больных с обострениями БА: вирусологическое обследование, выявление Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae.

Острые респираторные инфекции вызывают дополнительную сенсибилизацию организма, снижают барьерную функцию слизистых оболочек по отношению к чужеродным в антигенном отношении соединениям, вследствие чего в организм поступают избыточные количества аллергенов, усугубляющих течение аллергического заболевания.

В период эпидемических вспышек респираторных инфекций рекомендуется профилактический приём таблетированного Меглюмина акридонацетата у больных БА с целью предупреждения острых респираторных инфекций и обострений заболевания.

Схемы применения Меглюмина акридонацетата в комплексной терапии при БА:

— Таблетки 150 мг перорально по 0,3 г 1 раз в день на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23- сутки на курс 20 таблеток.

Через 2 месяца после лечения Меглюмина акридонацетатом отмечено достоверное повышение по сравнению с исходными данными и данными пациентов группы сравнения продукции а-ИФН лейкоцитами (р=0,02), которое сохранялось и через полгода (р=0,04). Продукция у-ИФН лейкоцитами по сравнению с исходными данными достоверно возросла (р=0,002).

Полученные данные об интерферониндуцирующей способности Меглюмина акридонацетата согласуются с данными, представленными в отечественной литературе. Вместе с тем, отмечено исчезновение спонтанного ИФН у 33,3% пациентов, что было статистически значимо(р=0,01).

Клиническая эффективность применения Меглюмина акридонаце-тата оценивалась по частоте ОРВИ, частоте обострений бронхиальной астмы через 1 год после лечения. При сравнении данных больных, пролеченных перорально Меглюмина акридонацетатом, с их исходными данными выявили статистически достоверное уменьшение частоты обострений заболевания через год (р=0,006).

Так, сравнивая данные пациентов, пролеченных Меглюмина акри-донацетатом, с их исходными данными, выявили достоверное уменьшение частоты обострений заболевания в течение года, в среднем, в 2,5 раза. Через год у пациентов, получавших Меглюмина акридонацетат, отмечено достоверное уменьшение количества ОРВИ, в среднем, на 26% на 100 человек/год, и уменьшение количества обострений БА на 52% на 100 человек/год. Снижение заболеваемости ОРВИ и частоты обострений в течение года у пациентов, получавших Меглюмина акридонацетат, было достоверно большим, чем в группе сравнения (р< 0,05).

Учитывая, что Меглюмина акридонацетат приводит к статистически достоверному по сравнению с группой сравнения повышению продукции ИФН-а лейкоцитами в течение 2-х месяцев после курса терапии, снижению числа обострений БА на фоне ОРВИ, он может быть рекомендован для профилактического приёма у больных БА в период эпидемических вспышек респираторных инфекций.

Таким образом, Меглюмина акридонацетат, принимаемый перо-рально в курсовой дозе 3 г., не оказывает длительного протективного эффекта, судя по показателям годовой заболеваемости ОРВИ. Но, учитывая, что Меглюмина акридонацетат приводит к статистически достоверному повышению продукции ИФН- а и -γ лейкоцитами сразу после лечения и в течение последующих 2-х месяцев (р<0,05), снижению числа обострений бронхиальной астмы на фоне ОРВИ, он может быть рекомендован для профилактического приёма у больных бронхиальной астмой в период эпидемических вспышек респираторных инфекций.

У пациентов со среднетяжелым обострением БА, с выраженным дефицитом продукции а- и у-ИФН лейкоцитами крови при наличии индивидуальной чувствительности лейкоцитов пациентов к Меглюмина акридонацетату по данным лабораторного тестирования in vitro, необходимы повторные курсы терапии Меглюмина акридонацетатом для закрепления полученного клинического эффекта.

Использование Меглюмина акридонацетата у больных с обострениями бронхиальной астмы на фоне ОРВИ в условиях стационара

Наличие вирусной инфекции (вирусы гриппа А и В, РС-вирус, аденовирус, вирусы парагриппа 1 и 3 типа), связанной во времени с обострением бронхиальной астмы, по данным серологического исследования и исследования мазков со слизистой носа и глотки методом ПЦР подтверждено у 73,6% пациентов. У 79% пациентов при исследовании парных сывороток с использованием реакции агрегатгемагглютина-ции выявили антиген Mycoplasma pn. в диагностическом титре. В общей сложности острые респираторные инфекции, включая вирусные и микоплазменную, выявлены у 89,4% пациентов. Подавляющее большинство обострений атопической бронхиальной астмы было ассоциировано с микст-инфекциями (73,7%): — вирусно-микоплазменными (63,2%), — вирусно-вирусными (10,5%). У пациентов с тяжелыми обострениями бронхиальной астмы, исследуя парные сыворотки на антитела к Chlamydophila pneumoniae, выявили наличие IgG (1/128-1/256) и IgA (1/8-1/16) в диагностическом титре при отсутствии IgM, что не исключает наличие у них персистирующей хламидийной инфекции. Между наличием инфицирования Chlamydophila pn. и наличием тяжелого обострения была выявлена положительная корреляция (r=0,34 при p<0,05).

При исследовании интерферонового статуса до лечения у всех пациентов был выявлен выраженный дефицит ИФН-а/у-продуцирующей способности лейкоцитов. Продукция ИФН-а лейкоцитами была снижена в среднем в 5-6 раз от нижней границы нормы, продукция ИФН-у — в 6-12 раз. В основной группе (терапия в комбинации с Меглюмина акридонацетатом) после лечения отмечена выраженная тенденция к повышению продукции ИФН-а лейкоцитами (р=0,058) и статистически достоверное повышение продукции ИФН-у (р=0,045); выраженная тенденция к снижению изначально повышенного уровня сывороточного IL6, который, как известно, является активатором синтеза большинства острофазовых белков в печени. В ряде исследований показано, что гиперпродукция IL6 у человека ведет к патологии, связанной с развитием аутоиммунных и воспалительных процессов.

В группе больных с обострениями бронхиальной астмы на фоне острых респираторных заболеваний, осложненных бактериальной инфекцией и получивших базисное лечение с Меглюмина акридонацета-том по схеме 125 мг/мл в/м по 2 мл 1 раз в день ежедневно в течение 10 дней, среднее нахождение пациентов в стационаре составило 13,45 дней, антибиотикотерапия применялась у них в 27% случаев в отличие от контрольной группы, где средний койко-день составил 16, антибио-тикотерапия применялась у 62,5% пациентов.

Заключение

Показана связь между респираторными инфекциями и обострениями бронхиальной астмы. Атипичные бактериальные возбудители Mycoplasma pn., Chlamydophila pn. также играют определённую роль в обострениях БА. Установлено, что у больных при обострениях ато-пической формы БА наблюдается смешанный спектр инфекционных респираторных возбудителей, преимущественно, вирусной и вирусно-микоплазменной этиологии. Отмечена взаимосвязь между инфицированием Chlamydophila pn. и наличием тяжелого обострения БА (r=0,34 при р<0,05).

Изменение иммунологической реактивности у больных БА, проявляющееся в снижении местного иммунитета на фоне дисбаланса клеточного и гуморального звеньев, недостаточности системы интерферона, создаёт предпосылки для частых острых респираторных вирусных инфекций и развития на их фоне обострений заболевания.

Выявлены выраженные нарушения продукции ИФН-а и -у лейкоцитами крови при БА, независимо от степени тяжести и фазы заболевания.

Индуктор интерферона Меглюмина акридонацетат представляет собой препарат-корректор дефицита системы интерферона с противовирусным, иммуномодулирующим действием.

В период эпидемических вспышек респираторных инфекций рекомендуется профилактический приём Меглюмина акридонацетата у больных БА с целью предупреждения острых респираторных инфекций и обострений заболевания.

Включение в комплексную терапию в период межэпидемических вспышек и при обострении ОРВИ у больных атопической формой БА лёгкой и средней степени тяжести индуктора интерферона Меглюмина акридонацетата способствует повышению клинической эффективности терапии, оказывает корригирующее воздействие на функциональную активность системы ИФН, снижает частоту ОРВИ и обострений заболевания.

Рекомендуется:

1. применять перорально Меглюмина акридонацетат в межэпидемический период в качестве иммуномодулирующего препарата у больных с бронхиальной астмой разной степени тяжести течения

2. применять в/м Меглюмина акридонацетат в эпидемический период для направленного действия на этиологические агенты ОРВИ и, таким образом, ослабляя тяжесть обострения бронхиальной астмы

Список рекомендованной литературы.

1. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М: «Медицина». 1996
2. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Циклоферон: от эксперимента в клинику. СПб. 1997
3. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб: «Фолиант».2008
4. Коваленко А. Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1 (N-метиламино) — D-глюцитола. Дисс. д.б.н. СПб., 2005
5. Оспельникова Т. П. Новый подход к отбору иммуноактивных препаратов. Медицинская иммунология. 2001; 3 (2): 332-333
6. Чучалин А. Г., Оспельникова Т. П., Осипова Г. Л., Лизогуб Н. В., Гервазиева В. Б., и др. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы. Пульмонология. 2007; 5: 14-18
7. Нamid Q., et al. Immunology of asthma. Annu Rev Physiol. 2009; 71:489-507γ
8. Jacoby D. B. Virus-induced asthma attacks. J Aerosol Medicine 2004; 17 (2): 169-173.