Опубликовано в журнале:
«Врач», 2006, №7, С. 53-57

«Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом lb

М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Н. Н. Гуренкова, С. Н. Коваленко, А. А. Шульдяков, А. Л. Коваленко
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет

По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира инфицировано различными вирусами гепатитов, и сейчас 5% из них являются носителями этой инфекции [21]. Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от своего решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования лекарственных препаратов и длительность их применения. Основная цель лечения больных состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [2, 3, 5].

На сегодняшний день «золотым стандартом» [9, 12, 17] лечения считается терапия с применением интерферона и рибавирина. По данным специалистов Кокрановской группы по изучению заболеваний печени, анализ 72 протоколов клинических исследований (9991 пациент) с применением «золотого стандарта» выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечалось, что пациенты с 1в генотипом с высокой «вирусной нагрузкой» и фиброзом печени на стандартную терапию практически не отвечают [9, 18, 20].

Применение в лечении ХВГС «золотого стандарта» сопровождается множеством нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникающих на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов [7, 9, 12].

В ряде стран мира с целью повышения эффективности лечения ХВГС рекомендовано применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [1, 10].Однако значительные экономические затраты, связанные с лечением, высокая частота развития нежелательных побочных реакций от терапии снижают приверженность пациентов к лечению. В этой связи понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [11,13, 15].

Другим направлением усовершенствования терапии больных ХВГС у больных, не отвечающих на стандартную терапию, является применение интерферона и рибавирина в комбинации с третьим препаратом, в частности с амантадином или иммуномодулятором. Применение «тройной терапии» у больных ХВГС (интерферон—рибавирин—амантадин) с lb генотипом обеспечивает ранний вирусологический ответ только в 12-34% случаев, с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 10-15% больных [6, 16, 19].

Применение у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительного иммуномодулятора усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF) [14].

Целью настоящего исследования исследования явилась оценка эффективности комбинированной «тройной» терапии больных ХВГС, имеющих lb генотип, не ответивших ранее на стандартную терапию интерфероном (реафероном) и рибавирином в течение первых 12 недель.

Материалы и методы исследования

В ходе скрининга отобрано 78 больных с верифицированным диагнозом «хронического вирусного гепатита С» (в фазе репликации) с lb генотипом HCV. Перерыв от окончания ранее полученной стандартной терапии составлял от трех до шести месяцев. Пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет, их средний возраст составил 32,6 ± 11,5 года. Несмотря на то что у 15 пациентов длительность инфицирования HCV превышала 5 лет, признаков цирроза печени не было выявлено ни у одного из обследованных.

На момент обследования никто из пациентов активно не употреблял наркотические препараты, хотя в прошлом 8 человек употребляли наркотики в инъекционной форме. Признаков хронического алкоголизма не выявлено. Тяжелой сопутствующей патологии не отмечено, но у 11 больных выявлен хронический холецистопанкреатит, у 9 пациентов — хронический гастродуоденит и еще у 12 больных установлена дискинезия желчевыводящих путей.

Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных качественным методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов lb генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-2,5 раза.

Больные рандомизированно (с применением «метода конвертов») разделены на 2 группы (по 39 человек): однородные по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и активности патологического процесса.

Больные 1 -й группы получали реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор полиоксидоний (по 6 мг внутримышечно один раз в неделю в течение 48 недель). Больным 2-й группы также назначался реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов — верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор циклоферон (12,5% раствор по 4 мл внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8-й дни, а далее один раз в три дня, в один день с введением реаферона) в течение 48 недель.

Первичную оценку эффективности лечения с применением «тройных» схем у больных, ранее не ответивших на терапию, проводили через 12 недель лечения. При наличии у пациентов «биохимического» ответа на терапию — снижение показателей АлАт в два и более раз лечение по разработанным схемам продолжали до 48 недель. При отсутствии первичного биохимического ответа в первые три месяца терапии больного исключали из исследования.

В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг с определением характера изменения биохимических показателей и переносимости терапии, а к концу 3, 6, 9 и 12-го месяцев осуществляли вирусологический контроль методом качественной ПЦР.

Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения) при диспансерном наблюдении: оценивался вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR). Результаты полученных исследований представлены в таблицах 1-6.

Результаты и обсуждение

Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания (табл. 1), большинство больных активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита), периодически возникающую тошноту (56 и 36% соответственно).

Таблица 1. Частота выявления основных клинических симптомов

Клинические симптомы	Группы больных, получавшие:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
	Абс.число	%	Абс.число	%
Головная боль	7	17,9	8	20,5
Головокружение	5	12,8	3	7,6
Слабость	33	84,6	36	92,3
Снижение аппетита	27	6,9	30	76,9
Тошнота	22	71,7	17	43,6
Рвота	9	23,1	4	10,3
Боли и тяжесть в правом подреберье	31	79,5	36	92,3
Зуд кожи	14	35,8	18	46,2
Гепатомегалия > 4 см	29	74,4	34	87,1
Горечь во рту	8	20,5	5	12,8

Проведение трехмесячного курса лечения показало удовлетворительную переносимость «тройной терапии» у пациентов. При мониторинге нежелательных реакций ни у одного из больных не выявлено серьезных осложнений, которые могли бы послужить основанием для прекращения терапии.

У части больных наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая связывались с манифестацией хронического гепатита.

Стартовые значения АлАТ, у пациентов 1-й и 2-й группы, превышали нормальные значения в 2-2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л, а у АсАТ колебался в пределах нормы. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.

Таблица 2. Стартовые биохимические показатели пациентов

Показатели	Группы пациентов, получавшие:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)	реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
АлАТ (ед/л)	102,3 ±1,1	94,5 ±3,7
АсАт (ед/л)	39,6±2,1	29,1 ±1,8
Билирубин (мкмоль/л)	23,8 ±4,1	22,7 ±3,6
Щелочная фосфатаза	77,8 ±3,4	65,8 ±4,2

Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8 в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон). Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).

Таблица 3. Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию

Клинические симптомы	Выявление побочных реакций (в %) в группах больных, получавших:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
	Больных	%	Больных	%
Лихорадка	22	56,4	15	38,5
Головная боль	14	20,2	12	30,1
Боли в суставах	14	20,2	5	12,8
Депрессия	8	20,5	-	-
Бессоница	6	125,4	-	-
Кожный зуд	3	7,7	-	-
Сыпь	-	-	-	-
Боли в эпигастральной области	4	10,3	-	-
Снижение массы тела	2 (-10 кг)	5,1	-	-

Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. У больных, не имевших в схеме лечения препарат циклоферон, нежелательных реакций было больше (1,8 на одного больного), и характер их проявлений был иным (табл. 2). Так, часть пациентов жаловалась на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-й группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0 кг, а их вес не восстановился к концу терапии).

Вместе с тем нежелательные реакции — это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.

Нами перед включением в протокол отобранных для терапии больных проведена первичная оценка параметров их качества жизни по тесту «SF-36», позволяющая выявить субъективное отношение пациента к проводимому медикаментозному лечению, его эффективности и степени переносимости (при возможных побочных эффектах от назначенной терапии) [6, 17]. Первичные результаты оценки качества жизни наблюдаемых больных не превышали 50-60 баллов. Динамику изменений субсфер качества жизни проводили у пациентов, включенных в лечение, после окончания терапии и спустя 6 месяцев. Пациенты 2-й группы, получавшие в комплексе «тройной терапии» циклоферон, уже на фоне терапии (3-й месяц наблюдения) отметили значительное улучшение своего самочувствия: «физическая активность» повысилась на 15,73 балла, «уменьшение роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности» на 18,93 балла, к 12-му месяцу лечения отмечали существенное улучшение (на 16,9 балла) своей «физической активности», тогда как больные из группы, в терапию которых включен полиоксидоний, существенных улучшений не отмечали. Результаты по оцениваемым тестам приблизились к 65-75 баллам, динамика улучшения по ощущению своего физического благополучия была отмечена при последнем тестировании, когда среднее повышение по шкалам составили 15-20%.

Более значимой разница была в группе больных, получавших циклоферон, по большинству шкал SF-36 отмечали максимальное улучшение своего самочувствия (значения субсфер приблизились к 90-100 баллам), что позволяет говорить о субъективной удовлетворенности результатами терапии.

Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия в группе больных, получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28,2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон, у 18 (46,2%) больных из 39.

ПЦР-анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал отсутствие последнего только у одного пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний, и у двух пациентов, получавших дополнительно инъекции циклоферона.

Таблица 4. Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию

Клинические симптомы	Эффективность терапии в группах больных получавших:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
	Абс. число	%	Абс. число	%
Снижение АлАТ в 2 и более раз	11	28,2	18	46,1
Отрицательная реакция в PCR	1	2,3	2	4,6

Таким образом, после проведения трехмесячного курса «тройной» терапии больных ХВГС с генотипом lb у пациентов, раннее не ответивших на стандартную терапию, дальнейшее лечение в течение 36 недель продолжили в первой группе 11 пациентов, а во второй группе 18 пациентов.

К 48-й неделе лечения (табл. 5) вирусологический ответ (отрицательная реакция HCV) получен у 4 из 11 (36,4%) человек, продолживших лечение по схеме интерферон + рибавирин + полиоксидоний, и у 16 (88,9%) из 18 пациентов, получавших терапию по схеме интерферон + рибавирин + циклоферон.

Таблица 5. Эффективность «тройной» терапии больных, страдающих ХВГС

Срок (в нед.) от начала терапии	Показатели эффективности терапии	Эффективность терапии в группах больных, получавших:
		реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=11)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=18)
		Абс. число	%	Абс. число	%
24	Нормализация уровня АлАТ	11	100	18	100
	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	3	27,2	4	22,2
36	Нормализация уровня АлАТ	10	90,9	15	83,3
	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	3	27,2	15	83,3
48	Нормализация уровня АлАТ	9	81,8	16	88,8
	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	4	36,3	15	83,3
72	Нормализация уровня АлАТ	8	36,3	16	28,2
	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	3	27,2	12	66,6

Диспансерное наблюдение в течение 6 месяцев за больными, получавшими «тройную терапию», показало, что рецидив инфекции (положительная реакция HCV) наблюдался у 2 пациентов в первой группе и у трех пациентов во второй группе, составив соответственно 25 и 20%.

Эффективность «тройной терапии» с применением иммуномодуляторов у пациентов с lb генотипом, страдающих ХВГС, не ответивших ранее на стандартную терапию, представлена в табл. 5.

Таким образом, оптимальный терапевтический эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С получен при использовании противовирусной терапии с использованием циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения (табл. 6). Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41,0 против 20,5% больных, а вирусологического ответа у 30,7 против 7,6% пациентов.

Таблица 6. Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С

Препараты	Ответ на тройную терапию ХВГС, %
	Частичный по АлАТ через 3 месяца	Полный по ПЦР и АлАТ через 12 месяцев	Стойкий через 18 месяцев	Частичный по АлАТ через 18 месяцев
Реаферон, рибавирин, полиоксидоний (n=39)	28,2	10,3	7,6	20,5
Реаферон, рибавирин, циклоферон (n=39)	46,1	38,4	30,7	41,0

Выводы

1. Включение циклоферона пациентам с генотипом 1 HCV, не ответившим ранее на стандартную терапию, позволило не только повысить противовирусный эффект, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений.
2. При включении к «золотому стандарту», дополнительно циклоферона получен клинический эффект, проявляющийся полным ответом (по PCR и АлАТ) у 38,4% больных, с сохранением устойчивого вирусологического ответа в течение 18 месяцев наблюдения у 30,7% больных, а биохимического ответа — у 41,0% пациентов, тогда как, у больных группы сравнения полный ответ выявлен у 10,3% с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 7,6%, а биохимического — у 20,5% больных.
3. Показано позитивное влияние проводимой терапии с применением циклоферона на показатели качества жизни, большинство шкал опросника качества жизни «SF-36» пациентами оценено максимально (колебания от 90 до 100 баллов), что позволяет говорить об удовлетворенности результатами терапии.

Список литературы
1. Барбакадзе Г. Г. Лечение пегилированным интерфероном-альфа больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2005. № 2. С. 73-75.
2. Горячева Л. Г. НВ- и НС- вирусная инфекция у детей. Автореф. дис... д. м. н. СПб., 2005. 54 с.
3. Горячева Л. Г., Наровлянский А. Н., Мезенцева М. В., Романцов М. Г. Влияние циклоферона на репликацию вируса гепатита С и эффективность терапии у детей. Санкт-Петербург, 2003. 21 с.
4. Коваленко С. Н., Сологуб Т. В., Романцов М. Г. Оценка качества жизни у больных инфекционного стационара. Учебное пособие. УМО-640. М., 2005. 80 с.
5. Радченко В. Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. Санкт-Петербург, 2004. 165 с.
6. Bizollon Т. et al. Triple antiviral therapy with amantadint for IFN — ribavirin nonresponders with recurrent posttransplantation hepatitis С // Transplantation. 2005. V. 15. P. 325-329.
7. Brok J. et al. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis С infection: a systematic review and meta — analysis of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. V. 165. P. 2206-2212.
8. Dan A. A., et al. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis С // J. Hepatol. 2006. V. 44. P. 491-498.
9. Dantzeler T. E. et al. Treatment of chronic hepatitis С in nonresponders to previous therapy// Curr. Gastrotnterol. Rep. 2003. V. 5. P. 78-85.
10. Gross J. B. Nonresponders to Previous Chronic Hepatitis С Treatment // Curr. Opin. Infect. Dis. 2004. V. 7. P. 469-475.
11. Iwasaki Y. et al. Limitation of combination therapy of interferon and ribavirin for older patients with chronic hepatitis С // Hepatology 2006. V. 43. P. 54-63.
12. Jacobson I. M. et al. A randomized trial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. 2005. V. 100. P. 2453-2462.
13. Liu L. W. et al. Early prediction of nonresponders to treatmtnt with interferon alfa-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis С // Can. J. Gastroenterol. 2003. V. 17. P. 483-487.
14. Milazzo L. et al. Thalidomide in the treatment of chronic hepatitis С unresponsive to alfa-interferon and ribavirin // Am. J. Gastroenterol. 2006. V. 101. P. 399-402.
15. Nakamura T. et al. Retinopathy during interferon treatment in combination with ribavirin for chronic hepatitis С // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2005. V. 109. P. 748-752.
16. Olveria A. et al. Interferon, ribavirin and amantadine in prior nonresponders to interferon and ribavirin therapy with chronic hepatitis С (genotype 1) // Gastroenterol. Hepatol. 2003. V. 26. P. 465-468.
17. PearlmanB. L. Hepatitis С treatment update // Am. J. Med. V. 117. P. 344-352.
18. Shiffman M. L. Chronic hepatitis C: treatment of pegylated interferon/ ribavirin nonresponders // Curr. Gastrotnterol. Rep. 2006. V. 8. P. 46-52.
19. StauberR.E. et al. Retreatmend of patients with chronic hepatitis С not responding to interferon/ribavirin combination therapy with daily interferon plus ribavirin plus amantadine // Wien Klin.Wochenschr. 2004. V. 116. P. 508-510.
20. Ihuluvath P. et al. Combination therapy with interferon-alpha (2b), ribavirin, and amantadine in chronic hepatitis С nonresponders to interferon and ribavirin // Dig. Dis. Sci. 2003. V. 48. P. 594-597.
21. W. H. O. Hepatitis C: global prevalence. Wkly Epidemiol. Rec. 1997; 72: 341-344.