Опубликовано в журнале:
«TERRA MEDICA», 2005, № 4

Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита С с использованием реальдирона и циклоферона

Т. В. Сологуб, доктор медицинских наук, М. Г. Романцов, доктор медицинских наук
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Вирусный гепатит С является серьезной проблемой для здравоохранения из-за его широкого распространения, преимущественно хронического течения и неблагоприятных исходов. Более трети населения мира, по данным Всемирной организации здравоохранения, инфицированы вирусами гепатитов, около 500 млн инфицированы вирусом гепатита С (HCV), а от патологии печени ежегодно умирают около 2 млн человек. В патогенезе вирусного гепатита С существенное значение имеют 2 фактора: репликативная активность вируса и характер иммунологической реактивности организма. Среди иммунных механизмов большое значение имеет снижение уровня интерферона-гамма с инверсией соотношения интерферон-гамма/1Ь4, что свидетельствует о сдвиге баланса Th 1 и Th 2 в сторону Th 2; подавление продукции цитокина Th 1, интерферона-гамма и IL8 способствует «выживанию» гепатотропных вирусов, придавая процессу изначально хроническое течение [1]. За последние годы разработаны высокочувствительные и информативные методы диагностики вирусных гепатитов, что позволило выделить новые этиологические формы заболевания, пересмотреть взгляды на лечение как острых, так и хронических форм болезни. Хронический гепатит — это неконтролируемый процесс, который требует постоянной медикаментозной коррекции. В мире накоплен большой опыт использования препаратов интерферонового ряда при лечении больных хроническим гепатитом С. Вместе с тем показано, что использование интерферонов в качестве монотерапии дает временный терапевтический эффект даже при длительном их использовании. Более чем у половины больных, получавших интерфероны, виремия сохраняется после прекращения лечения. Сложное и колеблющееся равновесие между организмом хозяина и вирусом заставило гепатологов перенять язык, на котором говорят онкологи. Вместо слова «излечение» мы употребляем слово «ремиссия» (исчезновение определяемых концентраций вируса в крови через 24 недели после окончания лечения) [2, 3]. В центре внимания клинических исследований находится ряд критериев эффективности, включая биохимическую, вирусологическую и гистологическую ремиссии. Такая осторожная терминология необходима для заболевания с разнообразными типами течения и скоростью прогрессирования, которая измеряется десятилетиями. Можно отметить один обнадеживающий факт, что даже при отсутствии биохимического и вирусологического ответа у больных, получавших интерфероны, может отмечаться гистологический ответ, характеризующийся уменьшением выраженности воспалительного процесса в печени. Этот эффект, возможно, связан с имеющимися наблюдениями о вероятности развития гепатоцеллюлярного рака у больных гепатитом С, получавших интерферон [4]. Установлено, что у пациентов, которые получали интерферон, даже если они продолжают оставаться вирусоносителями, частота развития гепатоцеллюлярного рака меньше. Таким образом, сегодня у пациентов появилась надежда на поддержание длительной ремиссии без развития неблагоприятных исходов. Вместе с тем ни одна известная схема терапии не может гарантировать абсолютного успеха, в этой связи оправданы любые попытки совершенствования терапии и внедрения новых схем, которые могли бы оказаться более перспективными [2]. В последние годы для лечения больных хроническим гепатитом С стал широко использоваться рекомбинантный интерферон-альфа 2b — реальдирон производства компании «Тева». Препарат, по заключению специалистов, оказывает выраженный терапевтический эффект, и его стоимость является вполне доступной для пациентов. В этой связи нам представляется целесообразным включить в схему лечения больных хроническим вирусным гепатитом С реальдирон наряду с рибавирином и индуктором интерферона — циклофероном. Под наблюдением находились 75 больных с умеренно активным хроническим вирусным гепатитом С. Из них lb-генотип имели 45 человек. Все пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет, без тяжелых сопутствующих заболеваний и на момент исследования не страдающих алкоголизмом и наркоманией. Больные были обследованы по стандартной схеме и не имели противопоказаний к назначению комбинированной противовирусной терапии. У всех обследованных активность АЛТ превышала в 1,5-4,0 раза верхнюю границу нормы, а методом полимеразной цепной реакции (PCR) в сыворотке крови всех больных определялась вирусная РНК. В исследование не включались больные со стойко нормальными значениями АЛТ, так как данные литературы и результаты собственного наблюдения позволили прийти к заключению, что у пациентов со стойко нормальным уровнем АЛТ назначение стандартного интерферона-альфа может вызвать обострение основного заболевания. Для оценки эффективности терапии использовались данные как клинического наблюдения, так и биохимические (АЛТ и ACT, гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), билирубин, щелочная фосфатаза) и вирусологические показатели (PCR HCV). В процессе лечения осуществлялся мониторинг побочных эффектов или учет нежелательных реакций на терапию. Все пациенты были разделены на 3 группы по 25 человек в каждой, не отличающихся по демографическим и клиническим характеристикам. Первая группа (25 больных) получала схему № 1: рекомбинантный интерферон-альфа 2b — реальдирон, производства компании «Тева» в дозе 3 млн. ME в течение 24 недель. Первые 8 недель больные получали реальдирон ежедневно в/м, а в последующие 16 — 3 раза в неделю. Кроме того, пациенты 1-й группы в инъекционной форме получали 2,0 мл 12,5% раствора метилглюкамина акридонацетата (циклоферон), который назначался по схеме: 1-й месяц — 3 раза в неделю в/м, 2-й и 3-й месяцы — 2 раза в неделю, а затем до 6 месяцев — 1 раз в неделю. В состав лечения всех пациентов входил синтетический аналог нуклеозидов — рибамидил (ежедневно в течение 24 недель в дозе от 600 до 1000 мг/сут в зависимости от массы тела). Препарат пациенты принимали во время еды в два приема, запивая большим количеством воды. Вторая группа (25 больных) получала схему № 2: реальдирон и циклоферон без рибамидила. Третья группа (25 человек) получала схему № 3: реальдирон в виде монотерапии (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика групп больных

Группы больных	Схема лечения	Число больных	Средний возраст, лет	Билирубин	АЛТ	ACT	PCR HCV
1-я	Реальдирон, циклоферон, рибамидил	25	25,0±4,2	23,1±2,8	84,5±4,7	46,2±3,5	+
2-я	Реальдирон, циклоферон	25	26,8±3,1	25,2±3,1	120,7±2,9	55,1±1,9	+
3-я	Реальдирон	25	23,0±5,1	21,3±1,8	91,3±5,7	39,8±3,6	+

Клиническая симптоматика у больных трех групп соответствовала этиологии болезни и тяжести ее течения. Так, абсолютное большинство больных всех групп активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость (72, 64 и 40% соответственно), почти половина обследованных жаловалась на снижение аппетита и тошноту. Синдром «правого подреберья» с различной степенью выраженности имел место у 44, 56 и 48% больных соответственно. Гепатомегалия определялась практически у всех больных 1-й группы (88%), у 84% больных 2-й и у 80% больных 3-й группы. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного пациента. Вместе с тем у ряда больных имели место внепеченочные проявления в виде телеангиоэктазии и сосудистых звездочек. Примерно у четверти обследованных были клинические признаки плоского лишая, появление которого пациенты четко связывали с манифестацией хронического гепатита. Особое внимание при назначении препаратов с противовирусной активностью обращали на состояние эндокринной системы. Ни у одного пациента не было признаков поражения щитовидной железы, а содержание глюкозы в крови не выходило за пределы нормы. В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг: определяли характер изменений биохимических показателей, уровень глюкозы и сывороточного железа, а к концу третьего месяца (на 12-й неделе) осуществляли вирусологический контроль. Методом PCR определялась вирусная РНК (полуколичественный метод). Параллельно исследовали характер нежелательных реакций, которые появлялись у пациентов на фоне терапии. Как показали исследования, ни у одного из 75 больных не было выявлено серьезных осложнений, которые могли бы послужить основанием для прекращения терапии. Вместе с тем хотелось бы отметить, что у 4 больных первой группы спустя один месяц от начала терапии имело место незначительное повышение уровня АЛТ, затем, на фоне продолжающейся терапии, активность этого показателя снижалась, и к концу курса показатель АЛТ имел стойко нормальные значения. В процессе лечения наблюдались колебания уровня сывороточного железа. Как правило, на фоне повышения активности АЛТ отмечалось также повышение сывороточного железа, однако его значения не выходили за рамки физиологической нормы. Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных, получавших противовирусную терапию. Практически у всех больных отмечался стандартный набор побочных действий препаратов, заявленный в инструкции, однако выраженность и длительность их в исследуемых группах была различной. Так, меньше всего нежелательных явлений наблюдалось во второй группе (реальдирон + циклоферон) и больше — у больных, в схему лечения которых был включен рибамидил (табл. 2).

Таблица 2. Характер и частота встречаемости нежелательных реакций у больных, получавших противовирусную терапию, абс.

Нежелательные эффекты	Число больных с нежелательным эффектом
	1-я группа	2-я группа	3-я группа
Лихорадка	23	20	25
Артралгии, миалгии	14	-	8
Кожный зуд, сухость кожи	3	-	-
Головная боль, выпадение волос	3	-	2
Нарушение сна	3	-	-
Депрессия	1	-	1
Снижение массы тела	4	-	1
Диспепсия	8	-	-

Как видно из представленной таблицы, больные, в схему лечения которых включались лишь реальдирон и циклоферон, практически не имели тяжелых побочных реакций. Лихорадка, которая наблюдалась в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, и больные хорошо переносили лечение, а качество их жизни практически не страдало. У лиц, получавших реальдирон в виде монотерапии, нежелательные реакции были также слабо выражены, так что терапия и в этом случае мало влияла на общее самочувствие больных. Пациенты продолжали вести привычный для них образ жизни. Включение рибамидила у части больных в течение первых дней терапии вызывало больше нежелательных реакций, но они также имели преходящий характер. Вместе с тем, нежелательные реакции — это лишь субъективное ощущение дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, мы ни у одного из обследуемых не выявили изменений в гемограмме. Значительно более существенным нам представлялась оценка вирусологических показателей после окончания терапии (табл. 3).

Таблица 3. Количество больных, ответивших на противовирусную терапию

Группы больных	Субъективное улучшение, %	Нормализация АЛТ, %	Нормализация билирубина, %	Уменьшение вир. нагруз. до неопред., абс/%	Стойкий ответ через 6 мес, абс/%
1-я	100	100	100	18/72	16/64
2-я	100	96	100	14/56	9/36
3-я	96	88	100	10/40	5/20

Таким образом, можно заключить, что лучший эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом был получен при использовании комбинированной противовирусной терапии разнонаправленного действия. Вместе с тем, индивидуализация терапии не терпит стандартов, в этой связи оправданным является использование короткодействующих интерферонов, в частности интерферона-альфа-2b (реальдирона), который легко переносится больными, имеет выраженный терапевтический эффект и особенно хорошо проявляет себя при сочетанием его использовании с циклофероном.

Список литературы
1. Горячева Л. Г. НВ и НС-вирусная инфекция у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2005. С. 45.
2. Волчек И. В., Сологуб Т. В., Нестеров Н. Н. Пути оптимизации противовирусной терапии хронического гепатита С // Terra medica nova. 2004. № 2-7.
3. Змызгова А. В. Интерферонотерапиявирусныхгепатитов.Новосибирск, 2002. 110 с.
4. NIH. NIH Consensus Statement. Management of hepatitis С // National institutes of Health. 1997. N 15. P. 1-41.
5. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy K. R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. N 347 (13). P. 975-982.