Опубликовано в журнале:
«Врач», 2006, № 8, С. 32-35;
«Terra Medica», 2007, № 2, С. 16-20

Диагностика и лечение вирусных гепатитов В и С у детей раннего возраста

Л. Г. Горячева, д. м. и., И. В. Шилова, к. м. н.
ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава, Санкт-Петербург

Парентеральные гепатиты В и С среди взрослых регистрируются в 3-4 раза чаще, чем у детей. Тем не менее для педиатров эта проблема остается весьма актуальной, поскольку имеет место высокая инфицированность вирусными гепатитами (ВГ) женщин детородного возраста, а значит, и возможность передачи инфекции от матери к ребенку. Частота перинатального инфицирования детей от матерей, больных ВГ, по данным литературы, колеблется при ВГВ от 40,0 до 90,0%, а при ВГС от 1,0 до 29,0% [1-3]. Диагностика ВГ сегодня достаточно хорошо разработана, однако у детей раннего возраста имеются определенные трудности, поскольку у них в крови могут длительно циркулировать материнские антитела (Ат) к этим вирусам. Течение заболевания у маленьких детей также имеет свои особенности, связанные с иммунным ответом, многие стороны которого еще не раскрыты [4-5]. Остаются не до конца решенными и вопросы терапии. Большинство противовирусных препаратов, успешно применяемых у взрослых пациентов, имеют возрастные ограничения к использованию у детей. Все это и обусловливает необходимость поиска и разработки новых, альтернативных методов диагностики и лечения ВГ у детей [6-9].

Цель исследования

Определить частоту инфицирования НВ- и НС-вирусами у детей, рожденных от больных матерей, установить особенности течения ВГ В и С в раннем возрасте и разработать оптимальные схемы терапии.

Материалы и методы

Обследовано 204 ребенка, рожденных от матерей с HBV- и HCV-инфекцией, и 154 ребенка, инфицированных на первом году жизни ВГ В и ВГ С (70 детей в возрасте до 1 года и 84 ребенка, больных ХВГ В и С, в возрасте от 1 до 5 лет). В работе использованы методы: клинические, биохимические (АлАТ, АсАТ, билирубин), инструментальные (УЗИ брюшной полости), серологические (HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс Ig M и G, анти-HCV, Ат к core, NS3, NS4, NS5 белкам HCV и их авидность), вирусологические (ДНК-HBV, PHK-HCV). Лабораторные исследования осуществлялись с применением коммерческих ИФА тест-систем НПО «Аквапаст», Санкт-Петербург, и тест-систем «АмплиСенс» ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, Москва, для выявления PHK-HCV и ДНК-HBV в ПЦР.

Определение авидности Ат проводилось по методу, разработанному в лаборатории этиологических методов исследования НИИДИ — зав. лаб. проф. Аксенов О. А. [10]. Выявление Ат с низкой авидностью (<50%) так же, как и PHK-HCV, у детей 1-го года жизни подтверждало факт их инфицирования, тогда как наличие Ат с высокой авидностью (>50%) свидетельствовало в пользу транзиторного носительства материнских Ат.

Противовирусная терапия (ПВТ) 98 детям проводилась препаратами IFN-a — интераль (Interal, ГосНИИ ОЧБ), виферон (Viferon, ООО «Ферон») и индуктором IFN циклоферон (Cicloferon, НТФФ «Полисан»).

Статистическая обработка осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0.

Результаты и их обсуждение

Изучение вопроса перинатального инфицирования при ВГ В проведено в клинике вирусных гепатитов НИИДИ до начала иммунизации противогепатитной вакциной. Обследование 204 детей, рожденных от матерей, больных ВГ В и ВГ С, показало высокую частоту выявления у них в крови маркеров НВ- и НС-вирусов (анти-НВс, HBsAg, анти-HCV).

Так, у детей, рожденных от матерей с ВГ С, в роддоме анти-HCV выявлялись в 98,0%, в 6 месяцев — в 50% случаев. В год они регистрировались у 11% детей, а у 3% детей сохранялись до 15 месяцев. Однако в большинстве этих случаев они имели материнское происхождение (проникали в организм ребенка через плаценту и с грудным молоком) и носили временный (транзиторный) характер. Подтверждением этого являлось постепенное снижение концентрации суммарных анти-HCV и Ат к структурным и неструктурным белкам до полного исчезновения при неизменно высокой их авидности. И, напротив, низкая авидность, а в дальнейшем ее повышение с одновременным нарастанием концентрации структурных и неструктурных Ат указывало на продолжающееся антигенное раздражение и выработку собственных Ат, а значит, — текущую инфекцию. Частота инфицирования детей при ВГ В составила 53,6%, а при ВГ С — 7,2%, что в 1,5-2 раза чаще, чем на это указывает большинство исследователей [1, 4, 5]. Определение генотипа вируса у детей с ВГ С выявило тенденцию к превалированию За генотипа над lb (47,6% против 38,1%).

Анализ течения беременности и родов у матерей показал, что самыми важными факторами в передаче инфекции от матери к ребенку явились активность вирусного процесса у матери и преждевременное излитие околоплодных вод. Длительность грудного вскармливания не влияла на частоту инфицирования. Однако была установлена прямая корреляция между длительностью грудного вскармливания и длительностью циркуляции в крови суммарных анти-HCV (r=0,95).

Изучение анамнеза 70 детей первого года жизни, больных ВГ В и С, показало, что у большинства из них источником инфицирования явилась мать (ВГ В — 75,0%, ВГС — 90,0%). Гемо- и плазмотрансфузии регистрировались лишь в 7,5 и 3,3% случаев, а различные парентеральные вмешательства в 17,5 и 6,7% случаев соответственно. Установлено, что острые желтушные формы ВГ регистрировались только при ВГ В в 10,0% случаев (4 чел.) в возрасте от 1,5 до 5 месяцев (табл. 1). Они протекали с характерной интоксикацией, высокой гиперферментемией (АлАТ более 1000 Ед/л), выраженной гепатоспленомегалией. Несмотря на то что, по данным литературы [4, 6], желтушный гепатит заканчивается выздоровлением, у 2 детей в дальнейшем сформировался ХВГ В.

Таблица 1. Форма течения HBV- и HCV-инфекции у детей первого года жизни

Форма течения инфекции	HBV-инфекция		HCV-инфекция
	n	%	n	%
Острый желтушный гепатит	4	10,0 ±4,7	—	—
Безжелтушный гепатит	9	22,5 ±6,6	21	70,0 ±8,4
Субклиническая, инаппарантная	24	55,0 ±7,8	9	30 ± 8,4
Носительство HBsAg	5	12,5 ±5,2	—	—
Всего	40	100,0	30	100,0

Большинство же пациентов, независимо от пути инфицирования, переносили безжелтушную и субклиническую форму ВГ. У детей с ВГ С регистрировались только эти 2 формы болезни (табл. 1). Возраст детей на момент выявления инфекции был от 2 до 9 месяцев. В крови у них определялось не менее 2 маркеров вируса (при ВГ В от 2 до 4, одним из которых был HBsAg или HBeAg). При безжелтушной форме выявлялись диспептический синдром и интоксикация (ВГ В — 72,0%; ВГ С — 10,0%), но основными все же были гепатомегалия (66,7%; 47,6%) и гиперферментемия (100%). Уровень АлАТ достигал 130,6 ±48,7 Ед/л (88-234 Ед/л) при ВГ В и 110,9 ±27,7 Ед/л (79-158 Ед/л) при ВГ С. При УЗИ кроме увеличения печени и патологии желчного пузыря (деформации и признаков гипомоторной ДЖВП) другой патологии не выявлено. Однако, несмотря на скудную симптоматику, заболевание у большинства детей приняло хроническое течение — при ВГ В в 57,5 ± 7,8%, а при ВГ С — в 76,7 ± 14,6% случаев.

Наблюдение за детьми, больными ХВГ (ХВГ В — 43 чел.; ХВГ С — 41 чел.), показало, что при ХВГ В клиническая симптоматика оставалась более выраженной, особенно в первые 3 года (гепатомегалия — 60,9%, астеновегетативный, — 56,5%, геморрагический — 13,0%) У пациентов с ХВГ С эти симптомы выявлялись в 2 раза реже. Такая же разница была и в активности трансфераз (рис. 1).

Рис. 1. Динамика биохимической активности у больных ХВГ, инфицированных на 1-м году жизни

Уровни протромбина, общего белка, ЩФ, ЦИК были в пределах нормы или незначительно отличались от нее. Обострения процесса (АлАТ более 500 Ед/л) регистрировались в 17,4 и 5,3% случаев. Все они были безжелтушными, длительностью 3-9 недель. При УЗИ печени, кроме гепатомегалии, к 3 годам выявлялось диффузное повышение эхогенности паренхимы.

У всех больных до 2 лет в крови обнаруживались ДНК и РНК вирусов, а к 3 годам фаза репликации сохранялась у 73,9% больных ХВГ В и 80,9% — ХВГ С. При ХВГ В, несмотря на его более выраженную клинико-биохимическую активность, значительно чаще отмечался низкий уровень виремии (менее 100 тыс. МЕ/мл), чем при ХВГ С — соответственно 60,0 и 14,3%. Высокие (более 1 млн МЕ/мл) и средние (200-900 тыс. МЕ/мл) концентрации вируса регистрировались при ХВГ С одинаково часто (43,0%). Исчезновение РНК/ДНК из крови в большинстве случаев было результатом противовирусной терапии (ПВТ). Спонтанный выход в полную ремиссию к 5 годам отмечен только при ХВГ В (5,0 ±4,8%). Но сероконверсии HBsAg на анти-HBs, свидетельствующей об элиминации вируса и выздоровлении, в этом возрасте установлено не было.

Впервые в рамках клинических испытаний детям с ВГ В в возрасте 6-12 мес. назначался циклоферон (доза 10 мг/кг/сут., в/м через 48 час, № 15). После завершения курса элиминация вируса (исчезновение ДНК и HBsAg) установлена в 42,8 ±10,8% случаев (спонтанная элиминация HBV у детей до года составляет не более 20%) [11]. У больных ХВГ В старше 1,5 лет длительность лечения была 3 мес, полная ремиссия после окончания курса отмечена в 34,5 ± 8,4% случаев, а стабильная (через 6 мес. после курса) — в 21,9 ±7,4%. В данной группе больных также использовался виферон (3 млн МЕ/м2/сут., ректально, 2 раза в сутки, 3 раза в неделю, курсом 6 мес), который разрешен с грудного возраста, но эффективность его была низкой — соответственно 13,3 и — 6,7%. Лишь комбинация его с циклофероном способствовала у этих больных установлению ремиссии, в том числе стабильной, в 46,1 ±9,7% и 30,8 ±9,0%.

В качестве стартовой терапии у детей с ВГ С до года был избран виферон в той же дозе, что и при ВГ В. При назначении его в возрасте 3-6 мес. стойкое исчезновение из крови РНК регистрировалось у 7 из 9 пациентов (77,8 ± 13,8%), в 6-12 мес. — у 3 из 6 пациентов (50,0 ± 15,8%), в 13-18 мес. — у 3 из 10 (30,0 ± 14,5%). Назначение его детям старше 3 лет было не эффективным. Для разработки оптимальных схем терапии ВГ Су детей проведено многоцентровое сравнительно-контролируемое исследование на 4 клинических базах — НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербург, ГДИБ г. Екатеринбург (зав. кафедрой детских инфекций д. м. н., проф. Козлова С. Н.), ОИБ, г. Новгород (зав. отделением вирусных гепатитов Обл. инфекционной больницы Калач С. Е.), ГДИБ, г. Челябинск (гл. детский инфекционист Челябинской обл., к. м. н., доцент Галлямова Р. К.). Дети с 1а, 2а, За и смешанным генотипом HCV (1-я группа) получали монотерапию Интералем, с lb генотипом HCV (2-я группа) — комбинированную, интераль + циклоферон. Распределение генотипов HCV представлено в табл. 2.

Таблица 2. Генотипы HCV и частота их регистрации у детей, больных ХГС (n/%)

Генотип HCV	Всего обследовано детей	В том числе в возрасте:
		до 3 лет	от 4 до 10 лет	старше 11 лет
1b	17 /48,5 ±8,4	7 / 20,0 ± 6,8	4/11,4±5,4	6/17,1 ±6,3
1a	1/2,9 ±2,7	—	—	1/2,9 ±2,7
3а	14/39,9±8,1	4/11,4±5,4	4/11,4±5,4	6/17,1 ±6,3
2а	2/5,8 ±3,9	1/2,9 ±2,7	—	1/2,9 ±2,7
2а+3а	1/2,9 ±2,7	—	1/2,9 ±2,7	—
Всего	35 / 100,0	12/34,2 ±8,2	9/25,8 ±7,4	14/40,0 ±8,1

Монотерапия препаратом интераль (3 млн МЕ/м2/сут., в/м, 3 раза в неделю, курс 12 мес.) у детей более раннего возраста оказалась эффективнее, чем ранее полученные результаты при лечении детей старшего возраста, больных ХГС (66,7 ± 11,1% против 48,5 ±8,7%), особенно при генотипе За — 71,4%. Эффективность монотерапии интералем при генотипе 1b была ниже и достигала у детей от 4 до 14 лет 26,7% и от 10 до 17 лет 28,7%. Монотерапия циклофероном не приводила к исчезновению РНК, но снижала уровень виремии в 2,9 раза. Однако комбинация циклоферона с интералем значительно повышала выход в стабильную ремиссию у больных с 1b генотипом HCV до 52,9% (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность различных схем противовирусной терапии у детей, больных XT С с генотипами 1b и 3а

Препараты виферон и циклоферон отличались хорошей переносимостью, отсутствием выраженных побочных эффектов, возможны аллергические реакции (до 2,0%). При лечении интералем у всех детей регистрировался подъем температуры тела до фебрильных цифр после первых 3-8 инъекций, купировавшийся приемом парацетамола, миалгии, артралгии в 20-23,3% случаев, умеренная миелодепрессия в виде цитопении в периферической крови в 30%, не требующая отмены препарата или лечения. Снижение массы тела не более 5% отмечались у 20% детей, которым проводилась коррекция питания смесями «Нутридринк». Сочетание интераля и циклоферона снижало частоту побочных эффектов и улучшало переносимость лечения.

Выводы

1. У детей 1 -го года жизни заражение ВГ В и С происходит в 75-90% случаев от больной матери. В связи с этим диспансерное наблюдение за детьми, рожденными от инфицированных матерей, должно включать полноценное вирусологическое обследование, позволяющее выявить заболевание в первые месяцы жизни
2. В 57,5-76,7% случаев заболевание ВГ В и С у детей раннего возраста принимает хроническое малосимптомное, торпидное течение, трудно поддающееся лечению
3. При установлении факта инфицирования ВГ В и С показана противовирусная терапия. Для детей 1-го года жизни препаратами выбора являются виферон и циклоферон, а старше 2-х лет — интераль, циклоферон, ламивудин.
4. Длительность болезни наряду с генотипом НС-вируса являются важными критериями прогноза эффективности противовирусной терапии.
5. Использование монотерапии интералем вполне оправдано только в лечении больных ХГС с За генотипом вируса.
6. Применение комбинированной схемы терапии (интераль + циклоферон) повышает частоту полной ремиссии на 15-25% и снижает частоту и степень выраженности побочных реакций.

ЛИТЕРАТУРА
1. Шахгильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.
2. Шарара А. Гепатит С / А. Шарара, С. Хант, Дж. Гамильтон // Междунар. журн. мед. практики. 1997. № 2. С. 35-47.
3. Майер К. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР. Медицина, 1999. 196 с.
4. Учайкин В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко // М.: Новая волна. 2003. 431 с.
5. Чередниченко Т. В. Вирусный гепатит у детей первого года жизни / Т. В. Чередниченко, И. В. Московская // Дет. инфекции. 2003. № 3. С. 11-14.
6. Опыт применения рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в лечении перинатальных вирусных гепатитов / И. А. Московская [и др.] // Детский доктор. 2000. № 4. С. 12-14.
7. Рейзис А. Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном а-2а (Роферон А) // Вопр. совр. педиатрии. 2002. № 1. С. 17-21.
8. Treatment of chronic hepatitis B in children with moderate doses of alpha interferon / F. Cullu et al // J. Gastroenterolog. Clin. Biol. 1995. Vol. 19 (1). P. 53-57.
9. Соринсон С. Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1998. № 1 (2). С. 3-8
9. Аксенов О. А., Мукомолова А. Я., Горячева Л. Г., Рогозина Н. В., Колобов А. А. «Способ дифференциальной диагностики вирусного гепатита С». Патент № 2226694 от 30.05.2002.
10. Байда К. Ю. Клинико-иммунологическая характеристика детей до трех лет с врожденным вирусным гепатитом В / К. Ю. Байда: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ставрополь, 2003. 17 с.