Опубликовано в журнале:
«ВЕСТНИК Санкт-Петербургской государственной академии им. И, И, Мечникова», 2006, №2, С. 7-13

Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита В, резистентного к лечению ламивудином

Т. В. Сологуб, М. Г. Романцов, И. П. Баранова, А. А. Шульдяков, М. X. Турьянов
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И. И. Мечникова,
Пензенский институт усовершенствования врачей,
Саратовский медицинский институт,
Российская медицинская академия последипломного образования (г. Москва)

Введение

Вирусный гепатит В (ВГВ) — широко распространенное во всем мире заболевание, которое является причиной острых и хронических гепатитов, а декомпенсация последнего, развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы определяют его негативный прогноз [13].

В настоящее время доказано, что результат противовирусной терапии хронических заболеваний печени зависит от особенностей самого вируса, вызывающего заболевание и факторов хозяина. Эффективность лечения определяется генотипом вируса (ниже при генотипе D HBV), его генетической вариабельностью (мутации в core promoter и pre-core участка генома HBV) и исходным уровнем вирусемии (ниже при виремии более 100000 копий/мл) [14].

Среди факторов хозяина отрицательное значение имеют стеатоз печени, перегрузка железом, избыточная масса тела больного, иммуносупрессия, злоупотребление алкоголем, степень фиброза печени, наркомания, мужской пол, низкая исходная активность АлАТ (менее 2 норм).

Наибольшие успехи в терапии хронического гепатита В (ХГВ) получены при проведении интерферонотерапии, но частота стойкого ответа при использовании высоких доз «короткого» а-интерферона (ИФ) не более 30-40% [1, 15], чуть выше при использовании пегилированных интерферонов [2-4, 16].

Однако широкое клиническое применение интерферонов, в том числе и пегилированных, усложняется наличием выраженных побочных эффектов, которые регистрируются более чем у 50% больных, среди них наиболее часто встречаются: гриппоподобный синдром, выраженная эмоциональная лабильность, депрессия, резкое снижение веса, выпадение волос, потеря слуха, что отрицательно влияет на приверженность к терапии и качество жизни больных [2-8, 17, 19].

Кроме того, наряду со значительными побочными эффектами, терапия пегилированными интерферонами является дорогостоящей, в связи с чем не может широко применяться.

Для лечения ХГВ также используются синтетические аналоги нуклеозидов, среди которых широко известный ламивудин (зеффикс), а также препараты нового поколения: адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин, переносимость которых хорошая, но при их применении могут возникать мутантные штаммы вируса, резистентные к терапии [23, 24].

В последние годы наиболее перспективным является применение комбинации различных препаратов, в том числе и противовирусных.

Наиболее широко используется комбинация ИФ-а, в том числе и пегилированных с синтетическими аналогами нуклеозидов [2-5, 9, 21, 22, 25].

Другим из предложенных вариантов комбинированной терапии ХГВ является применение препаратов, модулирующих Т-клеточный иммунитет [9, 10, 18]. Так, рядом авторов показано успешное применение для терапии ХГВ комбинации а-интерферона с тимозином [11].

Эффективной комбинацией для лечения ХГВ может быть комбинация а-интерферона с интерфероногеном (циклофероном), позволяющая создать постоянную эффективную концентрацию цитокина в крови [20].

Определенный вклад в усиление эффективности комбинированной терапии ХГВ может внести также, помимо интерферониндуцирующего, недавно обнаруженное прямое противовирусное действие циклоферона [12].

Таким образом, основным путем оптимизации резистентных к терапии пациентов с ХГВ может быть комбинированная терапия, включающая синтетические аналоги нуклеозидов, интерфероны и иммуномодуляторы, что может позволить повысить эффективность лечения и снизить частоту регистрации нежелательных явлений.

Цель исследования

Сравнительное изучение эффективности и переносимости монотерапии циклофероном и комбинированной терапии реафероном и ламивудином или циклофероном и ламивудином больных ХГВ, не ответивших на 24-недельный курс ламивудина.

Материалы и методы исследования

С 2002 по 2005 г. в единый протокол лечения были включены 260 больных на 8 клинических отделениях инфекционных больниц в четырех городах РФ с подтвержденным ХГВ, не ответивших на стандартный 24-недельный курс лечения ламивудином.

Комбинированную терапию назначали при наличии минимальной или умеренной активности трансаминаз (уровень АлАТ превышал норму не более чем в 1,5-2 раза) и фазы репликации (выявление ДНК ВГВ в сыворотке крови методом ПЦР), а также желания больного. Полный курс лечения был завершен у 206 пациентов (93,6%).

Критериями исключения были: декомпенсированный цирроз печени, инфекции, вызванные вирусами гепатитов D, С, G, TTV или иммунодефицита человека, употребление алкоголя и наркотиков, тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы, почек, декомпенсированный сахарный диабет, неконтролируемая тиреоидная дисфункция, аутоиммунные заболевания, анемия (НЬ крови менее ПО г/л), тромбо- и лейкопения (менее 80-109/л и 3-109/л соответственно), беременность.

Комплексное обследование включало клинический осмотр по органам и системам, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови и исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа (HBsAg, HBeAg, HBcorAB, HBsAB, HbeAB). Кроме того, проводилось углубленное молекулярно-биологическое исследование крови на детекцию DNA HBV с использованием качественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обычных и «мутантных» штаммов YMDD. В качестве праймеров использовали наборы фирмы AMPLICORE, а также свободного тироксина, тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе.

Для терапии ХГВ, были сформированы три группы пациентов:

1-я группа — комбинация циклоферона с ламивудином; 2-я группа — комбинация интерферона-а с ламивудином; 3-я группа — комбинация а-интерферона с циклофероном. Рандомизация пациентов по группам проводилась методом конвертов.

В соответствии с рандомизацией больные были разделены на три группы: 1-я группа (90 чел.): для лечения использовался препарат циклоферон внутримышечно 12,5% 1 раз в сутки из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг — 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.

2-я группа (90 чел.): получали а-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн ME на м² тела, но не более 6 млн ME 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.

Больные 3-й группы (80 чел.) получали а-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн ME на м2 тела, но не более 6 млн ME 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и циклоферон 12,5% внутримышечно из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг — 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу).

При необходимости больные получали гепатопротекторы (карсил, лив-52, хофитол, гепабене, лохеин), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах — лактусан, дюфалак.

Результаты исследования

Среди обследованных было 140 мужчин и 120 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 34,6 ±0,8 года). Средняя масса тела составила 79,2 ± 12,8 (от 53 до 127) кг. Предполагаемая давность инфицирования, которую определяли от момента появления хотя бы одного фактора риска или перенесенного острого ХГВ, составляла от 6 месяцев до 5 лет. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Демографические характеристики наблюдаемых больных

Показатели	1-я группа	2-я группа	3-я группа
Количество пациентов, чел.	90	90	80
Мужчины, чел.	62	55	23
Азиаты, %	37,7%	42,2%	40%
Европейцы, %	62,3%	57,8%	60%
Средний возраст, лет	31,4±2,3	34,0 ±2,5	35,7±2,8
Масса тела, кг	82,6 ±12,9	76,9 ±9,9	78,1 ±10,1
Исходная активность АлАТ (ед/л)	64,8 ±3,0	66,7 ±4,9	78,0,3 ±2,7

Ведущими синдромами у наблюдаемых больных были астеновегетативный (нарушение сна, утомляемость, потливость, снижение аппетита, эмоциональная лабильность) в 62-68% случаев и диспептический (тошнота, отрыжка, чувство распирания, боли в эпигастрии и правом подреберье, запор или понос) в 44-50% случаев. Эти симптомы были обусловлены не только поражением печени, но и желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны. Однако самым частым клиническим проявлением ХГВ было увеличение печени в 85-87% случаев (табл. 2).

Таблица 2. Частота регистрации клинических симптомов у наблюдаемых больных

Симптомы	1-я группа, n=84	2-я группа, n=78	3-я группа, n=68
Диспептический	45,2	50,0	44,1
Астеновегетативный	66,6	67,9	61,7
Гепатомегалия	86,9	84,6	85,2
Спленомегалия	28,5	29,4	29,4
Иктеричность кожи и склер	25,0	20,5	23,5

Печень выступала на 2-5 см из-под реберной дуги. Увеличение селезенки отмечалось не всегда. «Малые» печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) регистрировались лишь у части больных.

Среди лабораторных показателей гиперферментемия регистрировалась в среднем у 42% больных и не превышала норму более чем в 1,5-2 раза, что соответствовало минимальной активности трансаминаз, у остальных больных уровень АЛТ и ACT не превышал норму. В ряде случаев отмечалась билирубинемия, его уровень превышал норму не более чем в 2 раза, у части из них наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции. У всех пациентов определялась активная репликация вируса гепатита В: (HBsAg (+), HBeAg (+), HBcorAB (+), HbeAB (-), ДНК ВГВ (+). Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, до 24,1-27,8% и отмечалась у 15-18% больных.

По полу, возрасту, состоянию здоровья (см. данные первичного обследования выше), условиям питания, быта и трудовой деятельности, а также по месту проживания группы сравнения были однородными. Все больные отрицали другие заболевания печени, а также не имели клинически манифестирующей сопутствующей соматической патологии.

Ответ на противовирусную терапию. Эффективность лечения оценивалась у 84 человек 1-й группы, 78 — второй группы и 68 человек третьей группы (не учитывались результаты лечения больных с длительностью терапии менее 3 месяцев).

Стабильным ответом на противовирусное лечение больных ХГВ считали нормализацию АлАТ, в случае регистрации первоначально гиперферментемии, и элиминацию вируса (отрицательная реакция ДНК ВГВ) через 24 недели комбинированной терапии.

Исследование показало, что 57,7% больных, у которых использовалась комбинированная терапия циклофероном и ламивудином, а также 76,4% больных, которые лечились комбинацией интерферона с циклофероном, обращали внимание на значительное субъективное улучшение самочувствия: повышение работоспособности и исчезновение слабости.

В то же время пациенты, леченные реафероном и ламивудином оценивали терапию более негативно так, 53,3% больных предъявляли какие-либо жалобы, 11,1% больных отмечали ухудшение самочувствия и снижение работоспособности, и лишь 22,2% больных оценивали свое состояние здоровья как не изменившееся.

Показатели биохимических маркеров цитолиза и холестаза достоверно улучшались вне зависимости от используемого препарата, что свидетельствовало об уменьшении интенсивности синдрома цитолиза. Исключение составляли 1 больной из второй и 2 больных из третьей группы, у которых сохранялась гиперферментемия до конца терапии. Однако при обследовании больных через 6 месяцев после окончания терапии нами зарегистрированы биохимические рецидивы у 3 человек в 1-й группе, 2 — во второй и у 4 в третьей группе. Таким образом, любой вариант комбинированной противовирусной терапии приводил к обратному развитию синдрома цитолиза практически у всех пациентов, имеющих гиперферментемию изначально, перед началом проведения курса лечения.

В результате проведенной терапии у больных, лечившихся комбинацией интерферона с циклофероном, полная ремиссия была получена у 58,8% больных с сохранением ее до конца терапии. Кроме того, еще у 4 пациентов (5,8%) имела место неполная ремиссия с отсутствием в сыворотке крови HBeAg, наличием высоких титров HbeAB, но сохранением DNA HBV в ПЦР. В то же время через 6 месяцев после окончания лечения у 10 пациентов (14,7%) возобновилась вирусологическая активность процесса с сохранением нормальных показателей АлАТ, при этом у 6 из них отсутствовал в сыворотке крови HBeAg, сохранялись HbeAB, но выявлялась DNA HBV, а у 4 оставшихся отмечалось появление и HBeAg, и DNA HBV.

Таблица 3. Эффективность терапии противовирусными препаратами больных ХГВ

Ремиссия	1-я группа (n=84), циклоферон + ламивудин	2-я группа (n=78), реаферон + ламивудин	3-я группа (n=68), интерферон + циклоферон
Стабильная	47,6	50,0	58,8
Длительная	35,7	39,7	44,1

Таблица 4. Регистрация сероконверсии HBeAg на анти-Hbe у больных, получавших противовирусную терапию

Ремиссия	1-я группа (n=84), циклоферон + ламивудин	2-я группа (n=78), реаферон + ламивудин	3-я группа (n=68), циклоферон
Через 3 мес лечения	36,9	43,5	50,0
После окончания лечения	57,1	64,1	66,2
Через 6 мес. после окончания лечения	39,2	41,0	45,5

Вирусологический ответ (снижение ДНК ВГВ до неопределяемых цифр) после курса комбинированной терапии ламивудина и циклоферона был чуть ниже применения комбинации ламивудина и реаферона (47,6 против 50,0%), причем ремиссия сохранялась длительно соответственно у 35,7 и 39,7% случаев, следовательно, достоверной разницы между группами с ламивудином выявлено не было.

Любая используемая нами схема противовирусной терапии больных с ХГ В оказывала выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Так, элиминация HBeAg и появление анти-НВе выявлялись во всех исследуемых группах: 57,1% — при использовании циклоферона и ламивудина, 64,1% при использовании комбинации интерферона и ламивудина и 66,1% — при использовании комбинации интерферона с циклофероном.

Необходимо отметить за время наблюдения в течение 24 недель после окончания терапии частота стойкого ответа с сохранением нормального уровня трансаминаз, отсутствием в сыворотке крови HBeAg, DNA HBV и появлением НВеАВ в 1-й, 2-й и 3-й исследуемых группах больных составляла 35,7, 39,7 и 44,1% соответственно, то есть достоверной разницы между первой и второй группой не выявлено, а при альтернативной комбинации интерферона с циклофероном эффективность у пациентов, не ответивших на монотерапию ламивудином, несколько превосходит комбинированную терапию с ламивудином.

Переносимость и безопасность терапии

Больные ХГВ во всех группах удовлетворительно переносили терапию. Нежелательные реакции оценивались у всех больных, взятых в исследование. По медицинским показаниям лечение было прекращено лишь у 3 человек во 1-й группе (все из-за обострений сопутствующей патологии гастродуоденальной системы), и 8 человек во 2-й группе (2 — из-за аутоиммунного тиреоидита, 3 — из-за цитопенического синдрома и 5 чел. — из-за депрессии). Кроме того, 4 больных второй группы самостоятельно прекратили лечение раньше срока из-за выраженного снижения веса (1 чел.) и выпадения волос (3 чел.).

В третьей группе, несмотря на хорошую переносимость инъекций интерферона в комбинации с циклофероном, 12 пациентов отказались продолжать курс до окончания терапии.

Таким образом, лечение закончили 84 человека в 1-й группе, 78 — во второй и 68 человек в третьей группе.

Больные 3-й группы, получавшие комбинацию интерферона с циклофероном, хорошо переносили терапию, нежелательные реакции на фоне лечения у них регистрировались редко, в 13,75% случаев: у 2 больных возникла экзантема на второй неделе применения препарата, у 4 обострение нейродермита и у одного обострение хронического эрозивного гастрита, у 5 человек наблюдалось выпадение волос. Несмотря на незначительные побочные эффекты от терапии, 68 больных провели курс лечения полностью, а 12 человек не закончили курс терапии.

Таблица 5. Побочные эффекты противовирусной терапии

Побочные эффекты в группах, %	1-я группа, циклоферон + ламивудин, n=90	2-я группа, реаферон + ламивудин, n=90	3-я группа, циклоферон + интерферон, n=80
Гриппоподобный синдром	0	71,1	0
Артралгии	0	60,0	0
Миалгии	0	57,7	0
Обострение хронического панкреатита	3,33	5,6	0
Депрессия	0	34,4	0
Снижение либидо	0	30,0	0
Выпадение волос	0	34,4	6,25
Цитопенический синдром	0	14,4	0
Снижение веса	0	34,4	0
Кожные высыпания	3,3	3,3	7,5

Больные 2-й и 3-й группы переносили лечение несколько хуже, побочные реакции регистрировались чаще, чем в 3-й группе, но они также были умеренно выражены и обратимы.

Гриппоподобные явления в виде слабости, усталости, повышения температуры, головокружения, головных и/или суставных болей отмечались 71,1% случаев, назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эту симптоматику.

Кроме того, у 80% больных 2-й группы отмечалась выраженная гриппоподобная реакция на первые 3-5 инъекций реаферона, однако назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (парацетамола, эффералгана и др.) позволило купировать эти явления, температура снижалась, самочувствие улучшалось. Лишь у одного пациента пришлось снизить дозу ИФ-а на две недели с последующим возвращением к первоначальным дозам после прекращения побочных эффектов.

Также необходимо обратить внимание, что у 52 (57,7%) больных второй группы через 3 месяца применения противовирусной терапии появлялись нарушения со стороны психоэмоциональной сферы. Среди них чаще встречались: аффективная возбудимость на минимальные раздражители — 47,1%, плохой сон — 47,1%, снижение веса — 34,4%, а также чувство тревоги — 30,0%, которые не требовали назначения антидепрессантов, состояние пациентов улучшалось после применения препаратов растительного происхождения.

В то же время у 35,0% больных, применявших для лечения комбинацию реаферона и ламивудина, была выявлена эндогенная депрессия, потребовавшая назначения антидепрессантов.

Нейтропения менее 0,75-108/л отмечалась у 1 пациента 2-й группы, назначение адекватной терапии с временным снижением доз интерферона до 3 млн ME дало возможность избежать отмены препарата и нормализовать показатели крови. У 5 больных 2-й группы имело место преходящее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, у трех из них пришлось отменить терапию.

Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 7 человек (5 из 2-й группы), использование препаратов железа позволило контролировать это нежелательное явление. Уровень тиреотропного гормона на фоне лечения повышался у 9 больных 2-й группы (10,0%), у 2 пациентов был выявлен аутоиммунный тиреоидит потребовавший отмены терапии.

Среди других побочных эффектов следует остановиться на выпадении волос, которое регистрировалось у 34,4% больных, получавших реаферон с ламивудином. Это осложнение беспокоило пациентов, особенно женщин, часть из них отказались от терапии, несмотря на убеждение врачей продолжать лечение. Этот симптом частично купировался применением шампуней с цинком.

Обсуждение результатов

Исследование показало, что эффективность комбинации интерферона с циклофероном больных ХГВ, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, позволяет выйти на ремиссию 58,8% больных, что говорит о высоком противовоспалительном действии препарата, однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ, после такой терапии составляет только 44,1%.

При применении же комбинации циклоферона и ламивудина полная стабильная ремиссия (и биохимическая, и вирусологическая) была достаточно высокой и составила 47,6% случаев, что сопоставимо с терапией реафероном и ламивудином. Однако последняя схема у 44,4% больных сопровождается нежелательными реакциями на лечение. Среди них наиболее часто встречались головные боли, головокружение и артралгии, депрессивный синдром. В этой группе 12 больных не закончили лечение полностью, причем 4 из них самостоятельно, без медицинских показаний из-за выраженного снижения веса (1 чел.) и выпадения волос (3 чел.).

Используемые препараты оказывали выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-НВе регистрировались в разных группах от 57,1 до 66,2% — самые высокие у больных, получавших комбинированную терапию циклофероном и интерфероном.

В то же время необходимо обратить внимание, что у больных, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, и получавших далее различную комбинированную терапию мутантные штаммы не возникали, а эффективность терапии за счет этого возрастала до 35,7-44,1%.

Таким образом, применение комбинированной терапии у больных ХГВ и, в частности, ламивудина не только с интерфероном-а, но и с индуктором ИФ циклофероном — перспективное направление в гепатологии.

Выводы

1. Установлена эффективность исследуемых схем комбинирован ной терапии циклоферон+ламивудин, реаферон+ламивудин и комбинированной терапии интерфероном и циклофероном у больных ХГВ, у пациентов, резистентных к монотерапии ламивудином.
2. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: комбинации «а-интерферон + циклоферон» — 44,1%, с применением комбинации «циклоферон + ламивудин» — 35,7%, с применением комбинации «а-интерферон + ламивудин» — 39,7%.
3. Наилучшую переносимость у пациентов при 24-недельном кур се терапии ХГВ показали комбинации «циклоферон+ламивудин» и «циклоферон+интерферон».

Список литературы
1. Asselah T, Castelnau С, Marcellin P. Treatment of chronic hepatitis В // Presse Med. Vol. 35. PL 2. N 2. P. 327-334.
2. Cooksley W. G. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with hepatitis В // Semin Liver Dis. 2004. Vol. 24. Suppl 1. P. 45-53.
3. Cooksley W. G. Treatment of hepatitis В with interferon and combination therapy// Clin. Liver Dis. 2004. Vol. 8. N 2. P. 353-370.
4. Danalioglu A., Kaymakoglu S., Cakaloglu Y., Demir K., Karaca V. Efficacy of alpha interferon therapy for lamivudine resistance in chronic hepatitis В // Int. J. Clin. Pract. 2004. Vol. 58. N 7. P. 659-61.
5. Farell G. G, Teoh N. C. Management of chronic hepatitis В virus infection: a new era of disease control // Int. Med. J. 2006. Vol. 36. N 2. P. 100-113.
6. Foldes I., David K., Horvath G. et al. Thyroid dysfunctions in patients with viral hepatitis treated with interferon-alpha // Orv. Hetil. 2004. Vol. 145. N 23. P. 1211-1216.
7. Gaia S., Marzano A., Smedile A. Four years of treatment with lamivudine: clinical and virological evaluations in HBe antigen-negative chronic hepatitis В // Aliment Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. N 3. P. 281-287.
8. Genel E, Unai E, Ozgenc E et al. Decreased ratio of CD4/CD8 lympocytes might be predictive for successful interferon alpha and lamivudine combined therapy in childhood chronic hepatitis В infection // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 18. N6. P. 654-650.
9. Hirayama C, Suzuki H., Ito M. et al. Propagermanium: a nonspecific immune modulator for chronic hepatitis В // J. Gastroenterol. 2003. Vol. 38. N 6. P. 525-532.
10. Ide Г., Kumashiro R., Kuwahara R., Koga H. Hepatitis В study group. Clinical course of patients with chronic hepatitis В with viral breakthrough during long-term lamivudine treatment // J. Gastroenterol. 2005. Vol. 40. N 6. P. 625-630.
11. Jang M. K., Chung Y. H., Choi M. H. Combination of alpha-interferon with lamivudine reduces viral breakthrough during long-term therapy // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 19. N 12. P. 1363-1368.
12. Kaygusuz I., Ozturk Kaygusuz Т., Ozturk A. Effects of interferon-alpha2b on hearing // Int. J. Audiol. 2004. 43. N 8. P. 438-441.
13. Kiyosawa К., Тапака Е. Strategy for lamivudine-resistant YMDD mutant-associated chronic hepatitis В // J. Gastroenterol. 2001. Vol. 36. N 2. P. 139-141.
14. Lau G. K., Piratvisuth Т., Luo Т. Н. et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and combination for HBEag-positive chronic hepatitis В // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. N 26. P. 2682-2695.
15. Liaw Y. F Chien R. N, Yeh С. Т. No benefit to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations // Antivir Ther. 2004. Vol. 9. N2. P. 257-262.
16. Liaw Y F Thymalfasin (fhymasin-alphal) therapy in patients with chronic hepatitis В // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 19. N 12. P. 73-75.
17. Marcellin R, Boyer N., Asselah T. Medical therapy of patients affected by HBe-Ag-negative chronic hepatitis В // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2006. Vol. 52. N 1. P. 23-38.
18. Milkiwitz P., Yim C, Pache I. et al. Diffuse skin reaction in patien with hepatitis B, treated with two different formulations of pegylated interferon // Can. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 19. N 11. P. 677-678.
19. Norder H., Courouce A. M., Coursaget P. et al. Genetic diversity of hepatitis В virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes // Intervirology 2004. Vol. 47. N 6. P. 289-309.
20. Ohata K., Hamasaki K., Toriyama K. et al. High viral load is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis В virus infection // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 6. P. 670-675.
21. Oruu M., Baita A., Sitza R. et al. Interferon alpha induced psychiatric side effects in patients with chronic viral hepatitis: prospective, observational, controlled study // Epid. Psychiatr Soc. 2005. Vol. 14. N 3. P. 145-153.
22. Seo Y, Yoon S., Hamano K., et al. Response to interferon-alpha in chronic hepatitis В with and without precore mutant strain detected by mutation site-specific assay// J. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 38. N 5. P. 460-464.
23. Sherman M. Personal view: the management of chronic hepatitis В infection // Aliment. Pharmacil. Ther. 2006. Vol. 23. N 7. P. 857-869.
24. Sokolova T. M., Uryvaev L. V., Tazulakhova E. В., Ershov F. I., Malyshen-kova I. K., Didkovskii N. A. Individual changes of gene expression in the interferon system in human blood cells due to amixin and cycloferon // Vopr. Virusol. 2005. Vol. 50. N 2. P. 32-36.
25. Someya Т., Suzuki Y, Arase Y. Interferon therapy for flare-up of hepatitis В virus infection after emergence of lamivudine-induced YMDD motif mutant // J. Gastroenterol. 2001. Vol. 36. N 2. P. 133-136.
26. Tazulakhova E. В., Parshina O. V., Guseva T. S., Ershov F. I ssian experience in screening, analysis, and clinical application of novel interferon inducers // J. Interferon Cytokine Res. 2001. Vol. 21. N 2. P. 65-73.
27. Wong S. N., LokA.S. Update on viral hepatitis: 2005 // Curr. Opin. Gastroenterol. 2006. Vol. 22. N 3. P. 241-247.
28. Yeh С. Т., Chien R. N., Chu C. M. Clearance of the original hepatitis В virus YMDD-motif mutants with emergence of distinct lamivudine-resistant mutants during prolonged lamivudine therapy // Hepatology 2000. Vol.31. N6. P. 1318— 1326.
29. Zarubaev V. V., Slita A. V., Krivitskaya V. Z. et al. Direct antiviral effects of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 // Antiviral Res. 2003. Vol. 58. N 2. P. 131. 137.