Опубликовано в:

Современная фармакотерапия гриппа¹

¹ Более подробно см.: Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. Справочник (издание 2-е). М., 2006; Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Антивирусные препараты в педиатрии. М., 2005; Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. М., 2007.

Для лечения больных гриппом применяется комплекс этиотропных, патогенетических и симптоматических препаратов, которые направлены на возбудителя заболевания, дезинтоксикацию организма, повышение его защитных сил, ликвидацию воспалительных и болевых проявлений, профилактику осложнений.

Этиотропная терапия. На сегодняшний день медицина имеет в своем распоряжении относительно небольшой перечень высокоспецифических противовирусных средств (химиопрепаратов), которые получили международное признание.

Противовирусное лекарственное средство, которое используется в медицинской практике, обязательно должно отвечать двум требованиям.

Во-первых, оно должно действовать не только на определенный этап репродукции вируса, хотя в идеале этот эффект должен носить строго избирательный характер. Повреждение того или иного этапа репродукции вируса не должно затрагивать процесс жизнедеятельности клеток, органов и целого организма, иметь побочное действие.

Во-вторых, сочетание с такими уникальными свойствами должно иметь оптимальную биодоступность при его применении. Его концентрация должна поддерживаться постоянно в организме пациента в процессе всего курса применения препарата.

Этиотропные противогриппозные лекарственные средства (химиопрепараты) делятся на три группы:

• блокаторы М2 каналов вируса гриппа А (амантадин, ремантадин);
• ингибиторы функции нейраминидазы вируса гриппа А и В (озельтамивир, занамивир);
• другие препараты.

Действие противовирусного препарата направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликационного цикла вируса. К препаратам с таким механизмом действия как раз и относят амантадин, ремантадин и их аналоги.

Длительное изучение препаратов адамантанового ряда позволило установить, что основным механизмом действия является нарушение функции ионных каналов и, следовательно, блокировки процесса декапсидации. Ремантадин блокирует белок М2 (негликозированный мембранный белок), который принимает участие в функционировании ионных каналов и играет ключевую роль на ранних этапах вирусной инфекции, изменяет рН лизосом клетки, нарушает отдельные процессы самосборки вирусных частиц, тем самым ингибирует репликацию вируса гриппа A (Kinchington D., 1999; Киселев О. И. с соавт., 2000).

Радикальных средств для лечения гриппа и на сегодняшний день не существует. Основными факторами отсутствия этого является природная изменчивость вирусной популяции, высокая вариабельность генома и генетическая предрасположенность к многочисленным точечным мутациям.

Поэтому поиск специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации, продолжается.

Следовательно, в настоящее время ремантадин является основным противовирусным препаратом для лечения больных гриппом типа А, и нет сомнения в том, что ремантадин будет входить в арсенал противогриппозных средств и в дальнейшем. Снижает значимость препаратов адамантанового ряда отсутствие действия на вирусы гриппа типа В и С. Кроме того, применение препаратов амантадина и ремантадина имеет у некоторых пациентов ряд противопоказаний и нежелательных явлений. Установлено (Клубок О. И., 1997), что при применении ремантадина в 45,5% случаев возникают нарушения со стороны нервной системы.

К сожалению, к амантадину и ремантадину формируются резистентные варианты вируса гриппа, вызванные мутациями в белке М2. Причем такие вирусы способны передаваться при контактах. Это было отмечено на V Международной конференции в Окинаве (Япония), касающейся мероприятий борьбы с гриппом (Options for Control influenza), которая проходила 7-11 октября 2003 г.

Для оптимизации условий химиотерапии гриппа на основе ремантадина в РФ был создан препарат пролонгированного действия — полирем. Он является сочетанием ремантадина с сополимером винилового спирта и виниламиноянтарнои кислоты, подавляет репродукцию всех вирусов гриппа А, а также имеет антитоксический эффект при гриппе В.

В НИИ гриппа РАМН для лечения и профилактики гриппа у детей от 1 года создан новый препарат — альгирем. Это ремантадин в сиропе, для детей, со специальным матричным носителем, который усиливает противовирусное и противовоспалительное действие ремантадина и снижает его токсичность.

В лечении респираторных инфекций, в том числе и гриппа, значительное место занимает нуклеозидный препарат рибавирин (вира-зол, рибамидил, ребетол и тому подобные). Рибавирин является синтетическим аналогом гуанозина и уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата и таким образом опосредованно снижает синтез нуклеиновых кислот вирусов, которые содержат ДНК и РНК. На экспериментальных моделях рибавирин обладает выраженным противогриппозным действием (относительно вирусов гриппа А и В). Медицинскому персоналу, который работает с препаратом, необходимо учитывать его тератогенность — ингаляции (пациентам, которые находятся на ИВЛ) должны проводиться с помощью специального ингалятора (небулайзера).

Противовирусным действием обладает и интерферон (ИФН) — защитный полипептид, который вырабатывается клетками при проникновении в них вирусов гриппа. Он видоспецифичен и активен относительно многих вирусов. ИФН стимулирует продукцию в клетках специального белка (антивирусного глобулина), тормозящего вирусную репликацию путем вмешательства в трансляцию вирусной мРНК в рибосомах, препятствуя синтезу вирусспецифического протеина.

Поскольку в патогенезе гриппа самым важным звеном являются изменения в месте входных ворот инфекции (слизистая оболочка носа и дыхательных путей), то вполне оправданным является местное интраназальное или ингаляционное введение препарата.

Препарат рекомбинантного интерферона лаферон (Украина), который вполне идентичен ИФН-а2, при ингаляционном применении в дозе 500 тыс. ЕД 1 раз в день в течение первых трех дней гриппозной (или другой респираторной) инфекции, влияет на динамику течения заболевания, снижает уровень IgE в сыворотке крови и способствует освобождению организма от вирусных антигенов уже в периоде ранней реконвалесценции (Москалюк В. Д., 2004).

К числу самых важных достижений последних лет в лечении гриппа относится создание на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием — ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. Нейраминидаза является ферментом, контролирующим путь отщепления остатков сиаловых кислот от гемагглютинина и процесса отпочкования и высвобождения зрелых вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. Она также играет определенную роль, как отмечалось, в процессе инфицирования на начальных стадиях проникновения вирусов гриппа в клетки хозяина.

Таким путем были созданы новые препараты — занамивир (Relenza) и озельтамивир (Tamiflu). Появление этих препаратов стало новым направлением в технологии создания противовирусных средств. На сегодняшний день в Украине появилась возможность проведения эффективного этиотропного лечения гриппа А и В новым (зарегистрированным) противовирусным препаратом озельтамивиром (торговая марка тамифлю фармацевтической компании Хоффман-Ля-Рош, Швейцария).

Ингибиторы нейраминидазы противопоказаны беременным женщинам, в период лактации, детям до 7 (занамивир) или 12 (озельтамивир) лет, при почечной недостаточности (озельтамивир) с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин.

Осторожно следует назначать занамивир больным бронхиальной астмой и обструктивным бронхитом, а при возникновении приступа удушья необходимо срочно провести ингаляцию бронходилататоров (В-антагонисты).

Индукторы эндогенного интерферона

Они представляют собой группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызывать образование интерферонов в организме больного и таким образом приводить к антивирусному и иммуномодулирующему действию. Появление этого класса соединений было вызвано тем, что у части больных (особенно детей и пожилых людей) продукция интерферона происходит недостаточно активно. В связи с этим перспективным направлением в терапии таких больных является использование препаратов, которые стимулируют продукцию собственных эндогенных интерферонов, и целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относятся индукторы эндогенного ИФН, их антивирусная активность совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН.

Применение индукторов ИФН не требует многократного введения, они не обладают антигенностью, у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные препаратам ИФН, и, наконец, некоторые индукторы ИФН обладают уникальной способностью «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонами. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др.

Детально проведено всестороннее исследование безвредности и эффективности российского препарата циклоферон², представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений (N-метилглукаминовая соль акридонуксусной кислоты).

Циклоферон как препарат этиотропного действия наиболее целесообразно применять в детских коллективах для экстренной профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Циклоферон обладает бифункциональным эффектом — он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы циклоферона. Циклоферон хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и других ОРВИ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и циклоферона. Показана его эпидемическая эффективность. Препарат разрешен в педиатрической практике (таблетированная форма — с 4 лет; раствор для инъекций — с 1 года). Препарат циклоферон включен в федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (Приказ Минздравсоцразвития России № 460 от 07.06.2006). Из противовирусных препаратов в приказ включены: интерфероны рекомбинантные (2а, 2b); интерферон-гамма (ингарон); ремантадин; озельтамивир.

Циклоферон как препарат этиотропного действия целесообразно применять в детских подростковых организованных коллективах для экстренной профилактики во время начавшегося подъема заболеваемости ОРВИ и гриппом. Из 320 человек, получавших циклоферон в качестве средства экстренной профилактики ОРВИ и гриппа, заболело лишь 43 человека (15,5%).

Циклоферон дает бифункциональный эффект — он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРЗ (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем оказывает выраженное иммунокорригирующее действие, устраняя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций.

Циклоферон в таблетках используется в качестве иммунотропного препарата в комплексном лечении больных бронхиальной астмой с целью снижения уровня IgE и уменьшения рецидивов и повторных эпизодов обструкции. Показано снижение частоты ОРВИ у 71% больных с бронхиальной астмой, а у 57% пациентов снизилось число обострений. В целом за год число обострений бронхиальной астмы снизилось с 7,1 до 5,2 случаев, а частота ОРЗ с 7,4 до 3,8 раз.

В многоцентровых пострегистрационных исследованиях эффективности циклоферона (таблетированной формы) при ОРЗ и гриппе (выборка составила более 22 000 человек) установлен индекс эффективности препарата, равный 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), при показателе защиты 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1%). Установлено снижение респираторной заболеваемости более чем в 2,9 раза.

Таблица 3. Сводные результаты по профилактической эффективности циклоферона в эпидемические сезоны 2002/2003 и 2003/2004 г.

Результаты много центрового российского исследования

22 510 человек

Индекс эффективности 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4); показатель защиты — 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1). Снижение заболеваемости в 2,9 раза (колебания от 2,4 до 3,4) у получавших циклоферон

Схема введения препарата с целью экстренной профилактики ОРЗ.

Детям до 7 лет: по 300 мг (2 таблетки) на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее с интервалом в 72 ч еще 5-7 приемов. Детям старше 7лет по 600 мг на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее через 72 ч по 300 мг еще 5-7 приемов.

Профилактическая эффективность циклоферона подтверждена при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей снижением числа обострений на 1 ребенка, средней продолжительности одного обострения. Среди детей, получавших циклоферон, 55% ни разу не болели в течение года, тогда как в группе детей, не получавших циклоферон, 90% детей продолжали болеть. Средняя продолжительность одного обострения за год в группе детей, получавших циклоферон, составляет 5 дней, а в группе детей, не получавших циклоферон, — 11 дней.

По мнению М. В. Ковровой (2005), выбор иммунотропных препаратов — серьезный и ответственный шаг, который должен основываться на убедительных данных об эффективности и безопасности данного вида терапии при конкретных патологических состояниях. Под ее наблюдением находилось 113 детей в возрасте от 1,5 мес до 14 лет (68 мальчиков и 42 девочки) в отделении реабилитации Детской больницы № 3 г. Магнитогорска, которым назначали циклоферон. Этиология респираторных заболеваний представляет клинический интерес, так как каждый возбудитель оказывает свое повреждающее воздействие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. У детей от 1 до 7 лет преобладали энтеровирусная, аденовирусная, хламидийная и бактериальная инфекции, что связано с повышенным уровнем IgM<0,2 г/л, при нормальном уровне IgG (материнских антител с высокой авидностью). Побочных реакций не зарегистрировано. Сравнительный анализ заболеваемости по обращаемости за медицинской помощью и при активном выявлении заболевших, а также заболеваемости, подтвержденной результатами лабораторных исследований, показал ее снижение (в 3,1 раза) среди детей, получивших циклоферон, по сравнению с детьми группы сравнения, не получавших индуктор интерферона.

Лечебная и профилактическая эффективность циклоферона в отношении респираторных инфекций зависит от соблюдения рекомендуемых схем приема препарата, а также от способа его введения. Она выше при парентеральном и аэрозольном и местном введении, можно комбинировать указанные способы введения препарата.

И. Л. Высочина (Днепропетровск, 2005) оценивала клинико-иммунологическую эффективность циклоферона у детей с ОРВИ в интеркуррентном периоде на этапе иммунореабилитации. Под ее наблюдением находилось 92 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет. Основную группу составили 54 ребенка, часто болеющих ОРВИ, в группу контроля вошли 38 эпизодически болеющих детей. Все часто болеющие дети переносили более 6 эпизодов ОРВИ длительностью более 14 дней. В 38,5% случаев часто болеющие дети школьного возраста переносили 2-3 эпизода острого бронхита.

В группу дошкольного возраста (от 3 до 6 лет) включено 28 детей (51,9%), часто болеющих повторными ОРВИ, и 20 человек (52,6%), эпизодически болеющих ОРВИ. В группу школьного возраста (от 7 до 14 лет) вошло соответственно 26 (48,1%) и 18 (47,4%) детей.

В интеркуррентном периоде у всех детей, часто болеющих повторными ОРВИ, сохранялся синдром периферической лимфаденопатии, у 57,1% астенический синдром, а у 35,7% были проявления синдрома хронической интоксикации. Абсолютное и относительное содержание CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,05) было ниже. У часто болеющих детей дошкольного возраста концентрация СБ22+-лимфоцитов, содержание сывороточного Ig А, субклассов IgG3, IgG4 в сыворотке крови было низким, по сравнению с группой эпизодически болеющих детей (р<0,01).

Установлены достоверные корреляционные связи (р<0,05) между иммунологическими и некоторыми клинико-анамнестическими показателями у часто болеющих повторными ОРВИ детей дошкольного возраста. Так, уровень лейкоцитов в периферической крови коррелировал с абсолютным и относительным количеством лимфоцитов (r = 0,8830; r = 0,8998), относительное количество CD3+ (r = 0,6072) с абсолютным количеством CD4+ (r = 0,5844) и CD8+ (r = 0,4877), абсолютное и относительное количество CD22+ (r = 0,4187, r = 0,6950) с содержанием в сыворотке крови IgA (r = 0,4979) и IgG (r = 0,5192) с IL-1b (r = 0,4690).

Уровень CD3+ в сыворотке крови коррелировал (р<0,01) с концентрацией IgA (r = 0,3905), IgG (r = 0,5335), относительным и абсолютным содержанием CD22+ (r=0,6731, r = 0,8531). Абсолютное количество CD22+-лимфоцитов имело прямую корреляционную связь с кратностью и длительностью эпизодов острых респираторных заболеваний на 3-м и 4-м году жизни (r = 0,4701), а концентрация IgG2 находилась в обратной зависимости от длительности ОРЗ на 1-м году жизни (r=-0,4678).

Особенности иммунного ответа и установленные корреляционные взаимоотношения подтверждают существование значимых взаимосвязей между всеми звеньями иммунитета, а характер изменений свидетельствует об определенном напряжении и функциональной нестабильности иммунной системы часто болеющих повторными ОРВИ детей в возрасте от 3 до 6 лет в интеркуррентном периоде.

В клеточном звене иммунной системы у часто болеющих повторными ОРВИ детей от 7 до 14 лет в интеркуррентном периоде так же, как и у детей дошкольного возраста, отмечено достоверное снижение содержания CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,01) по сравнению с этими показателями у эпизодически болеющих детей. Особенно значимым было снижение содержания Т-супресоров на фоне угнетения общего пула Т-лимфоцитов. Отмечалось также значимое достоверное снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6 (р <0,05).

В гуморальном звене иммунитета у часто болеющих повторными ОРВИ детей школьного возраста концентрация IgA была достоверно высокой, а концентрации IgG2, G3, G4 были достоверно низкими (р<0,01).

Корреляционный анализ показал связь (р<0,05) показателей иммунитета с некоторыми клиническими данными у часто болеющих детей школьного возраста. Так, заболеваемость ОРВИ (на 10-м году жизни) коррелировала с содержанием CD4+ (r = 0,5447), с концентрацией сывороточного IgA (r = 0,5576), с содержанием в сыворотке крови ИЛ-1b и ИЛ-6 (r = 0,5982 и r = 0,6158 соответственно). Кратность и длительность эпизодов ОРЗ на 12-м году жизни коррелировала с содержанием IgG3 (r = 0,5698) и IgG2 (r = 0,6434)

Содержание ИЛ-1b и ИЛ-6 в сыворотке крови имело связь с факторами отягощенности раннего детства, а именно с симптоматикой экссудативно-катарального и/или лимфатического диатеза (r = 0,5592) и гипотрофии (r = 0,5240). Осложненное течение ОРЗ у часто болеющих детей школьного возраста имело обратную связь с иммунорегуляторным показателем (r = -0,4959) и относительным содержанием CD3+ (r = -0,5580).

Кратность и длительность пневмоний у детей школьного возраста коррелировала (р<0,05) с относительным и абсолютным содержанием CD8+ (r = 0,5650, r = 0,6908) и высокой кратностью эпизодов острых бронхитов (r = 0,5572). Течение острых бронхитов у этих детей имело обратную корреляционную связь (р<0,05) с относительным и абсолютным количеством CD4+ (r = -0,4268, r = -0,4871), относительным содержанием CD22+ (r = -0,4886) и содержанием ИЛ-6 (r =-0,4444).

Снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6 в сыворотке крови часто болеющих детей школьного возраста в интеркуррентном периоде связано с более выраженным влиянием частых и осложненных эпизодов ОРЗ.

Изменения иммунного статуса в интеркуррентном периоде у часто болеющих детей (повторными ОРВИ) позволили определить этот период как функционально несостоятельный, что обусловливало необходимость проведения специфической иммунной терапии.

Терапия циклофероном приводила к уменьшению частоты эпизодов ОРЗ в 2,5 раза и уменьшению длительности одного респираторного эпизода на 2,3 дня в среднем. Это происходило на фоне значимого уменьшения проявлений синдрома периферической лимфаденопатии, астенического синдрома и синдрома хронической интоксикации, кратность острых бронхитов уменьшалась в 1,4 раза, а длительность одного эпизода острого бронхита сокращалась в среднем на 3,3 дня. На протяжении года у 80% часто болеющих повторными ОРВИ детей при проведении контрольных посевов со слизистых оболочек зева и носа высевалась нормальная микрофлора.

Иммунологическая эффективность терапии циклофероном обеспечила повышение содержания CD3+ и увеличение (в 2,7 раза) уровня СD8+-лимфоцитов (р<0,05), способствуя снижению концентрации ИЛ-1b в сыворотке крови (р<0,05). В гуморальном звене иммунитета после терапии циклофероном повышался (в 2 раза) уровень В-лимфоцитов (р<0,05). Уровень сывороточного IgA повышался в 3 раза (р<0,01), а концентрация IgG увеличилась в 1,6 раза (р<0,05) в результате увеличения IgG2, что сопровождалось снижением содержания IgG4 (p<0,05). После лечения циклофероном нормализовалось относительное и абсолютное содержание CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,03) на фоне повышения уровня провоспалительного ИЛ-1(3 в сыворотке крови (р<0,05). Содержание CD22+, концентрация сывороточных IgM и IgG после терапии циклофероном достоверно увеличивались (р<0,05), а содержание IgA на фоне терапии достоверно уменьшалось (р<0,05). Общее количество IgG увеличивалось в результате увеличения субкласса IgG2 (p<0,05), концентрация других субклассов после терапии не изменялась.

Включение циклоферона в схему иммунореабилитации часто болеющих повторными ОРВИ детей способствовало восстановлению показателей иммунитета в результате модулирующего влияния как на клеточное, так и на гуморальное звено.

Таблица 4. Уровень заболеваемости в зависимости от применения средств неспецифической профилактики

Препараты	Заболеваемость (‰)	ОРЗ, грипп	Острая пневмония	Бронхит
Циклоферон		48,0	26,0	16,0
Олиговит + глутаминовая кислота		291,0	72,0	52,0
Без применения медикаментозных средств		988,0	167,0	51,0

В 2003-2005 г. в период неустойчивой эпидемической ситуации по ОРЗ и гриппу подтверждена эффективность циклоферона на популяционном уровне. Возраст наблюдаемых 16-18 лет, подростки. Выборка включала 3000 человек. Наблюдение в течение 6 месяцев. Рассчитан уровень заболеваемости в промиле (‰), в зависимости от выбора средств неспецифической терапии, при проведении медикаментозной профилактики ОРВИ и гриппа.

Среди заболевших ОРВИ подростков, получавших препарат (1-я группа), уровень заболеваемости оказался низким и составил 30‰, тогда как у получавших поливитаминный комплекс он был в 4,6 раза выше (138,3‰), а в группе лиц, которым не проводилась медикаментозная профилактика (группа контроля), заболеваемость составила 402,0‰.

Частота осложнений среди заболевших у лиц, получавших плацебо, составила 11,7%, у подростков, получавших поливитаминный комплекс, — 6,3% и 9,8% — среди подростков, не получавших медикаментозной профилактики (контроль).

Таблица 5. Влияние лекарственных средств на заболеваемость ОРЗ

Степень тяжести	Препарат	Циклоферон	Плацебо	Олиговит + глутаминовая кислота	Без препаратов
Легкая (абс/%)		12/85,7	25/73,5	209/71,8	687/69,5
Среднетяжелая (абс/%)		2/14,3	9/26,5	64/21,9	229/23,2
Тяжелая (абс/%)		0/0	0/0	18/6,3	72/7,3
Осложнения (абс/%)		Не было	4/11,7	18/6,3	97/9,8

Показано снижение заболеваемости ОРЗ, острой пневмонией, острым бронхитом соответственно в 2,4, 3, 3,4 раза у подростков, получавших циклоферон, тогда как заболеваемость у получавших комплекс поливитаминных препаратов снизилась лишь соответственно только в 1,1, 1,7 и 0,9 раза.

При лечении неосложненных форм ОРВИ и гриппа циклоферон обеспечивает укорочение сроков интоксикации, длительности лихорадочного периода на 2-4 дня.

При развитии бронхолегочных осложнений циклоферон в комбинации с ликопидом сокращает длительность интоксикации, снижает продолжительность катарального синдрома от 6 до 11 дней. Циклоферон нормализует CD4+ Т-хелперы по сравнению с исходным уровнем (46,5 ± 4,7 против 35,4 ± 4,4%), в то время как содержание CD8+ Т-клеток и CD 16+ в крови уменьшается (9,5 ±2,2 против 18,4 ±4,1% и 8,5 ±0,3, против 14,4 ±2,35% соответственно; р<0,05). В связи с этим можно считать, что мишенью модулирующего влияния циклоферона при ОРВИ являются гуморальные механизмы иммунной защиты, дефицит которых определяется у детей, серопозитивных к ГВ. Курс циклоферона в терапии бронхитов, осложнивших течение гриппа, способствовал нормализации ответа Т-лимфоцитов на ФГА (78,5 ±3,5 против 86 ±1,3% исходно; р<0,05) и предотвращал (как и ВФ) угнетение продукции IgA и IgG, свойственное больным с ГВИ, получившим только базисную терапию.

Подобные изменения иммуногенеза ускоряют элиминацию вируса гриппа, что клинически проявляется укорочением катарального синдрома.

Применение циклоферона при пневмониях, осложнивших грипп, приводит к мобилизации в кровь CD8+ Т-клеток и ЕК (15,4 ± 1,3% против 11,2 + 1,2%; р<0,05 и 17±1,65% против 12±0,8% исходно; р<0,05) с отличием от группы сравнения, в которой наблюдали «уход» из циркуляции цитотоксических лимфоцитов — CD8 ЦТЛ (10 ±1,1 против 18,3±2,5; р<0,05) и отчасти ЕК (11 ±3,9 против 16,7± 1,3) в динамике болезни. Мобилизация ЦТЛ сопровождалась усилением ответа Т-лимфоцитов на ФГА и стимуляцией синтеза IgM и IgG.

Экономическая оценка эффективности фармакотерапии позволяет формировать взаимосвязанные клинические и экономические требования к эффективности, безопасности, совместимости и взаимозаменяемости лекарственных средств, а также разрабатывать алгоритмы и программы их применения в практике.

Важной характеристикой лекарственного средства является низкий фармакокинетический потенциал, т. е. свойство, позволяющее сочетать его с другими препаратами, вводить его в схемы полихимиотерапии. Нами использован один из пяти основных видов фармакоэкономической оценки лекарственных средств — анализ «затраты — эффективность», представляющий собой тип экономического анализа, при котором производят сравнительную оценку затрат при двух и более вмешательств, результат которых измеряется в одних и тех же единицах.

Таблица 6. Стоимость профилактического курса и эпидемиологическая эффективность применения индукторов интерферона

Препарат	Стоимость профилактического курса	CEA-cost effectiveness analysis	Эффективность применения по уровню снижения заболеваемости
Арбидол	321=00	2006 = 25	Снижение заболеваемости в 1,7 раза по сравнению с группой контроля Индекс эффективности 1,45, при показателе защиты 31,2%
Амиксин	591=00	2037 = 90	Снижение заболеваемости в 2,7 раза, показатель защиты 53,0%
Циклоферон	132 = 00	455=17	Снижение заболеваемости в 2,9 раза, показатель защиты 58,3
Анаферон	347 = 00	1735 = 00	Снижение заболеваемости в 2 раза при показателе защиты 50,0%

Приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу времени. Профилактическая эффективность препаратов, за исключением арбидола, одинакова, индекс эффективности колеблется от 2,0 до 2,9, а эффективность арбидола 1,6. Стоимость профилактического курса с использованием циклоферона укладывается в 455 рублей, что в 4,4 раза меньше стоимости применения арбидола, амиксина и в 3,8 раза меньше стоимости применения анаферона.

Таким образом, применение циклоферона наиболее экономически оправдано и выгодно с позиций фармакотерапевтической эффективности.

В последние годы стали говорить о «многоцелевой монотерапии» (Лазебник Л. Б.), когда с помощью одного препарата удается добиться нескольких клинических эффектов. Использование циклоферона с этой целью будет обоснованно, поскольку он является полифункциональным препаратом, а исследования В. О. Полонского (2003) показали, что и здоровые добровольцы и больные ОРЗ и гриппом чувствительны к циклоферону в 73% случаев.

В арсенал противовирусных средств лекарственных средств входит и арбидол (который действует на грипп А и В), особенно в межэпидемический период. Арбидол имеет также ИФН-индуцирующее и иммуностимулирующее свойство.

Амиксин, также входит в группу индукторов интерферона, назначается взрослым по 0,125 г 1 раз в сутки per os после еды в течение первых двух дней, потом по 0,125 г через 48 час в течение недели (но не более 6 табл. на курс); детям старше 7 лет — в первые 2 дня по 0,06 г, потом по 0,06 г через 48 час (всего 3-4 табл.).

Следует помнить, что основным недостаткам амиксина является относительно высокая токсичность, образование устойчивых молекулярных комплексов с ДНК, что представляет определенную опасность³.
³ Рациональная антимикробная фармакотерапия. М., 2003. С. 200.

Индукторы интерферона можно сочетать с противовирусными препаратами, антибиотиками и другими традиционными препаратами для лечения вирусных и бактериальных инфекций. Противопоказаниями для их использования являются беременность и декомпенсированный цирроз печени.

Иммуноглобулины для лечения гриппа (и ОРВИ) используются с целью связывания вирусов и их токсинов (специфический эффект), поскольку они представляют собой препараты, в которых содержатся специфические антитела, которые связывают продукты клеточного распада, приводя к их инактивации и элиминации (неспецифический антитоксический эффект). Кроме того, иммуноглобулины улучшают опсонизирующие свойства крови, повышают ее фагоцитарную активность. Их используют при лечении тяжелых форм вирусных, вирус -но-бактериальных инфекций, которые развиваются на фоне дефицита иммунитета, выполняют заместительную функцию.

Противогриппозный донорский гамма-глобулин (иммуноглобулин) вводится в/мышечно при тяжелых формах гриппа взрослым по 3-6 мл, детям — от 0,15-0,2 мл/кг г. т. до 1 мл (1 доза) один раз. При сохранении выраженных симптомов интоксикации указанные дозы вводятся повторно через 8 часов.

Иммуноглобулин человека нормальный поливалентный используют при отсутствии противогриппозного иммуноглобулина в аналогичных дозах. Он также имеет антитела, хотя и в меньших количествах, против вируса гриппа и других возбудителей ОРЗ.

Иммуноглобулины назначают в ранние сроки заболевания, поскольку специфическое действие этих препаратов отмечается лишь при введении их в первые три дня болезни короткими курсами. Их не вводят лицам, которые имеют в анамнезе аллергические реакции на препараты крови и на куриный белок.

Патогенетическая и симптоматическая терапия

Во время лихорадочного периода и в первые дни после нормализации температуры больному гриппом необходимо придерживаться постельного режима. Показано тепло (теплая кровать, грелки к ногам, большое количество горячего питья в виде теплого молока, прием подкисленной жидкости, горячего чая с лимоном, клюквенный морс, фруктовые соки). Широко используются горячие напитки из плодов калины, малины, настои из цветков липы, бузины, листьев земляники, эвкалипта, чабреца, хвоща полевого, ромашки, корень девясила. С целью детоксикации количество употребляемой жидкости должно составлять до 2 литров.

При сильной головной боли, при болях в мышцах, костях, суставах у больных гриппом для уменьшения проявлений токсикоза и воспалительных изменений в дыхательных путях широко используется антигрипин (условное название), в состав которого входят:

• парацетамол или анальгин (0,5 г);
• аскорбиновая кислота (0,3 г);
• димедрол (0,02 г);
• рутин (0,02 г);
• глюконат или лактат кальция (0,1 г).

Сейчас уже хорошо известно, что температурная реакция при гриппе имеет определенное компенсаторно-приспособительное значение. Она подавляет размножение вируса, облегчает освобождение организма от возбудителя, активирует фагоцитоз и образование эндогенного ИФН (Смородинцев А. А., 1975, 1986). Показаниями для использования жаропонижающих средств следует считать не столько абсолютные цифры термометрии, сколько самочувствие больного, показатели гемодинамики, состояние нервной системы.

Жаропонижающие препараты назначают лишь при гиперпирексии (39,5°С и выше) и выраженных мозговых и сердечно-сосудистых нарушениях, в дозе, которая снижает температуру тела на 1-1,5°С (Сокол А. С, 1979). Следует стремиться к постепенному снижению температуры тела.

Борьба с гипертермией при гриппе (и ОРВИ) проводится дифференцированно. При красной гипертермии назначают центральные антипиретики: анальгин 50% раствор в сочетании с димедролом 1% — 2 мл внутримышечно, внутривенно.

При высокой лихорадке с резко выраженной гипертермией кожных покровов рекомендуется физическое охлаждение:

• увеличение процента открытой поверхности тела;
• холод на голову и к магистральным сосудам шеи, аксилярным и паховым областям (по 20 мин через 2 часа);
• влажные обертывания, протирка кожи теплым 0,25-0,5% раствором уксуса, включение вентилятора и т. д.;
• холодные очистительные клизмы, промывание желудка холодным раствором;
• в/венное введение раствора глюкозы t +4°C.

При высокой лихорадке с резкой бледностью, мраморностью кожных покровов (бледная гипертермия) необходимо:

• назначение центральных антипиретиков;
• снятие спазма периферических сосудов;
• согревание больного (теплые грелки к ногам, горячее питье, растирание кожи 60° спиртом);
• 2% раствор эуфиллина, 2% раствор папаверина, 2% раствор но-шпы, никотиновая кислота;
• или 5% раствор пентамина внутривенно в 10 мл 5% раствора глюкозы или физраствора (противопоказано при выраженном шоке).

Не следует стремиться к быстрому снижению температуры для избежания коллапса.

Назначаются антигистаминные препараты, которые уменьшают проницаемость капилляров, препятствуют развитию вызванного гистамином отека тканей, обладают противовоспалительными и десенсибилизирующими свойствами (диазолин, супрастин, тавегил, димедрол, пипольфен).

У больных с катаральным синдромом в зависимости от его проявлений проводится адекватная терапия. При заложенности носа и при насморке закапывают 2-3% раствор эфедрина, весьма эффективно закапывать в нос 5% раствор линимента циклоферона либо орошать зев 12,5% раствором циклоферона, развести его предварительно в соотношении 1:2; 1% ментоловое масло, применяют санорин, галазолин, нафтизин 3-4 раза в день и другие сосудосуживающие или дезинфицирующие препараты.

Проявления фарингита уменьшаются при полоскании горла 2% раствором натрия гидрокарбоната, настоями ромашки, шалфея, чабреца, раствором фурацилина (1:5000). Рекомендуется теплое молоко с «Боржоми».

Хорошо помогает уменьшению боли за грудиной и способствует отхождению мокроты при кашле микстура от кашля (состав: экстракт термопсиса сухого 0,6 г; экстракт солодкового корня сухого 2 г; натрий гидрокарбонат 4 г; натрий бензоат 4 г; аммоний хлорид 2 г; масло анисовое 0,05 г; сахар 10 г). Разводят в 200 мл теплой кипяченой воды и добавляют 1 столовую ложку эликсира грудного. Принимают по 1 столовой ложке 3-5 раз в день.

При возбуждении, бессоннице, склонности к судорогам назначают транквилизаторы и седативные средства (аминазин, седуксен, тазепам и др.) натрий оксибутират или дроперидол, антигистаминные препараты или так называемые литические смеси, транквилизаторы, которые содержат седативные и антигистаминные препараты.

Больным гриппом и другими ОРЗ с легким и среднетяжелым течением назначают обильное питье жидкости, в которую добавляют витамины С и Р (5% раствор с аскорбиновой кислотой), чай (лучше зеленый, настой или отвар шиповника, компоты, фруктовые соки, особенно грейпфрутовый и черноплодной рябины, минеральные воды).

Приводим некоторые методы лечения (народные средства), которые можно использовать как дома, так и в стационаре в качестве дополнения к медикаментозным препаратам.
Напиток из шиповника.
Липа с калиной.
Морс из брусники.
Малина обычная.
Липа с малиной.
Малина с медом.
Прополис (пчелиный клей).
Пихтовое масло

Редька (используется при кашле). Нарезать сырую редьку очень тонкими ломтиками и посыпать их сахарным песком. Сладкий сок, который появился, принимать по столовой ложке каждый час. Натереть редьку на терке и отжать сок через марлю. Смешать 1 литр сока с жидким медом и пить по 2 ст. ложки перед едой и вечером перед сном.

Чеснок с медом. Смесь натертого чеснока с натуральным медом в соотношении 1:1 (принимают на ночь столовую ложку смеси, запивая кипяченой водой).

В ходе лечения, особенно пожилым пациентам, назначают комплекс витаминов («Аевит», «Гексавит», «Ундевит» по 2 драже, «Декамевит» по 1 драже дважды в день). Для профилактики геморрагических осложнений (особенно у пожилых людей с повышенным артериальным давлением) используют витамин Р (чайные катехины, рутины) по 150-300 мг на сутки в сочетании с 600-800 мг аскорбиновой кислоты.

Очень важное рациональное питание, которое включает набор легкоусвояемых продуктов (рекомендуется молочно-растительная диета), необходимые фрукты и овощи. Исключаются спиртные напитки и курение.

Лечение больных с тяжелыми формами гриппа

Лечение таких больных проводится в условиях стационара. Оно предусматривает:

• этиотропную комбинированную терапию с назначением химиопрепаратов, индукторов интерферона (наиболее безопасен и эффективен циклоферон) и противогриппозного иммуноглобулина;
• патогенетическую терапию;
• лечение, которое предотвращает возможность появления осложнений и летального результата или перехода острого воспалительного процесса в затяжной;
• симптоматическое лечение.

При данной форме гриппа нередко проводится комплекс мероприятий, которые входят в понятие интенсивной терапии (в первую очередь больным при наличии соматической фоновой патологии).

При тяжелом течении гриппа ослабленным больным, независимо от сроков госпитализации, вводят противогриппозный высокотитражный донорский иммуноглобулин к вирусам гриппа А и В (по 3-6 мл в/мышечно или в/венно с интервалом через 6-12 час); детям 1 мл (из расчета 0,15-0,2 мг/кг в сутки). В отдельных случаях дозу можно увеличивать до 12 мл в сутки. Указанные дозы применяют к получению выраженного терапевтического эффекта (в течение 3-5 дней).

Более высокие дозы (более 9 мл) целесообразны лишь больным с тяжелыми, гипертоксическими формами гриппа, в том числе с осложнениями, по возможности более раннего использования и из расчета не только на вируснейтрализирующий, но и на мягкий общестимулирующий эффект.

При тяжелых формах гриппа назначается противовирусная терапия (указанная выше).

С целью усиления дезинтоксикации вводится раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом (лактасол), целесообразно введение 1,5% раствора реамберина, представляющего собой изотонический электролитный раствор, обладающий антигипоксантной активностью, комплексные растворы (реосорбилакт), коллоиды (рефортан, стабизол, декстраны) в/венно капельно.

Введение большого количества жидкости нецелесообразно в связи с угрозой развития гипертензии в малом круге кровообращения и отека легких, также возможное развитие отека мозга. Количество растворов, вводимых суммарно, не более 1,5 л в сутки на фоне форсированного диуреза с помощью 1% раствора лазикса или фуросемида 2-4 мл с целью предотвращения отека легких и мозга. Назначают коферменты (кокарбоксилаза, пиридоксальфосфат, липоевая кислота), которые улучшают метаболизм тканей и способствуют уменьшению интоксикации.

При выраженном токсикозе назначаются кортикостероидные препараты — преднизолон 90-120 мг/сут или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов, оксигенотерапия.

Показанные антигистаминные препараты: 1% р-р димедрола, 2,5% р-р пипольфена или 2,5% р-р супрастина и другие препараты.

Для уменьшения проницаемости сосудов, как отмечалось, используют аскорбиновую кислоту до 1000 мг в сутки, рутин, а также препараты кальция (хлорид, лактат, глюконат). При носовых кровотечениях проводят переднюю тампонаду носового хода тампонами, смоченными 3% раствором перекиси водорода, прикладывают холод на область носа. С гемостатической целью дополнительно назначают викасол в/мышечно. При тяжелых проявлениях геморрагического синдрома развивается ДВС-синдром. При возникновении последнего в зависимости от стадии проводится дифференцированная терапия. Так, если в I стадии — гиперкоагуляции — происходит активация коагуляции и тромбоцитарного звена на фоне угнетения фибринолиза и дефицита антикоагулянтов, то во II — коагулопатии потребления — развиваются дефицит факторов свертывания, тромбоцитопения, патологический фибринолиз, обусловленный влиянием ПДФ.

ГКС показаны при отеке мозга и легких: назначают гидрокортизон 250-400 мг или преднизолон до 300-500 мг (при необходимости до 1-2г/сут).

При гриппе избыточная продукция или недостаточная инактивация кининов в патологических условиях приводит к нарушению гемодинамики, микроциркуляции, появлению отеков и боли, бронхоспазма, геморрагическим явлениям, увеличивается СЭАП (спонтанная эстеразная активность плазмы) и снижается уровень прекаликреина. Используются ингибиторы протеаз: контрикал 10000-20000 ЕД в сутки внутривенно или гордокс 100000 ЕД в ампулах 4-5 раз в сутки внутривенно.

Назначают 0,5 мл коргликона или строфантина на 20% растворе глюкозы внутривенно, кордиамин, сульфокамфокаин, эуфиллин, ингаляции кислородом или карбогеном.

Проводится коррекция КЩС 4-8% раствором бикарбоната натрия.

Назначаются антибактериальные препараты. Последние рекомендуются при тяжелом (и очень тяжелом) течении болезни, а также детям первых двух лет жизни, лицам пожилого и старческого возраста, резко ослабленным, и пациентам, которые страдают хроническими заболеваниями, включая сахарный диабет, которые могут обостриться под воздействием гриппа. Вопрос о целесообразности назначения антибактериальных препаратов решает врач. Этой группе больных следует назначать один из таблетированных антибактериальных препаратов: защищенные пенициллины, азитромицин, бисептол и др. в достаточных дозах в течение 3-7 дней.

Лечение больных с крайне тяжелой (гипертоксичной) формой гриппа

При госпитализации больного в случае крайне тяжелого течения гриппа уже в машине «скорой помощи» необходимо проведение неотложных мероприятий, которые включают:

• введение противогриппозного (нормального) иммуноглобулина — 6 мл в/мышечно;
• раствор анальгина 50% — 2,0 мл в/мышечно (при температуре выше 39°С);
• преднизолон 60 мг в/мышечно или в/венно;
• с целью профилактики вторичной бактериальной суперинфекции после пробы на чувствительность вводят антибиотики (бензилпенициллин или оксацилин — 1 млн ЕД в/мышечно);
• возобновление и поддержка ОЦК, микроциркуляции (посредством в/венного капельного введения реосорбилакта 5 мг/кг, раствора реамберина 1,5%, реополиглюкина, реоглюмана 10-15 мл/кг до стабилизации артериального давления;
• раствор кофеина 10% — 1 мл подкожно (что имеет влияние на функции головного мозга и активирует психическую и физическую деятельность организма);
• 2 мл кордиамина подкожно;
• увлажненный кислород;
• теплое питье;
• литические смеси в случае психомоторного возбуждения (раствор аминазина 2,5% — 1,0 мл, раствор димедрола 1% — 1,0 мл; раствор промедола 1% — 1,0) в/мышечно или в/венно (нельзя назначать при коллапсе) или 10 мл 20% раствор натрия оксибутирата в/венно медленно.

При госпитализации больного в ближайшие ОРИТ или ПИТ интенсивная терапия проводится в полном объеме. Как и при тяжелом течении гриппа, назначают противогриппозный у-глобулин или сывороточный полиглобулин.

Ингибиторы протеаз применяются в таких же дозах, что и при тяжелых формах гриппозной инфекции.

В полном объеме интенсивная терапия проводится в палатах (блоках) интенсивной терапии инфекционных стационаров. При крайне тяжелых формах гриппа проведение интенсивной терапии больным необходимо при развитии неотложных состояний:

• инфекционно-токсическая энцефалопатия,
• острая дыхательная недостаточность (представлена в разделе «Лечение осложненных форм гриппа»)
• инфекционно-токсический шок,
• острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Инфекционно-токсическая энцефалопатия (ИТЭП).

Является проявлением токсикоза и обусловлена тяжелым расстройством микроциркуляции в сосудах головного мозга и повышением внутричерепного давления. На фоне сильной головной боли, гипертермии, рвоты часто развиваются психомоторное возбуждение, кома, судорожный синдром. При остром отеке-набухании головного мозга имеет место брадикардия, повышение артериального давления, расстройство дыхания в результате поражения дыхательных центров.

Весьма эффективным лечением является применение в течение 10 дней раствора цитофлавина для внутривенного введения, который обеспечивает нейтрализацию токсических веществ, увеличивает потребление тканями кислорода, улучшает тканевое дыхание. При инфекционно-токсической энцефалопатии препарат вводится из расчета 10-20 мл внутривенно капельно 2 раза в сутки (на 5-10% растворе глюкозы) (В. В. Афанасьев, 2005).

Острый отек и набухание головного мозга (ОНГМ) является основанием для проведения комплекса соответствующих патогенетических мероприятий: глюкокортикостероидов, дезинтоксикационных (раствор реамберина 1,5%) и плазмозамещающих средств, которые предшествуют активной дегидратации.

Целью этих мер является:

• снижение проницаемости клеточных мембран;
• улучшение терминального кровотока на уровне микроциркуляции;
• уменьшение вязкости крови;
• дезинтоксикационная терапия;
• активизация перемещения воды из клеток во внеклеточное пространство;
• поддержка энергетического баланса в нервной ткани;
• возможность нейтрализации метаболического ацидоза;
• поддержка электролитного состава крови (наличие электролитов в сбалансированных количествах);
• обеспечение энергетических потребностей.

При остром ОНГМ вводятся стероиды, преимущество отдают дексаметазону (0,5-1 мг/кг на сутки), который максимально тонизирует сосуды мозга.

При проведении инфузионной терапии преимущество следует отдавать также кристаллоидам, комплексным растворам — реосорбилакту Общий объем инфузионной терапии до 1,5 л на сутки под контролем. При выраженной дегидратации в/венные инфузии препаратов следует проводить только капельно (не более 200-400 мл в сутки).

При наличии сердечно-сосудистой и острой почечной недостаточности, гипертонической болезни III ст., кровоизлияния в мозг осмодиуретики противопоказаны, лучше использовать салуретики (1-2 мг/кг в 2-3 приема в/венно струйно). Но в связи с косвенным действием эти препараты используются, только когда имеются противопоказания к осмодиуретикам. Для улучшения мозгового кровообращения в/венно вводят медленно 2,4% эуфиллина по 10 мл 2-3 раза в день.

Кроме дегидратационной терапии при ОНГМ проводится инфузионная терапия (под контролем гематокрита — не выше 0,95 г/л), она направлена на нормализацию белкового, водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса.

При возникновении судорог показана искусственная вентиляция легких (ИВЛ), одновременное в/венное введение миорелаксантов и обязательно тиопентала натрия и сибазона. Начальный доза первого составляет 5-10 мг/кг/час в виде 0,5% р-ра. При достижении эффекта через 1-2 часа дозу уменьшают до 2-4 мг/кг/час в течение 24-48 час. Значительным антигипоксическим эффектом обладает натрия оксибутират (вводится в дозе 50-100 мг/кг через 4-6 час). Целесообразным является назначение сернокислой магнезии, которая является противосудорожной, успокоительной, противоотечным препаратом, антагонистом кальция. ИВЛ показана также больным при частоте дыхания более 40 в минуту.

С целью активации гликолиза, важного компонента поддержания пула энергии в клетках, целесообразно введение цитофлавина, раствора для внутривенного введения (по 10 мл на растворе глюкозы 5-10%, не более 20 мл/сутки).

Проводится оксигенотерапия увлажненным кислородом через носовые катетеры.

Гормоны и низкомолекулярные декстраны в сочетании с тренталом, компламином способствуют снижению проницаемости стенок церебральных микрососудов, нормализации минерального обмена в тканях мозга, улучшению реологических свойств крови и поддержке умеренной гемодинамики. Отмеченная лечебная тактика создает предпосылки для осуществления эффективной регидратации.

Инфекционно-токсический шок развивается при крайне тяжелом течении гриппа и других ОРЗ и/или осложненном пневмонией течении. Безотлагательные мероприятия направлены на:

• улучшение микроциркуляции;
• обезвреживание ДВС-синдрома;
• борьбу с гипоксией и метаболическим ацидозом.

Для этого используют инфузионные растворы, глюкокортикоиды, гепарин, кислород. Лекарственные средства вводятся преимущественно в/венно. С этой целью показана катетеризация магистральных вен.

Для борьбы с гипоксией и метаболическим ацидозом целесообразно внутривенное введение реамберина 1,5% раствора (до 800 мл/сутки) либо раствора цитофлавина по 10 мл на растворе 5-10% глюкозе ежедневно, № 5-10.

Использование антигипоксантов, содержащих сукцинат (реамберин и цитофлавин), у больных в критических состояниях приводит к быстрому восстановлению тканевого метаболизма за счет снижения гипоксии тканей и ее последствий и нормализации процессов утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию; снижению уровня эндотоксемии, более быстрому восстановлению органов детоксикации (легкие, печень, почки). Эффективность сукцинатсодержащих препаратов возможна в условиях адекватной доставки кислорода в ткани.

Оба препарата включены постановлением Правительства Российской Федерации в перечень жизненноважных и необходимых лекарственных препаратов.

Из этиотропных препаратов используют противогриппозный донорский, нормальный иммуноглобулин, которые вводят в/мышечно по 6 мл через 8 час, антибактериальные препараты.

Объем инфузий — не более 1,5 л в сутки на фоне стимулируемого диуреза (назначают лазикс или фуросемид 1% р-р 2-4 мл в/мышечно) под контролем ЦВД и аускультативной картины легких — с целью профилактики отека легких и мозга. Используют растворы: 1,5% раствор реамберина, изотонический электролитный раствор, обладающий антигипоксантной активностью; лактасол — 500 мл; глюкозы (400 мл) с аскорбиновой кислотой и панангином 10 мл; 5-20% альбумина до 200 мл и реополиглюкина 400 мл.

При нарушении КЩС вводятся щелочные инфузионные растворы (250 мл 4% раствор натрия гидрокарбоната в/венно).

С целью ликвидации ДВС в/венно вводят реополиглюкин с гепарином (первое введение 10000 ЕД в/венно, далее по 5000 ЕД 4 раза в день подкожно) и курантил по 50 мг 3 раза в день под контролем свертывания крови.

Для нейтрализации активности лизосомальных ферментов и блокировки активности вирусов используются ингибиторы протеиназ: трасилол или контрикал по 20 000-40000 ЕД, гордокс по 1 000 000 ЕД 2-3 раза в сутки в/венно из 300-500 мл изотонического раствора натрия хлорида, эпсилон-аминокапроновая кислота 100 мл, гепарин 1000 ЕД/час в/венно под контролем коагулограммы или времени свертывания крови.

Для стабилизации гемодинамических нарушений, улучшения микроциркуляции, уменьшения воспалительной реакции и интоксикации назначают глюкокортикоиды — преднизолон до 1000-2000 мг/сут 1-2 дня, антигистаминные препараты — димедрол, супрастин.

При появлении признаков сердечной недостаточности необходимо включать в комплексную терапию коргликон (0,06%) или строфантин (0,05%) до 1 мл в/венно 2-3 раза в сутки.

Для коррекции гемодинамики и возобновления кровотока в почках назначают допамин (50 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы, скорость введения 2-4 мкг/кг/мин, то есть 20 капель в минуту).

Постоянно проводят ингаляции кислорода, через носовые катетеры со скоростью 5 л/мин. При дыхательном алкалозе дополнительно вводят 10 мл 5% аскорбиновой кислоты 2 раза в сут, 10 мл 10% кальция глюконата в/венно. При дыхательном ацидозе растворы соды противопоказаны. При метаболическом ацидозе вводят 4% раствор натрия гидрокарбоната в дозе, соответствующей дефициту буферных основных соединений. При метаболическом алкалозе назначают раствор электролитов (калий, натрий), глюкозы, витаминов.

Лечение осложненных форм гриппа

Лечение гриппа, осложненного пневмонией

Пневмонии, которые осложняют грипп, нередко протекают очень тяжело. Среди возбудителей, которые наиболее часто встречаются у госпитализированных больных с тяжелым гриппом, осложненным пневмонией, выявляется пиогенный стрептококк, золотистый стафилококк, гемофильная палочка, пневмококк, ассоциации грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. У людей старших возрастных групп с сопутствующими хроническими заболеваниями — факторами риска (сахарный диабет и др.) пневмонию вызывают Е. coli, Kl. pneumoniae, H. influenzae и др.

При выборе антибактериальной терапии целесообразно использовать результаты исследований мокроты по Грамму. Лечение проводится в условиях стационара. Этиотропная терапия пневмонии у больных гриппом с легким течением проводится энтерально, при более тяжелом — парэнтерально. Поскольку пневмония чаще всего имеет стафилококковую этиологию, поэтому назначаются антибиотики с антистафилококковым действием. С учетом этого, а также возможного участия в патологическом процессе других микроорганизмов, в том числе грам-отрицательных, при лечении больных с тяжелым течением преимущество отдают цефалоспоринам III поколения — цефотаксиму (1,0-2,0 г в/венно каждые 6-8 час) или цефтриаксону (по 1,0-2,0 г в/венно 1 раз в сутки). Цефалоспорины можно употреблять и per os: зиннат по 500 мг дважды в сутки; дурацеф по 500 мг 2 раза в сутки; цефаклор по 500 мг 2 раза в сутки.

Кроме этиотропной терапии больные с тяжелыми (осложненными и неосложненными) формами гриппа требуют комплексной интенсивной патогенетической терапии, направленной на коррекцию и профилактику нарушений самых важных систем жизнеобеспечения. При этом комплексное лечение тяжелобольных необходимо проводить в полном объеме, оно должно носить предупредительный характер (изменение степени тяжести и появление осложнений). Основу патогенетической, интенсивной терапии тяжелого течения гриппа составляет применение препаратов с антипротеолитической активностью, а также осторожное использование глюкокортикостероидов, которые применяются на фоне антибиотикотерапии и способствуют уменьшению воспаления и инфильтрации, облегчая тем самым доступ антибиотиков в очаг поражения, повышают толерантность тканей к бактериальным токсинам, действуют противоаллергически и способствуют возобновлению гемодинамики.

Важным компонентом комплексного лечения пневмонии, которая осложнила течение гриппа, является учет следующих особенностей инфекционного процесса: вирус гриппа в этих случаях продолжает находиться в организме до 2-3 недель от начала заболевания; пневмония развивается у иммуносупрессированных вирусной инфекцией больных.

• В связи с этим аргументированным является назначение препаратов с противовирусным и/или иммуномодулирующим действием [раствор циклоферона 12,5%, длительность курса от 7 до 10 инъекций, по 500мг (4мл раствора)]. Раствор циклоферона 12,5% можно вводить в виде ингаляций, для этого ампулу (2 мл) разводят дистиллированной водой в соотношении 1:1. На курс от 7 до 9 ежедневных ингаляций.

При распространенных пневмониях и склонности к деструкции рекомендуется введение препаратов с антипротеолитической активностью: контрикал, вводят по 20 000 ЕД и больше в/венно капельно 2-3 раза в сутки в течение 3-5 дней, используется и гордокс.

При гриппе, осложненном стафилококковой пневмонией, применяют антистафилококковый у-глобулин по 5-20 мл через 1-2 дня или антистафилококковую плазму 50-100 мл в/венно.

При проведении инфузионной терапии важно назначение оптимального количества жидкости. Исследование основных параметров гемодинамики малого круга кровообращения показало, что однократное капельное введение 100-300 мл жидкости не сопровождается ухудшением состояния, если нет признаков отека легких.

В процессе проведения терапии по показаниям назначают сердечные гликозиды, кардиотонические средства, препараты, регулирующие коронарное и периферическое кровообращение.

Важным звеном в патогенетической терапии является нормализация бронхиальной проходимости дренажной функции бронхов, которые у больных гриппом даже при отсутствии осложнений существенно нарушаются, а тем более при развитии пневмонии.

В этом плане при выборе адекватной терапии следует учитывать преобладание обструктивных или рестриктивных нарушений, которые выявляются с помощью пневмотахометрии и спирографии. При преобладании обструкции назначаются противовоспалительные, антигистаминные, отхаркивающие препараты и средства, разрежающие мокроту. Преобладание рестриктивных нарушений является основанием для назначения бронхолитиков (эфедрина, эуфиллина, ношпы, папаверина, алупента, солутана и др.).

Лечение дыхательной недостаточности включает, прежде всего, ингаляции увлажненного и подогретого до 30"С кислорода через носовые катетеры. Медикаментозное лечение предусматривает назначение препаратов, улучшающих вентиляцию легких, уменьшающих бронхоспазм, разреживающих мокроту, снижающих болевые реакции, корректирующих КЩС. Введение растворов натрия гидрокарбоната противопоказано. Следует постоянно следить за проходимостью верхних дыхательных путей, для чего проводят аспирацию мокроты и слизи электроотсосом. При ухудшении состояния больного, нарастании явлений дыхательной недостаточности, появлении на рентгенограммах легких признаков альвеолярного отека показана более массивная детоксикация с применением гемосорбции.

Терапия ацидоза и алкалоза представлена в лечении инфекционно-токсического шока.

Отек легких — одно из угрожающих состояний при тяжелых формах гриппа. Лечение отека легких направлено на купирование явлений легочно-сердечной недостаточности путем разгрузки малого круга кровообращения и усиления сократительной способности миокарда, возобновления проходимости бронхов, устранения гипоксемии и гипоксии.

Внутривенно вводят сердечные гликозиды (10% раствор строфантина или коргликон), кокарбоксилазу. С целью уменьшения интоксикации и проницаемости тканевых и клеточных мембран назначают глюкокортикоиды (преднизолон — 50-70 мг в сутки и выше, дексаметазон — в эквивалентных дозах, при необходимости — повторно), аскорбиновую кислоту 5% раствор. Диурез форсируют относительно небольшими дозами 1% раствора фуросемида или лазикса (4-6 мл в сут в/венно).

Назначают ингибиторы протеаз — контрикал (трасилол) до 60 000-80 000 ЕД в сут в/венно, капельно.

Воздействие на периферические медиаторные процессы проводится в/венным введением димедрола или супрастина, пипольфена и др. антигистаминных препаратов, что имеет также десенсибилизирующее и противовоспалительное действие.

С целью снижения возбудимости дыхательного центра, психомоторного возбуждения в/венно вводят оксибутират натрия 20% — 10 мл и больше; дроперидол 0,25% раствор с фентанилом 0,005% по 1-2 мл.

При сильных плевральных болях вводят анальгетики (2 мл 50% раствора анальгина, 1 мл 2% раствора промедола). В случае психомоторного возбуждения больным обязательно вводятся седативные препараты (в/венно 10 мл 20% раствор натрия оксибутират или в/мышечно 5 мл 0,5% раствора седуксена или нейролептическая смесь — 1 мл 2% промедола, дроперидола или таламонала).

Правила выписки

Переболевших гриппом выписывают после полного клинического выздоровления, при нормальных контрольных результатах общих анализов крови и мочи, ЭКГ, но не ранее трех дней после установления нормальной температуры тела. Средние сроки нетрудоспособности у переболевших гриппом (как и ОРЗ) в легкой форме составляют не менее 10-12 дней. При выписке из стационара больничный лист может оформляться на срок до 10 суток.

Больных гриппом (как и ОРЗ), осложненным острыми пневмониями, выписывают к труду при полном клиническом выздоровлении, исчезновении зональной инфильтрации в легких, нормализации лабораторных показателей крови, мочи, соответствующих возрастных нормальных спирографических данных.

Реабилитация и диспансеризация

Реабилитация начинается в период ранней реконвалесценции после исчезновения признаков активности инфекции. Проводят мероприятия, направленные на:

• возобновление нарушенных функций организма,
• повышение неспецифической резистентности организма,
• профилактику поздних осложнений гриппа,
• возобновление работоспособности переболевших,
• повышение адаптации организма к физическим нагрузкам.

При синдроме поствирусной астении (СПА) назначают иммунобиологические препараты под обязательным клиническим и лабораторным контролем. Возобновлению функциональной полноценности иммунной системы может способствовать назначение курсов витаминотерапии, поскольку много витаминов имеют иммуномоделирующие свойства. Витамин С обладает антиоксидантной активностью, в норме в высоких концентрациях содержится в лейкоцитах и стимулирует фагоцитоз. Витамин Е повышает активность Т-хелперов и стимулирует синтез антител, будучи антиоксидантом; витамин А стимулирует неспецифическую резистентность. Таким больным можно рекомендовать указанные витамины. В таких случаях можно рекомендовать назначение олиговита, в состав которого входят витамины группы В, С, Е, а также кальций, железо, фтор, магний, марганец, цинк, молибден. Курс — 3-4 недели.

При наличии синдрома поствирусной астении рекомендуются биологические адаптогены растительного происхождения:

• экстракт элеутерококка жидкий по 20-25 капель трижды на день до еды, курс лечения 25-30 дней;
• настойку лимонника по 15-25 капель в день, курс 25-30 дней.

Кроме этого, необходимо применять метаболические препараты. При астеническом синдроме препарат цитофлавин назначают по 2 таблетки 2 раза в сутки за полчаса до еды, с интервалом 8 часов. Длительность курса 25 дней. Препарат активизирует церебральный кровоток, стимулирует метаболические процессы в ЦНС, усиливает процессы энергообразования в клетках, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Кроме этого, препарат улучшает когнитивно-мнестические функции и качество жизни.

Для повышения иммунобиологической реактивности организма при СПА рекомендуют использовать фитогемотерапию и иглорефлексотерапию. В комплексном лечении рекомендуются аутотрансфузии, облучение лазером крови, на курс — 3-5 сеансов с интервалом 3-4 дня. После сеансов фитогемотерапии улучшаются общее состояние и аппетит, уменьшается слабость, исчезают вегетососудистые нарушения.

С целью ускорения возобновления умственной работоспособности можно назначить пирроксан в дозе 30 мг внутрь (перед сном) ежедневно в течение 7-10 дней. При осложнениях пневмонией реабилитация должна проводиться в условиях пульмонологического кабинета поликлиники (при его отсутствии — участковым терапевтом) или в пульмоногическом реабилитационном отделении (при его наличии).

Нужно подчеркнуть, что успешность реабилитации зависит от правильности лечения больных на ранних стадиях болезни (правильный выбор препаратов, своевременное и комплексное их применение с учетом характера нарушения функций организма и пр.).

Переболевшие осложненными формами гриппа (пневмонии, синуситы, отиты, токсические невриты и др.) подлежат диспансерному наблюдению не менее 3-6 мес у врачей соответствующего профиля. В отношении лиц, переболевших пневмонией, реабилитационные мероприятия проводятся в амбулаторно-поликлинических или санаторных условиях в течение 6 мес, а при наличии остаточных явлений — до 1 года.

Важно отметить, что в период диспансеризации проводят следующие лечебно-профилактические мероприятия:

• после выписки из стационара не поддаваться переохлаждениям, особенно в первые два месяца,
• осторожно и постепенно закаливать организм,
• санация хронических очагов инфекции,
• отказ от курения,
• исключение профессиональной вредности,
• рациональное лечение ОРЗ, аллергических ринитов,
• лечебная дыхательная гимнастика,
• полноценное питание,
• санаторно-курортное лечение.

Далее »»