Опубликовано в :

5. Лечение детей с внутриутробной ЦМВИ

Лечение новорожденных и детей первого года жизни, инфицированных внутриутробно, является сложной и во многом нерешенной задачей. Эффективные средства лечения еще не разработаны. Существующие же средства пока не позволяют добиться искоренения цитомегаловируса из организма. «Человек, единожды инфицированный вирусом цитомегалии, остается инфицированным на всю жизнь». Поэтому задачи, которые ставятся при лечении больных с ЦМВИ, носят более ограниченный, но вполне конкретный характер. Они состоят в том, чтобы добиться прекращения продуктивной вирусной репликации и вирусной экскреции, перевести инфекцию в стадию латенции и способствовать установлению контроля иммунной системы организма по недопущению активизации ЦМВИ. Подавление активной ЦМВИ ведет к постепенной ликвидации клинических проявлений и в большинстве случаев к выздоровлению.

5.1. Антивирусная химиотерапия

В настоящее время широкое применение для лечения вирусных инфекций получили аналоги нуклеозидов. Принцип действия пуриновых и пиримидиновых аналогов состоит в том, что они препятствуют включению нуклеотидов в ДНК ЦМВ и, следовательно, являются эффективными ингибиторами репликации вирусной ДНК.

Среди химиопрепаратов этого класса наиболее эффективным для лечения ЦМВИ является пуриновый ациклический нуклеозид — ганцикловир. К сожалению, ганцикловир обладает высокой токсичностью, выраженным миелосупрессивным действием с развитием лейкопении и тромбоцитопении. Поэтому ганцикловир не может быть применен для лечения ЦМВБ у новорожденных. Использование ганцикловира в других возрастных группах возможно, если ЦМВИ несет непосредственную угрозу жизни ребенка. В целом же применение препарата должно быть строго ограниченным, при наличии четких показаний и достоверном диагнозе.

Методика применения. Ганцикловир вводится внутривенно капельно в дозе 5 мг/кг в течение не менее одного часа каждые 12 часов (таблица 1). Для этого лиофилизированный порошок ганцикловира растворяется путем введения во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций и затем вливание осуществляется внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы. Продолжительность курса лечения от 14 до 21 дней. С целью выявления токсического действия препарата каждые 2 дня проводится общий анализ крови.

Табл. 1. Препараты, используемые для лечения детей с внутриутробной ЦМВИ

Препарат	Способ введения	Разовая доза	Курс лечения
Ганцикловир	Внутривенно	5 мг/кг массы через 12 часов	14 - 21 день
Иммуноглобулин человеческий нормальный, в т.ч. Цитотект	Внутривенно	2 - 4 мл/кг массы	3 - 4 инфузии
Иммуноглобулин человеческий нормальный для внутримышечного введения	Внутримышечно	3,0 мл через день	5 инъекций
Тактивин 0,01%	Подкожно	2 мкг/кг массы 1 раз в день	9 инъекций по схеме: первые 5 дней — ежедневно, затем после 2-х недельного перерыва — 2 раза в неделю в течение 2-х недель
Виферон-1	Ректально в свечах	150000 МЕ рекомбинантного интерферона альфа-2в 2 раза в сутки	20 свечей по схеме: первые 5 дней ежедневно через 12 часов, в последующие 3 недели — 3 раза в неделю через день

Наш ограниченный опыт применения ганцикловира при тяжелых и очень тяжелы формах ЦМВБ, которая проявлялась фетальным гепатитом и билирубиновой энцефалопатией, гепатоспленомегалией, перинатальной энцефалопатией смешанного генеза, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, прогрессирующей гидроцефалией, вторичным иммунодефицитным состоянием, позволяет отметить лечебный эффект препарата.

В результате проведенного лечения у детей была отмечена положительная динамика, которая выразилась в сокращении размеров печени и селезенки, исчезновении желтухи, смягчении неврологической симптоматики с положительной обратной динамикой, приостановке развития прогрессирующей гидроцефалии. Дети прибавляли в весе, у них улучшились перспективы благоприятного развития. Ганцикловир приводил к подавлению активности инфекции, прекращению виремии и вирурии.

Однако положительный эффект наблюдался не всегда и летальные исходы возможны. Развитие тромбоцитопении и нейтропении при применении ганцикловира было закономерным, однако после отмены препарата гемопоэз восстанавливался.

5.2. Иммунокорригирующая терапия

Реализация патогенных потенций ЦМВ находится в тесной связи с состоянием защитных механизмов организма. Проведенные исследования установили снижение как количественных, так и функциональных показателей, характеризующих состояние клеточного иммунитета. У детей с ЦМВБ выявлены низкие уровни Т-хелперов/индукторов со снижением индекса СД4+/СД8+. Субпопуляция Т-лимфоцитов СД4+ является существенной для подавления продуктивной инфекции. Важное значение имеет и гуморальное звено иммунитета — специфические антитела ограничивают диссеминацию вируса в организме. В целом при ЦМВИ формируется иммунодефицитное состояние. Поэтому в лечении ЦМВИ нашла широкое применение иммуномодулирующая и иммуностимулирующая терапия. Это направление терапии продолжает развиваться и в настоящее время.

5.2.1. Применение нормального иммуноглобулина человека

Широкое распространение ЦМВИ привело к тому, что абсолютное большинство доноров содержит в крови антитела к ЦМВ, хотя в разной концентрации. Это послужило основанием для использования иммуноглобулинов полученных из донорской крови, в профилактике и лечении активной ЦМВИ.

Ранее механизм действия иммуноглобулинов при вирусных инфекциях объясняли их заместительным эффектом, однако в последние годы было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают также иммуномодулирующим и антитоксическим действием, активизируют опсонофагоцитарные реакции.

При лечении активной ЦМВИ широко используется препарат ЦИТОТЕКТ (изготавливается фирмой «Биотест», ФРГ), в котором содержатся антитела к цитомегаловирусу в высоком титре. Он готовится из плазмы доноров, у которых заранее определяется титр антител к цитомегаловирусу. Цитотект — это нормальный человеческий антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного применения с повышенным содержанием антител к цитомегаловирусу.

Цитотект выпускается в виде 10% раствора, готового к применению. При манифестных формах ЦМВИ цитотект вводится в следующей дозировке:

• по 2,0 мл/кг/сутки через день, на курс — 3-5 введений (эта дозировка расценивается как минимальная);
• по 4 мл/кг/сутки через каждые 3 дня — на 1-ый, 5-ый и 9 день лечения.

Дальнейшее применение препарата будет зависеть от динамики клинических проявлений и активности инфекционного процесса, результатов вирусологического мониторинга. При необходимости, а это определяется клиническим течением болезни, можно провести повторный курс лечения со снижением дозы препарата в 2 раза.

Стоимость цитотекта высока. Поэтому мы использовали для лечения активной ЦМВИ серии отечественного нормального человеческого иммуноглобулина, в котором заранее были определены антитела к цитомегаловирусу и они содержались в высоком титре (в ИФА 1:640000). Отличие отечественного иммуноглобулина от цитотекта состоит в том, что в последнем титр антител в 4—8 раз выше, чем в неселекционированном препарате. Однако оценить связь между высотой титра антител в препаратах и его эффективностью трудно. Поэтому применение нескринированного иммуноглобулина вполне оправдано и подтверждается практикой его применения.

Для лечения детей первого года жизни с манифестной ЦМВИ, независимо от массы тела, использовали 15,0 мл иммуноглобулина. Препарат вводили внутримышечно ежедневно по 3,0 мл в течение 5 дней. Клинически у детей отмечались: гипертензионно-гидроцефальный синдром, признаки внутриутробной гипотрофии, гепатоспленомегалия, анемия, нефропатия, врожденные аномалии. Проведенный вирусологический мониторинг показал, что вирусная экскреция прекратилась у 44% больных. Однако у большей половины больных вирус цитомегалии продолжал выявляться в моче и/или в крови, что потребовало дальнейшего комбинированного лечения, для которого использовали иммуноглобулин в сочетании с тактивином.

Нормальный человеческий иммуноглобулин был использован для лечения группы детей с цитомегаловирусным гепатитом. Препарат вводили внутримышечно по 1,5 мл ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы (не более 3-х) проводили с интервалом 1—1,5 месяца под контролем биохимических показателей и маркеров ЦМВИ. Последние исследовали через 1—1,5 месяца после каждого курса терапии. Сохранявшуюся цитомегаловирусную антигенурию и/или антигенемию считали показанием для проведения следующего курса терапии.

В результате применения иммуноглобулина у всех детей отмечена положительная динамика: желтуха исчезла, уровень билирубина и активность аминотрансфераз нормализовались, размеры печени сократились. Лечение детей с диагнозом ЦМВИ и билиарным циррозом печени было неэффективным.

Нельзя считать внутримышечное введение иммуноглобулина удобной формой применения, в связи с объемом препарата и длительностью курса лечения. Поэтому целесообразнее использовать нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения. Режим его дозирования может быть аналогичен таковому при использовании цитотекта.

Нежелательные явления, связанные с применением иммуноглобулина, наблюдаются редко, протекают легко и являются самокупирующимися. Анафилактические реакции описаны у пациентов с IgA-дефицитом. Препараты иммуноглобулина противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к иммуноглобулину человека.

5.2.2. Комбинированная иммунотерапия

Как показали наши наблюдения, препараты иммуноглобулина человека могут быть использованы при активных формах ЦМВИ в качестве монотерапии. Однако лечебный эффект достигается не всегда. Поэтому при необходимости второго курса лечения препараты иммуноглобулина целесообразно комбинировать с другими иммуномодулирующими препаратами, обладающими иммуностимулирующим эффектом, особенно на Т-клеточное звено иммунитета, и оказывающих антивирусное действие. К таким препаратам принадлежат тактивин, из группы интерферонов — виферон.

Применение иммуноглобулина человека в сочетании с тактивином. Исследование препарата тактивин у детей с активной ЦМВИ показало, что в результате его применения наступала нормализация количественного содержания субпопуляции Т-лимфоцитов СД4+.

Вместе с тем препарат не оказывал влияния на количественное содержание субпопуляций лимфоцитов СД8+ и СД57+. Тактивин назначали при проведении 2-го курса иммунотерапии в дополнение к иммуноглобулину. Тактивин (0,01% раствор) применяли в дозе 1— 2 мкг/кг массы тела подкожно, ежедневно, в течение 5 дней, а затем после 2-х недельного перерыва, еще по одной инъекции 2 раза в неделю в течение 2-х недель. Тактивин, будучи примененным вместе с иммуноглобулином при проведении 2-го курса лечения, способствовал достижению положительного эффекта. Такая терапия приводила к подавлению активности и прекращению экскреции вируса.

Применение нормального иммуноглобулина человека в сочетании с вифероном. Для лечения группы детей первого года жизни с острой ЦМВИ был применен виферон — рекомбинантный альфа 2-интерферон в свечах, в сочетании с иммуноглобулином. Виферон-1 назначался ректально в дозе 150000МЕ в свече 2 раза в сутки через 12 часов в течение 5 дней. В последующие 3 недели виферон применяли по 1 свече (150000МЕ рекомбинантного интерферона альфа — 2в) 2 раза в сутки 3 раза в неделю через день. Одновременно детям назначали внутримышечно нормальный иммуноглобулин по схеме: 3,0 мл ежедневно в течение 5 дней. Анализ результатов комбинированной терапии вифероном с иммуноглобулином показал, что маркеры ЦМВИ, свидетельствующие об активности инфекции, не выявлялись после проведенного курса лечения.

Таким образом, результаты проведенных наблюдений и исследований свидетельствуют об определенной эффективности иммунотерапии активных форм ЦМВИ. Вместе с тем, позитивные результаты лечения при использовании препаратов иммуноглобулина достигаются не всегда, и тогда может быть применена комбинированная терапия из двух препаратов, обладающих разным механизмом действия. При более тяжелых формах ЦМВБ в качестве стартовой терапии может быть использован виферон в сочетании с иммуноглобулином.

Далее »»