Опубликовано в:

Санкт-Петербург — Великий Новгород
2007

Принципы комплексного лечения ВПЧ-инфекции

При папилломавирусной инфекции, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния (ИДС), обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, поэтому для повышения эффективности лечения в схемы терапии необходимо включать кроме противовирусных (системно и местно) и иммунокорригирующие препараты, а также патогенетические средства (системная энзимотерапия, антиоксиданты, про- и пребиотики), которые облегчают состояние пациента и способствуют более действенному применению используемых лекарств. При сочетании ПВИ с другими возбудителями проводится комплексное лечение с использованием этиотропных препаратов в отношении конкретных возбудителей в стандартных дозировках. Показано, что современное лечение не позволяет избежать рецидивирования ПВИ в 20-30% случаев (Беляковский В. Н., 2003; Ван Крог Д. и др., 2002).

В последнее время стали известны особенности иммунного ответа организма человека в случае инфицирования вирусами папилломы. Известно, что вирусами папилломы не инфицируются антиген-презентирующие клетки (АПК), избегая тем самым прямого пути активации иммунитета. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются в основном в ядре инфицированных клеток, и у больных с ВПЧ-индуцированной дисплазией регистрируется очень слабый иммунный ответ на эти белки. В то же время ранние белки ВПЧ синтезируются активно и индуцируют процессы малигнизации инфицированных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые очень редко используются млекопитающими. За счет этого синтез капсидных белков ВПЧ протекает медленно и в малых количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Таким образом, в процессе эволюции сложился механизм, при котором вирусная инфекция на молекулярном уровне защищается от системного воздействия иммунитета хозяина (Schwarts S., 2000). У больных ПВИ отмечается снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета, иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), количества клеток Лангерганса и иммунного ответа цервикальных лимфоцитов. Снижена функциональная активность натуральных киллеров (NK), уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Содержание ЦИК в периферической крови увеличено, что коррелировало с распространенностью и тяжестью процесса. Дисбаланс иммунной системы обосновывает использование в комплексной терапии ПВИ иммунокорригирующих препаратов. Предполагается, что чувствительность ВПЧ к отдельным химиопрепаратам обусловлена прежде всего генетически запрограммированными особенностями иммунного ответа при этой патологии. Длительное использование для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний препаратов ИФН-а2 более чем у 50% пролеченных пациентов не приводит к клиническому улучшению в связи с резистентностью инфицированных клеток к ИФН. Оказалось, что это явление напрямую связано с уровнем синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН-а2 за счет избирательного блокирования большинства генов, индуцируемых интерфероном, существенно снижая эффективность интерферонотерапии (Nees M. и соавт., 2001). Установлена также способность белка Е7 внутриклеточно инактивировать фактор регуляции активности интерферона (IRF), являющегося фактором транскрипции и активирующегося в клетках под воздействием на них ИФН-а и ИФН-b, и, в свою очередь, включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков. Онкобелок Е7 является мощным иммуносупрессором, значительно снижающим эффективность иммунокорригирующей терапии. Иными словами, причиной неудач терапии ВПЧ-инфекции препаратами интерферона является определяемая онкобелком Е7 устойчивость зараженных клеток в процессе лечения, из чего следуют важные выводы для клинической практики (Киселев В. И., 2004):

• местная интерферонотерапия остается важным методом лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний;
• измерение содержания белка Е7 ВПЧ является необходимым условием для назначения терапии и прогнозирования ее эффективности;
• в случае высокого содержания Е7 необходимы мероприятия по его снижению, что сделает опухолевые клетки более воспримчи-выми к интерферону.

Таким образом, лечение ПВИ остается довольно трудной задачей, несмотря на значительный арсенал средств и методов терапии. Поскольку полного излечения к настоящему времени достичь невозможно, считают, что целью проводимых лечебных манипуляций должна быть не элиминация возбудителя, а перевод инфекции в стадию устойчивой ремиссии (клинического выздоровления). В связи с этим предлагается следующая тактика ведения пациентов с ВПЧ-инфекцией (Беляковский В. Н., 2003):

1) разрушение папилломатозных очагов; 2) стимуляция противовирусного иммунитета, т. е. коррекция общего и местного иммунитета; 3) сочетание этих подходов, устранение факторов, способствующих рецидивам болезни. Важно помнить, что методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Возможность реактивации инфекции диктует необходимость применения комбинированных методов лечения: деструкции видимых проявлений и использование (системно и местно) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью (табл. 7, 8).

Таблица 7. Местные методы терапии остроконечных кандилом

Деструктивные методы		Цитотоксические препараты
Физические	Хирургическое иссечение	Подофиллин
	Электрохирургические методы	Подофиллотоксин
	Криотерапия	5-фторурацил
	Лазеротерапия
Химические	Азотная кислота
	Трихлоруксусная кислота
	Солкодерм (уксусная + щавелевая + молочная + азотная кислоты + ионы металлов)
	Ферезол

Таблица 8. Принципы терапии кондилом

Методы терапии	Средства для лечения
Противовирусные препараты	Мазь бонафтона 0,5-1-2% и риодоксола — 0,25 и 0,5%. Наносить 5-6 раз в день, 2-3 нед. Мазь 2% бонафтона + 0,5% риодоксола Бонафтон внутрь по 0,2 г 3 р. в день, 10 дней. 3% мазь оксолиновая, 2-3 нед. Индинол, по 2 капсулы 2 раза в день натощак, за 10 минут до еды в течение 3 месяцев
Цитотоксические препараты, местно	Подофиллин в виде 10-25% раствора, 1-2 р.в нед., 5 недель. Подофиллотоксин (кондилин) 2 раза в сутки в течение 3 дней с 4-дневным перерывом, повторять до 4 раз. 20% мазь подофиллотоксина. 5-фторурацил в виде 5% крема 1 раз на ночь 7 дней, или 1 раз в неделю в течение 10 недель
Деструктивные методы	Физические (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция).
Хирургические методы	Химические (80-90% трихлоруксусная кислота, ферезол — 1 раз в нед., солкодерм — излечение 80-90%) В т. ч. и электрохирургическое иссечение
Иммунологические методы	а-, b-, y-интерфероны, индукторы ИНФ, рекомбинантные ин-терлейкины (ИЛ-2, ронколейкин). Изопринозин (табл. 0,5) по 1,0 г 3 р./день, 2-4 нед. как основное лечение. Либо лазеротерапия+изопринозин по 2 табл. 5 дней, 3 курса с интервалом 1 мес. Ликопид табл. по 10 мг/день, 6 дней. 3 курса с интервалом в 2 нед. Галавит в/м., 1-й д. — 200 мг, 2-й день — 100 мг, с 111 дня — по 100 мг через день, № 10-15. 12,5% циклоферон в/м по 2 мл (250 мг) по схеме 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-й дни лечения. Местно аппликации 5% линимента циклоферона, либо гидрогель алломедина 3-4 раза в день. Изопринозином по 2 таблетки (1000 мг) 3 р/д в течение 14-28 дней в сочетании с в/м введением циклоферона по 4 мл (500 мг) № 10 по основной схеме
Комбинированные методы	Сочетание различных методов лечения

При остроконечных кондиломах проводится лечение обоих половых партнеров. Рекомендуется воздерживаться от половых контактов в период приема лекарств и барьерная контрацепция в течение 6 месяцев после завершения терапии. В целом тактику лечения определяет (Баткаев Э. А. и др., 2001):

• исходное состояние иммунитета,
• наличие сопутствующей соматической патологии,
• характер урогенитальной инфекции,
• локализация патологического процесса,
• характер патологического процесса шейки матки (наличие и степень тяжести дисплазии или ее отсутствие),
• предшествующая противовирусная терапия.

Как уже отмечалось выше, в основе местного лечения лежит удаление кондилом и измененных участков эпителия. Для решения указанной задачи разработано несколько подходов (табл. 7).

Из физических методов лечения аногенитальных бородавок наиболее часто применяется лазеротерапия, особенно в детской гинекологии и у беременных женщин. Используются углекислотные и неодимовые лазеры. Следует отметить, что углекислый лазер меньше повреждает окружающие ткани, а неодимовый обладает более выраженным гомеостатическим эффектом. При необходимости можно провести обезболивание нанесением крема EMLA (ASTRA) за 10-15 минут (слизистые оболочки) или 30-40 минут (кожа) до процедуры. Если после первого сеанса лазерной терапии отмечаются остаточные явления, то рекомендуется через три недели повторить курс, после которого наблюдается полная деструкция остроконечных кондилом. Лазеротерапию у беременных женщин следует проводить не позже 35 недель беременности, тогда роды у них проходят без осложнений, связанных с ВПЧ-инфекцией. Многие авторы считают, что лазерная терапия является основным методом лечения остроконечных кондилом у беременных женщин (Козлова В. И., Пухнер А. Ф., 2000).

Криотерапия с применением жидкого азота, оксида азота и диоксида углерода в большинстве случаев является безопасным и эффективным методом лечения бородавок. Криотерапия может применяться в виде одной процедуры длительностью от 10 до 120 секунд или двух отдельных циклов (от 10 до 90 секунд). Через 3 дня на участках, подвергающихся обработке могут наблюдаться пузырьки, покраснения и изъязвления, заживающие через 1-2 недели.

Хирургический метод наиболее приемлем при лечении больных с большой площадью и большим количеством папилломатозных элементов. Отрицательным моментом является необходимость обезболивания и возможность возникновения послеоперационного рубца, поэтому бородавки, располагающиеся вокруг ануса и уретры, необходимо удалять постепенно.

Из препаратов, которые можно отнести к группе химических средств, обладающих местным прижигающим действием, следует выделить солкодерм. По своей сути это кератолитическое средство, применяемое в виде раствора, активной составляющей которого являются продукты взаимодействия органических кислот и ионов металлов с азотной кислотой. Раствор содержит нитраты в количестве 0,02 мг/мл. Солкодерм оказывает ограниченное местное действие на патологически измененные ткани, на которые он наносится. Препарат проникает в обработанную ткань и вызывает изменение ее окраски, отражающее прижизненную фиксацию обработанной области. В последующем происходит мумификация патологической ткани, по мере усиления которой струп темнеет и через несколько дней самостоятельно отпадает. Заживление происходит быстро. В терапии используют также трихлоруксусную кислоту в концентрации 80-90%, которая является слабым деструктивным химическим препаратом, вызывающим локальный коагуляционный некроз. Препарат наиболее эффективен при небольших остроконечных или вульгарных папилломах, эффективность снижается при больших или ороговевших поражениях. Спустя 1-2 недели можно проводить повторные обработки. Трихлоруксусная кислота обладает сильным разъедающим действием, и избыточное ее нанесение может вызвать сильные болевые ощущения и образование изъязвлений, а впоследствии и рубцов, поэтому для нейтрализации избытка препарата или при случайном его попадании на здоровую кожу необходимо использование раствора бикарбоната натрия. При правильном применении трихлоруксусной кислоты образуются неглубокие эрозии, не оставляющие рубцов.

Из препаратов цитостатического действия для местного воздействия на папилломатозные элементы до настоящего времени широко используется подофиллин. Впервые для лечения бородавок аногенитальной области его применил Kaplan J. W. (1942). Лекарство ингибирует митозы, а в высоких концентрациях подавляет транспорт нуклеозидов, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК и размножения клеток. Препарат применяется при лечении некератизированных бородавок препуциальной области головки полового члена, венечной борозды, вульвы. Используется в виде 10-25% раствора в сочетании с настойкой бензоина. Максимальная продолжительность лечения 5 недель. Возможно развитие побочных реакций, в частности контактного дерматита, отмечающегося в 10-15% случаев. Однако далеко не все авторы приветствуют использование подофиллина, особенно его самостоятельное применение. Так, Peterson С. и соавт. (1995) отмечают, что примерно 10% сухого вещества 20%-го раствора препарата составляют 2 мутагенных флавоноида: квартцетин и комферол, поэтому авторы рекомендуют использовать лишь высокоочищенный подофиллотоксин, причем самостоятельное его применение больными возможно лишь после тщательного инструктажа.

Подофиллотоксин (кондилин) — наиболее активная в клиническом аспекте фракция в составе подофиллина. Его несомненное достоинство — возможность самостоятельного применения больными. Препарат используется только для лечения остроконечных кондилом. Обычно его наносят хлопковым или пластиковым тампоном на папилломатозные элементы 2 раза в сутки в течение 3 дней с 4-дневным перерывом. Этот цикл терапии при необходимости можно повторять до 4 раз. Общая зона обработки не должна превышать 10 см2, а общий объем использованного лекарственного средства не должен превышать 0,5 мл в день. Однако, несмотря на более высокую очистку подофиллотоксина по сравнению с его предшественником подофиллином, как подчеркивает Bonner W. с соавт. (1994), у 57% пациентов возможно развитие местных воспалительных реакций, у 48% — эритема и чувство жжения, у 47% — болезненность, у 39% — мокнутия и эрозии. К недостаткам подофиллотоксина можно также отнести его высокую стоимость и умеренную эффективность.

В последние годы для лечения ВПЧ-инфекции предпринимались попытки использования различных лекарственных средств из онкологической практики. К этой группе препаратов относится 5-фтпорурацил, который является антагонистом пиримидина и обладает способностью нарушать синтез вирусной ДНК. В виде 5% крема препарат наиболее эффективен при лечении папилломатозных элементов на сводах влагалища и дистальной части уретры. При лечении интравагинальных бородавок лекарство назначается 1 раз на ночь в течение недели или 1 раз в неделю в течение 10 недель. Подобная схема терапии позволяет добиться регресса папилломатозных элементов в 85-90% случаев. Однако при этом могут возникать мокнущие эрозии на слизистой влагалища вплоть до развития контактного дерматита.

При лечении бородавок дистальной части уретры препарат используется сразу же после мочеиспускания, на ночь в течение 3-8 дней. Однако, несмотря на довольно высокую клиническую эффективность, в этом случае у мужчин отмечается множество побочных эффектов вплоть до развития стеноза и стриктуры уретры. Эффективность лечения кондилом составляет 50-94%, уровень рецидивирования в течение 3 месяцев после лечения не менее 25%.

Индинол (индол-3-карбинол) — противоопухолевое и противовирусное природное средство, эффективное в отношении гормонозависимых заболеваний и эпителиальных опухолей органов женской половой системы, а также ВПЧ-инфекции. Препарат препятствует образованию 16-а-гидроксистерона, блокирует синтез онкобелка Е7, подавляет рост эстрогензависимых опухолей. Выпускается в капсулах по 100 мг вещества. Назначается по 2 капсулы 2 раза в день натощак, за 10 минут до еды в течение 3 месяцев. Возможен сочетанный прием индинола с другими препаратами (Димтриев Г. А., Биткина О. А., 2006; Киселев В. И., 2004).

Далее »»