Опубликовано в:

Использование циклоферона в терапии герпесвирусных инфекций

Среди многочисленных цитокинов, обладающих регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам (ИФН), которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, подавляют рост злокачественных клеток. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего, натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при целом ряде вирусных инфекций. Подобно другим цитокинам, специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через каскады проведения сигналов.

Применение ИФН в терапии, как и любого другого препарата, сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН (табл. 10), особенно при длительно текущих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН является высокая стоимость препаратов, что делает их недоступными для широкого применения (Ершов Ф. И., 1996, 1998).

Таблица 10. Побочные эффекты интерферонотерапии* (по Okanoue Т., 1996; Fattovich G., 1996) [цит. по Дейд М., 1998]

Гриппоподобный синдром Сахарный диабет Заболевания щитовидной железы Синдром депрессии Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром, тромбоцитопеническая пурпура Угнетение костно-мозгового кроветворения Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения Ишемический колит, мелена Сепсис Отслоение сетчатки Ухудшение слуха Импотенция

*Встречаемость синдромов до 1,5%, большинство носят обратимый характер.

В этой связи представляется весьма перспективным применение альтернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний (табл. 12,13), при которых ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов интерферона (ИИ). По современным представлениям, ИИ являются группой веществ природного или синтетического происхождения, способных индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. Помимо противовирусного (этиотропного) действия ИИ, как сами ИФН, обладают высокой иммуномодулирующей активностью, в связи с чем их относят к бифункциональным препаратам.

ИИ способны формировать продолжительную резистентность организма (недели) к вирусам после их введения. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении ИИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью; 2) активность индуцированного ИФН контролируется на разных стадиях проведения сигналов, что предупреждает появление побочных эффектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) они лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное введение ИИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН (табл. 11).

Таблица 11. Преимущества эндогенного ИФН перед препаратами экзогенного ИФН

При введении индукторов ИФН вырабатывается эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью. Не возникает негативных эффектов, присущих препаратам экзогенного ИФН. Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессор-трансляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения ИФН. Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН на терапевтическом уровне. Сочетается с различными медикаментозными средствами, обеспечивая при комбинированном использовании с ИФН или другими противовирусными средствами аддитивный или синергидный эффект

Таблица 12. Индукторы интерферонов, применяемые в клинической практике (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005)

Химическая природа	Коммерческое название
Синтетические соединения
Низкомолекулярные (ароматические углеводороды)
— флюореноны	Амиксин
— акриданоны	Циклоферон
Полимеры (дсРНК)
— поли (И) поли (Ц)	Амплиген
— поли (А) поли (У)	Полудан
Природные соединения
Низкомолекулярные
— полифенолы (производные госсипола)	Мегасин
Высокомолекулярные	Кагоцел, саврац
Двуспиральные РНК	Ларифан, ридостин

Таблица 13. Итоги изучения клинической эффективности циклоферона 12.5% раствора (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Коваленко А. Л., 1999)

Заболевание	Процент эффективности
ВИЧ-инфекция (стадия 1А-2В) *	70-80
Грипп	60-85
Вирусные гепатиты	40-90
Хламидиозы	65-67
Герпетическая инфекция	67-94
Нейробореллиоз	72-79
Серозные менингиты	56-75
Рассеянный склероз	77-79
Ревматоидный и реактивный артриты	67-84
Псориаз	72-85
Язвенная болезнь	67-89
Эндометриоз	85-87

*Примечание: применение препарата приводит к снижению «вирусной нагрузки» и улучшению показателей иммунного ответа (CD4+ Т-лимфоциты).

Можно отметить, что, несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, интерфероны подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов, — они блокируют начало трансляции, т. е. синтез вирусспецифических белков, распознавая и дискриминируя вирусные информационные РНК от клеточных. Отсюда — универсальность антивирусного действия ИФН. В то же время известно, что у больных РГГ снижено содержание сывороточного ИФН, а также продукция ИФН клетками крови, что является одним из факторов, определяющих тяжесть и частоту рецидивов заболевания, а также служит дополнительным обоснованием необходимости экзогенного введения препаратов ИФН (Баринский И. Ф. и др., 1986; Ершов Ф. И., 1996).

При использовании индукторов (цитокинов), способствующих изменению иммунного статуса, необходимо хорошо знать основные свойства препарата и механизм его действия, что поможет точнее определить показания к применению индуктора с максимальной терапевтической эффективностью. Показано, что индукторы, имеющие различные рецепторы на чувствительных клетках, включают различные первичные пусковые механизмы индукции синтеза лимфокинов, а чувствительность клеток к этим индукторам зависит и от числа рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клеток. Поэтому, конечно, обоснованно комплексное использование индукторов лимфокинов в терапии хронических вирусных инфекций (герпеса и др.) и онкологической патологии человека.

В последнее время хорошо изучены структура и функции так называемых Toll (TLR) — подобных рецепторов. Установлено, что это семейство рецепторов обеспечивает передачу сигналов в ответ на инфекцию, а также активирует транскрипционные факторы, управляющие неспецифической защитой и развитием специфического иммунитета (Dunne A. et al, 2003). Такие ИИ, как циклоферон, ларифан, кагоцел, имеют сродство к рецепторам альвеолярных макрофагов и вызывают синтез ИФН в легких.

Достоинствами ИИ из группы акридононов (циклоферон) и полифенолов растительного происхождения (кагоцел) являются их низкая токсичность, широкий спектр биологической активности и иммуномодулирующие свойства, хорошая растворимость в биологических жидкостях и легкое выведение из организма. Низкомолекулярные ИИ (циклоферон, амиксин) способны проникать через гематоэнцефалический барьер и применяются при лечении нейроинфекций.

Среди ИИ нового поколения особого внимания заслуживает отечественный препарат циклоферон (ЦФ, НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург), прошедший длительные и разнообразные клинические испытания, включая и многоцентровые (табл. 13). Препарат индуцирует синтез ИФН-а. Согласно проведенным исследованиям после введения ЦФ высокий уровень синтеза ИФН-а в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов.

Использование ЦФ не приводит к его кумуляции в организме; также он не обладает пирогенным, аллергенным, мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; не обладает способностью к индукции аутоиммунных процессов. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотропные препараты и т. д.).

Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобладающий способ элиминации из организма — через почки (99% введенного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997).

Таким образом, циклоферон как представитель группы ИИ органично дополняет применение препаратов рекомбинантных ИФН в клинике.

Установленные механизмы действия циклоферона

Механизм действия ЦФ продолжает изучаться, однако в настоящее время хорошо описаны прямой и опосредованный иммунотропный эффекты ЦФ.

Влияние ЦФ на клетки неспецифического иммунитета: ЦФ повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей; вызывает повышение уровня НК клеток в периферической крови.

Влияние ЦФ на клетки специфического иммунитета: 1) повышение уровня CD4+ и снижение СБ8+Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном применении ЦФ; 2) применение ЦФ приводит к снижению уровня В-лимфоцитов в периферической крови, но к повышению продукции высокоаффинных антител, что, возможно, отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобулинов в В-клетках; индуцирует синтез а-ИФН в В-клетках, макрофагах и нейтрофилах. Указанные вторичные эффекты ЦФ могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммунной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-1), а-ИФН, у-ИФН, а также подавления синтеза ИЛ-8, ФНО-а (показано с помощью ИФА, RT-PCR). Кроме того, на основании полученных данных можно полагать, что ЦФ способен индуцировать синтез ИЛ-10 и/или TGF-p. К другим иммунокорригирующим эффектам ЦФ можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный эффект и стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных).

Циклоферон в терапии простого герпеса

В терапии рецидивирующей ГИ перспективным оказался низкомолекулярный индуктор интерферона — циклоферон. Для внутримышечного введения использовали 2 мл 12,5%-ного раствора ЦФ 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12-й день курса лечения (монотерапия либо в сочетании с противовирусными средствами). Клиническая эффективность зарегистрирована в 88%, а клиническое улучшение — в 10% случаев. Применение ЦФ способствовало наступлению стойкой клинико-иммунологической ремиссии. По окончании терапии ЦФ отмечен иммуностимулирующий и интерферониндуцирующий эффект.

Мы провели сравнительные исследования при лечении 100 больных ГГ ацикловиром (50 больных) и циклофероном (50 больных). Циклоферон назначали 1 раз в сутки по 2 мл 12,5% раствора в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения (основная группа). Пациенты контрольной группы получали ацикловир (АЦ) по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней. Диагностика заболевания осуществлялась на основании анамнеза, клиники, кольпоскопии и методом прямой иммунофлюоресценции.

Все больные (80 женщин и 20 мужчин) были в возрасте 24-42 лет, частота рецидивов ГГ составляла 5-8 раз в год, длительность заболевания от 1 года до 5 лет. Герпетические высыпания локализовались у женщин преимущественно в области больших и малых половых губ, промежности. У мужчин — на головке полового члена, крайней плоти и теле полового члена.

Как видно из табл. 14,15, анализ динамики основных клинических и лабораторных симптомов не выявил различий. Это указывает на высокую эффективность ЦФ при лечении рецидивов ГГ.

Таблица 14. Продолжительность основных клинических проявлений генитального герпеса

Симптомы	Продолжительность симптомов (в днях)
	Циклоферон (n = 50)	Ацикловир (n = 50)
Местные субъективные проявления (зуд, жжение, боль)	4,1	3,8
Интоксикация	0,8	1,0
Везикулярная стадия	1,8	1,6
Эрозивная стадия	2,2*	2,1*
Стадия эпителизации (образование корочек)	2,6	2,4
Продолжительность рецидива	6,6	6,4

Примечание: * — образование эрозий отмечено у 30% больных основной группы и у 40% контрольной группы, что, на наш взгляд, обусловлено сравнительно поздним (на 2-е сутки рецидива) назначением указанных препаратов.

Таблица 15. Динамика иммунологических показателей больных генитальным герпесом с учетом вида терапии

Показатели (норма)	Показатели	Циклоферон (n = 50)	Ацикловир (n = 50)
CD3+ (40-60%)	До лечения	29,8	31,6
	После лечения	47,6*	38,3
CD4+ (30-40%)	До лечения	19,3	20,2
	После лечения	32,4*	26,4
CD8+ (10-20%)	До лечения	10,5	11,7
	После лечения	13,8*	14,8
ЕК** (30-40%)	До лечения	21,0	19,4
	После лечения	35,2*	27,2
РБТЛ спонтанная (200-400 имп/мин)	До лечения	171	166
	После лечения	296	276
РБТЛ Кон. А инду-цир.(4000-12000 имп/мин)	До лечения	4001	3582
	После лечения	5986*	5485
Ig G (7-16 г/л)	До лечения	5,1	6,8
	После лечения	13,8*	12,3*
Ig M (0,5-2,0 г/л)	До лечения	0,8	0,5
	После лечения	2,9*	2,7*
Ig A (0,8-3,6 г/л)	До лечения	0,9	1,0
	После лечения	2,8*	2,2*

Примечание: * Р < 0,05; **ЕК — естественные киллеры.

Динамика изменений иммунологических показателей представлена в табл. 15. В группе больных, получавших ЦФ (основная группа), после лечения отмечено достоверное увеличение показателей субпопуляций Т-лимфоцитов общих, хелперов и супрессоров, а также естественных киллеров, по сравнению с пациентами, получавшими АЦ (прием АЦ не влияет на показатели иммунитета). Восстанавливалась функциональная активность лимфоцитов (повышались резервные возможности иммунокомпетентных клеток) в тесте спонтанной и индуцированной РБТЛ. Это важно, так как именно состояние Т-клеточного звена иммунитета во многом определяет выздоровление от вирусной инфекции. Следует отметить, что после лечения ЦФ показатели активности естественных киллеров достигли нормы.

Результаты лечения оценивали по следующим показателям: увеличение продолжительности ремиссии в 2,0-2,5 раза, сокращение в 2 раза сроков разрешения высыпаний, исчезновение других клинических симптомов. Все пациенты отметили со второго дня терапии стойкое улучшение самочувствия, исчезновение субъективных симптомов. Увеличение продолжительности ремиссии в 2,5 раза отмечено у 20 больных (80%), леченных ЦФ, и у 17 (85%), получавших АЦ. Однако следует подчеркнуть, что курс терапии ЦФ в 2,5 раза дешевле аналогичного лечения АЦ.

Эффективность таблетированной формы циклоферона в терапии герпетической инфекции. В рандомизированном исследовании участвовало 125 пациентов от 18 до 60 лет. Диагноз Н. labialis был у 23 пациентов, Н. henitalis — у 94, сочетанная форма — у 8 человек. Продолжительность заболевания от 1 года до 16 лет. Было сформировано три группы больных. Группа I (схема 1) — из 38 пациентов получала по 2 таблетки ЦФ (тЦФ, по 0,150 г) орально один раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения. Курс лечения один месяц. Группа II (схема 2) из 36 пациентов получала монотерапию АЦ ежедневно по 2 таблетки (по 0,2 г) пять раз в день в течение 8-10 дней. Группа III (схема 3) — 51 человеку назначили комбинированную терапию: по 2 тЦФ на прием один раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения и ежедневно по 1 таблетке АЦ 5 раз в день в течение 8-10 дней. Оценка эффективности терапии осуществлялась по клиническим и лабораторным критериям. Клинические показатели: частота, длительность и интенсивность обострений.

Схема 4. Помимо описанного выше, хорошую эффективность, особенно с профилактической целью, показали короткие схемы приема циклоферона — по 2 тЦФ 1 раз в день в течение недели с месячным перерывом (несколько повторных курсов тЦФ).

Показано, что циклоферон в таблетках хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов. Наиболее эффективным в терапии рецидивирующей ГИ оказалось сочетанное использование ацикловира и тЦФ, а также монотерапия таблетками ЦФ.

Таблетированная форма ЦФ эффективно индуцировала выработку интерферонов-а/b и, в меньшей степени, ИФН-у, а также цитотоксическую активность NK-клеток, обеспечивая таким образом противовирусное и иммуномодулирующее действие препарата. Монотерапия тЦФ может эффективно использоваться для профилактики рецидивов простого герпеса.

Циклоферон в комплексном лечении больных генитальным герпесом

Начиная с конца 80-х — начала 90-х годов на территории Российской Федерации отмечается рост заболеваний, передаваемых половым путем. Проблема диагностики, лечения и профилактики ИППП является одной из актуальных проблем здравоохранения для многих регионов России (Смирнова Т. С, 2005). По официальной статистике, только в Санкт-Петербурге регистрируется в год от 80 до 100 тыс. новых случаев заболеваний, передаваемых половым путем.

До настоящего времени варианты местной терапии, применяемой специалистами — гинекологами, венерологами и урологами, основы-вались в основном на антибиотиках и других лекарственных формах, не всегда обеспечивающих полную местную санацию, при этом происходило нарушение биоценоза, возникновение кандидозных поражений, нарушение местного иммунитета слизистых уретры и влагалища. Появление жидкого линимента циклоферона позволяет решить многие проблемы, возникающие при лечении ИППП.

Интересные результаты получены при сравнительном изучении эффективности двух схем циклоферона в терапии ГГ (Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г., Рыбалкина Т. С, 2004). Первая схема включала комбинированное применение таблеток ацикловира (АЦ) и циклоферона (ЦФ). Вторая схема — применение таблетированной формы циклоферона (тЦФ) и 5% линимента циклоферона (лЦФ) для местного лечения.

Циклоферон (метилглюкамина акридонацетат) был выбран в связи с тем, что он является иммуномодулятором с полифункциональной активностью (в том числе противовирусной), его противогерпетическая активность доказана в эксперименте in vivo и in vitro. Исследование индивидуальной чувствительности клеток периферической крови показало, что в 70% случаев лейкоциты крови больных ГГ чувствительны к ЦФ, а в ходе лечения отмечалась тенденция увеличения чувствительности лейкоцитов к воздействию ЦФ (Полонский В. О., 2003).

Линимент циклоферона — жидкая мазь (линимент), содержащая 5% циклоферон. Под наблюдением находилось 80 человек с ГГ. Этиологическая характеристика представлена в табл. 16.

Таблица 16. Этиологическая характеристика герпесвирусной инфекции

Вирусы герпеса	Группы больных и вид терапии
	1-я группа (циклоферон)	2-я группа (циклоферон + ацикловир)
ВПГ-2	42/ 84,0	23/76,7
ВПГ-2+ЦМВ	6/12,0	3/10,0
ВПГ-1+ВПГ-2	2/4,0	4/13,3

Пациенты в возрасте от 23 до 44 лет. Эпидемиологическая характеристика представлена в таблице 17, длительность обострения колебалась от 4 до 8 дней. По мнению пациентов, причинами обострения могли быть стрессовые реакции (соответственно 84 и 86,7%), переутомление (соответственно 86,0 и 86,7%). На наличие семейных очагов ГИ указали 50,0% больных.

Таблица 17. Эпидемиологическая характеристика заболевших

Показатель	Группы наблюдаемых пациентов
	1-я группа (n=50)	2-я группа (n=30)
Длительность заболевания (годы)	4,1-5,3	3,8-4,7
Длительность обострения (дни)	4,5-7,9	6,5-8,1
Частота рецидивов в год	3,5	3,7
Вероятные причины рецидивов (по мнению пациентов):
• стрессовая реакция	42/84,0%	26/86,7%
• переутомление	43/86,0%	26/86,7%
• неполноценное питание	29/58,0%	8/26,7%
Наличие семейных случаев герпеса	20/40,0%	18/60,0%
Наличие 2 и более локализаций герпетической сыпи	12/24,0%	11/36,7%

В день обращения умеренная лихорадка и интоксикация выявлены соответственно у 40-63% и 34-43% больных (табл. 18). Местные симптомы воспаления (отек, гиперемия, зуд, жжение) отмечались у 63-83% больных. Наиболее распространенной везикулезная сыпь была в области наружных половых органов (86% пациентов) с наличием мокнутия и эрозий у 70-80% обратившихся пациентов.

Таблица 18. Клиническая симптоматика заболевания в день обращения

Симптом/признак	Группы больных и вид терапии
	1-я группа (циклоферон)	2-я группа (ацикловир + циклоферон)
Умеренная лихорадка	-	19/63,3%
Интоксикация	-	17/34,0%
Отек, гиперемия в области гениталий	-	19/63,3%
Зуд, жжение	20/40,0%	25/83,3%
Локализация высыпаний
• Полость рта	13/43,3%	7/23,0%
• Туловище	37/74,0%	2/6,6%
• Крестец	40/80,0%	2/6,6%
• Бедра	7/14,0%	-
• Ягодицы	9/18,0%	7/23,0%
• Гениталии	43/86,0%	26/86,7%
• По ходу уретры	43/86,0%	26/86,7%
Наличие мокнутия	36/72,0%	21/70,0%
Эрозии	35/70,0%	24,0/80,0%
Признаки невротического состояния
• Повышенная утомляемость	22/44,0%	10/33,3%
• Переутомление	43/86,0%	26/86,7%
• Психо-эмоциональная лабильность	12/24,0%	6/20,0%
Папулы	28/56,0%	19/63,3%
Везикулы	21/42,0%	16/53,3%

Иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии рециркуляции, обеспечивая реализацию иммунного ответа. В органах иммунной системы происходит взаимодействие антигенспецифических лимфоцитов с другими мононуклеарами и гранулоцитами, участвующими в запуске иммунного ответа. Содержание в крови мононуклеаров отражает состояние активации иммунной системы, поскольку мононуклеарные клетки (лимфоциты) выполняют эффекторные и регуляторные функции, а гранулоциты, свидетельствуя о наличии острого процесса, уничтожают чужеродный антиген, формируя очаг воспаления. Соотношение абсолютного числа мононуклеарных клеток к гранулоцитам, оцениваемое по клеточным элементам периферической крови пациентов, отражает динамику воспалительного (инфекционного) процесса (Фрейдлин И. С, 1998). В связи с этим была изучена картина периферической крови больных, проведена оценка соотношения мононуклеаров к гранулоцитам (табл. 19), а в качестве дополнительного теста оценки эффективности иммунокорригирующей терапии, рассчитан индекс стимуляции (по М. П. Бакулину) (Караулов А. В., 1999; Лебедев К. А.,Понякина И. Д., 2003). В группе больных с благоприятным течением заболевания соотношение мононуклеаров к гранулоцитам практически не отличалось от уровня здоровых лиц (колебания от 0,3 до 0,5), а в группах больных с обострением инфекции это соотношение было снижено в 1,4-1,6 раза, указывая на продолжающийся инфекционно-воспалительный процесс. Это подтверждено и при сравнительной оценке иммунокорригирующей терапии (индекс стимуляции по М. П. Бакулину). У пациентов, на фоне лечения не имевших обострения герпеса в течение 6 месяцев, суммарный индекс стимуляции составил 29,2%, а у больных с обострением герпеса в течение полугода — 15,3% (табл. 19). В группе пациентов без обострения процесса индекс стимуляции составил 25 у получавших ЦФ и 33,3%, находившихся на комбинированной терапии, тогда как у пациентов, имевших обострение герпеса, он составлял 25,8% (у получавших ЦФ) и 10,5% на фоне комбинированной терапии.

Таблица 19. Динамика индекса стимуляции по М. П. Бакулину в зависимости от эффективности проводимой терапии

Схемы терапии	Течение заболевания	Индекс стимуляции	Суммарный индекс стимуляции
Циклоферон	Без обострения	25,0	29,2
Комбинированная терапия		33,3
Циклоферон	С обострением	25,8	15,3
Комбинированная терапия		10,5

Оценивая эффективность проведенной терапии (табл. 20) необходимо отметить отсутствие существенных различий при использовании двух схем лечения, что свидетельствует о высокой терапевтической эффективности ЦФ как препарата с полифункциональной активностью (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005). Следует отметить наличие у АЦ известных побочных реакций, противопоказаний для применения, а также высокую кратность приема препарата (до 5 раз в сутки). Необходимо учитывать разницу в курсовой стоимости лечения (табл. 21).

Таблица 20. Эффективность различных схем терапии простого герпеса

Признак эффективности	Отсутствие обострения заболевания в течение 6 месяцев*
PCR(-)	14 / 46,7% 20/40,0%
PCR (+/-)	8/26,7% 16/32,0%
PCR (+)	8/26,7% 14/28,0%
Клиническая эффективность	22/73,3% 36/72,0%

Примечание:* — в числителе результаты у пролеченных больных ацикловиром+циклофероном, в знаменателе монотерапия циклофероном.

Таблица 21. Сравнительная стоимость схем комбинированной терапии герпеса

Схема терапии	Стоимость лечения
Ацикловир (табл.) +циклоферон (табл.)	1305 рублей
Циклоферон (табл.) +циклоферон (линимент)	519 рублей

В связи с тем, что показана сопоставимая эффективность использованных двух схем лечения, представляло интерес рассчитать стоимость каждой схемы и провести анализ соотношения стоимости и эффективности терапии (табл. 21, 22).

Таблица 22. Анализ «затраты / эффективность» схем комбинированной терапии генитального герпеса

Показатели	Схемы терапии
	Ацикловир + Циклоферон	Циклоферон
Стоимость терапии	1305 руб.	519 руб.
Клиническая эффективность (PCR отрицательная в течение 6 месяцев после окончания терапии)	46,7%	40,0%
СЕА — соотношение «затраты / эффективность»	27,95	12,98

Более приемлемой с экономической точки зрения является та схема лечения, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности. В данном исследовании — это схема циклоферон (таблетки) и циклоферон (линимент). Таким образом, циклоферон, как иммуномодулятор с полифункциональной противовирусной активностью, не уступает по фармакотерапевтической эффективности комбинированной терапии и должен быть препаратом выбора в лечении ГГ как частного случая герпетической болезни, поскольку соотношение «затраты / эффективность» составило 27,95 у пациентов, леченных циклофероном с ацикловиром, и 12,98 у больных, получавших терапию циклофероном, составив 1:2,15.

Терапевтическая эффективность 5% линимента циклоферона (лЦФ) при лечении герпетических поражений кожи и слизистых оболочек у взрослых больных. Под наблюдением были больные ГИ возрасте от 18 до 60 лет, госпитализированные в инфекционное отделение городской больницы № 2 г. Великий Новгород, а также амбулаторные больные кабинета инфекционных заболеваний поликлиники № 1. Всего обследовано 120 человек: 70 больных простым герпесом (ПГ), 30 — опоясывающим герпесом (ОГ) и 20 здоровых доноров (Исаков В. А., Архипова Е. И., Могелевиц Т. Л., 2004).

Дополнительно к базисной терапии 5% лЦФ назначался 30 больным ПГ (1-я группа) в остром периоде болезни местно (аппликации по 10 минут) 3 раза в день в течение 10 дней, 20 больных из 2-й группы (группа клинического сравнения) получали местно 5% крем виролекса (ВР, активное противовирусное начало — ацикловир, производство КРКА, Словения) 3 раза в день 10 дней подряд дополнительно к БТ. В 3-ю группу вошли 20 больных ПГ, которые находились только на базисной терапии (БТ, клинический контроль) — финлепсин, поливитамины, нестероидные противовоспалительные средства (при выраженной экссу-дативной реакции), симптоматические средства.

49 больных (70%) ПГ были в возрасте до 40 лет, остальные от 41 до 55 лет. 56 женщин (80%), 14 мужчин. 75% больных страдают ПГ от 1 года до 3 лет, 25% — 4-5 лет. Частота рецидивов ПГ: 42 человека (60%) имели 2-4 рецидива в год, 28 (40%) — 5-6 рецидивов в год. Локализация везикулезной сыпи: у 52 больных (75%) — красная кайма губ (в т. ч. у 12 — слизистая внутренней поверхности нижней губы) и кожа близлежащих областей лица, кожа щек; 18 больных (25%) — кожа шеи, пальцев рук. Нередко пузырьковым высыпаниям предшествуют субъективные ощущения в месте будущих высыпаний, такие как болезненность, зуд, жжение, т. н. симптомы-предвестники, которые появляются за 20-36 часов до появления сыпи. У 50% пациентов отмечаются продромальные явления в виде субфебрильной температуры, недомогания, слабости, головной боли. Увеличение регионарных лимфатических узлов, отек и гиперемия тканей отмечались у 50% больных с поражением красной каймы губ и в 30% при локализации герпеса на коже других областей. Число везикулезных элементов подсчитывало» до и после лечения.

15 больных ОГ (4-я группа) получали дополнительно к БТ местно лЦФ (аппликации по 10 минут) 3 раза в день 12-14 дней, и 15 больных (5-я группа) лечились только БТ (финлепсин, ганглерон, в/м витамин В12 в стандартной дозе через день, обезболивающие средства, нестероидные противовоспалительные препараты, местно — анилиновые красители).

ОГ чаще встречается у людей среднего и старшего возраста. Из 30 больных ОГ 22 (73%) человека были старше 50 лет, 16 женщин и 14 мужчин. Продолжительность болезни от 1 до 3 лет у 18 больных (60%), более 3 лет — у 12 человек (40%). Частота рецидивов ОГ 1-2 раза в год была у большинства пациентов (25 человек, 83%), у 5 больных 3 раза в год.

В большинстве случаев отмечалась локализованная форма ОГ, у 4 больных (13%) — распространенная форма инфекции (герпетическая сыпь на коже груди и лица). Заболевание начиналось остро, через 1-2 дня присоединялись жгучие боли по ходу чувствительных нервов, боли усиливались при движении, охлаждении, прикосновении к коже. Вскоре на коже груди, по ходу межреберных нервов (поражение межпозвоночных узлов грудного отдела) возникали отечные гиперемированные пятна, на фоне которых появлялись типичные герпетические высыпания: сгруппированные везикулы, наполненные серозным содержимым.

При местном использовании 5% крема ВР, 5% лЦФ отмечена хорошая переносимость препаратов. Оценка эффективности местной терапии ПГ проводилась на основании анализа сроков везикуляции, продолжительности субъективных симптомов (боли, зуда, жжения), отека и гиперемии видимых покровов кожи и слизистых, интоксикации, сроков рецидива и ремиссии (табл. 23). Видно, что клиническая эффективность местного применения лЦФ и ВР сопоставима, а субъективные симптомы (боль, зуд, жжение), признаки воспаления (отек, гиперемия) были короче на фоне лечения лЦФ по сравнению с ВР и достоверно короче, чем в группе БТ. По-видимому, этот эффект лЦФ связан с его противовоспалительным и анальгезирующим действием.

Таблица 23. Результаты местной терапии простого герпеса

Показатели	Продолжительность симптомов (в днях) с учетом вида терапии
	Виролекс (n=20)	5% линимент циклоферона (n=30)	Базисная терапия (n=20)
Время везикуляции	2,5 ±0,7	2,4 ±0,6*	5,1±0,9*
Боли, зуд, жжение	2,0 ±0,4	1,5 ±0,3	2,4 ±0,5
Отек, гиперемия	1,4± 0,2	1,0+ 0,1*	1,7±0,3*
Продолжительность интоксикации	1,8 ±0,3	2,0 ±0,25*	2,9±0,3*
Длительность рецидива	5,2± 0,3	5,3 ±0,3*	9,8 ±0,4*
Продолжительность ремиссии	95,0± 5,2	92,0± 4,8*	59,5± 4,0*

Обозначения: * — р<0,05 при сравнении эффективности терапии лЦФ и БТ.

Интоксикация была более выражена при локализации герпетической сыпи на лице. Назначение лЦФ способствовало укорочению симптомов интоксикации и в целом сроков рецидива по сравнению с БТ. В то же время продолжительность ремиссии стала более значительной на фоне лЦФ, чем лечение БТ (р<0,05).

Углубленный анализ результатов местного применения 5% линимента ЦФ при лечении простого герпеса показал, что время везикуляции сократилось у 88% больных, что на 65% больше, чем данный показатель при БТ. Эпителизация элементов сыпи произошла быстрее у 84% больных, пролеченных лЦФ (на 30% больше, чем на фоне БТ). Уменьшение/ исчезновение общеинтоксикационного синдрома наблюдалось в 2 раза чаще при лечении лЦФ, чем БТ. После курса лЦФ пациентов, у которых продолжительность ремиссии увеличилась (в 2-2,5 раза и более), было в 5 раз больше, чем при лечении БТ (76 и 15% соответственно). Во всех случах простой герпес протекал без осложнений. Следует отметить, что терапия 5% линимента циклоферона, 5% крема виролекса не влияла на частоту рецидивов ПГ.

Использование 5% лЦФ при лечении опоясывающего герпеса. Большинство больных ОГ начинали лечение спустя 48-72 часа от момента появления характерной везикулезной сыпи на коже, у многих больных отмечалось появление новых элементов сыпи на фоне терапии. Везикулы были наполнены серозным содержимым, через 7-9 дней пузырьки лопались и формировались темного цвета корочки, которые отпадали через 10-13 дней. Критериями эффективности терапии ОГ были: а) уменьшение времени везикуляции, б) уменьшение времени эпителизации, в) уменьшение/исчезновение синдрома интоксикации, г) уменьшение частоты осложнений и другие (табл. 24).

Таблица 24. Клиническая эффективность 5% линимента циклоферона при лечении опоясывающего герпеса

Показатели	Вид терапии		Р
	лЦФ (n=15)	БТ (n=15)
Лихорадочный период (дни)	4,6 ±0,3	6,0 ±0,4	<0,01
Общеинфекционный синдром (дни)	9,4±1,2	16,0 ±2,1	< 0,01
Длительность везикуляции (дни)	9,5 ±1,0	14,1 ±1,5	<0,05
Длительность эпителизации (дни)	13,1±0,9	16,4±1,2	<0,05
Осложнения в виде эрозий, мокнутий (%)	2 — 13,2%	4 — 26,4%	<0,05
Наличие боли более 34 недель (чел. — %)	7 — 46,6%	8 — 53,3%	>0,05
Боли при выписке (чел. — %)	3 — 19,8%	4 — 26,4%	>0,05
Развитие ПЗН (чел. — %)	2 — 13,2%	3 — 19,8%	>0,05

Обозначения: лЦФ — 5% линимент циклоферона; БТ — базисная терапия; р — критерий достоверности между лЦФ и БТ.

Местная терапия 5% лЦФ сопровождалась достоверным укорочением лихорадочного периода и общеинфекционного синдрома, а также более коротким периодом везикуляции и эпителизации по сравнению с БТ (р<0,01-0,05). Реже развивались осложнения в виде эрозий и мокнутий, что снижало вероятность присоединения вторичных микробных суперинфекций кожи. Такой эффект может быть обусловлен противовирусным и противовоспалительным действием лЦФ.

При распространенной форме ОГ с локализацией сыпи на коже груди и лица у обоих больных на фоне БТ отмечалось поражение 1-й ветви тройничного нерва (и конъюнктивит), в то время как у 2 пациентов с такой же клиникой, но леченных лЦФ поражений тройничного нерва не было.

Известно, что клиника ОГ характеризуется выраженным болевым синдромом, нередко жгучими болями с развитием синдрома постзостерной невралгии (ПЗН). Анализ выраженности и частоты развития болевого синдрома показал, что при лечении больных 5% лЦФ реже формировались длительные невралгии (более 3 недель и при выписке больных), а также реже регистрировался синдром ПЗН, однако отмеченные различия в группах больных были недостоверны. Ранее отмечались разнообразные биологические действия ЦФ. Мы считаем, что лЦФ обладает противовоспалительным и, как следствие этого, умеренно выраженным анальгезирующим действием, в связи с чем болевой синдром на фоне лечения лЦФ был выражен реже и менее интенсивно.

Таким образом, использование лЦФ в терапии ОГ с поражением кожи груди и лица хорошо переносилось больными, сопровождалось положительной клинической динамикой и сочеталось с назначением традиционных (базисных) препаратов. В связи с вышеизложенным можно рекомендовать применение 5% линимента циклоферона для местной терапии в комплексном лечении больных ОГ.

Опыт изучения клинической эффективности 5% линимента циклоферона в комплексной терапии вагинальных инфекций. Изучение переносимости и эффективности препарата лЦФ для локального применения в комплексной терапии вагинальных инфекций — кандидозного вульвовагинита, бактериального вагиноза и неспецифического бактериального вагинита проводились в течение 6 месяцев у 71 гинекологической больной репродуктивного возраста. Препарат использовался как составная часть общепринятой противомикробной терапии. Контрольная группа была сформирована из 50 больных.

Схема лечения. Схема 1. Препарат лЦФ для локального применения назначался интравагинально в виде аппликаций один раз в сутки в течение 10 дней у 31 больной. Схема 2. лЦФ применяли 1 раз в три дня — 10 аппликаций на курс лечения у 33 больных. Схема 3. 7 больным лЦФ применялся по модифицированной схеме: введение первых трех доз препарата осуществлялось 1 раз в 3 дня в амбулаторных условиях с помощью ультразвукового аппарата для орошения тканей «Роса-2». В дальнейшем пациентки применяли препарат ежедневно в домашних условиях в виде влагалищных аппликаций. Базисная антимикробная терапия осуществлялась назначением препаратов локального действия в форме вагинальных свечей с учетом чувствительности выделенной микрофлоры.

Клиническая эффективность ЦФ оценивалась на основании клинических и микробиологических параметров в виде совокупной оценки эффекта: улучшение, без эффекта и ухудшение. Субъективное улучшение отметили 68 из 71 (96%) больной, леченных по схеме 1 и 2, и все пациентки, получавшие лЦФ по схеме 3, в контрольной группе — у 64% больных. Применение лЦФ позволяет оптимизировать традиционную антимикробную терапию, по-видимому, за счет влияния лЦФ на факторы местного иммунитета, что подтверждается выявлением роста нормальных кислотопродуцирующих бактерий при культуральном исследовании без дополнительного применения препаратов эубиотического ряда. Таким образом, лЦФ обладает высокой степенью эффективности при лечении воспалительных заболеваний женских половых органов (неспецифический бактериальный вагинит, бактериальный вагиноз, кандидозный вагинит, неспецифический уретрит). Использование лЦФ возможно как в виде монотерапии указанных инфекций, так и в виде комбинированного лечения. Линимент ЦФ не вызывает побочных явлений и аллергических реакций.

Далее »»