Опубликовано в журнале:
«Медицинский алфавит. Неотложная медицина»; 3; 2012; стр. 54-57.

РЕАМБЕРИН: РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ХИРУРГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ЗА ПОСЛЕДНИЕ ПЯТЬ ЛЕТ

Обзор

А. Ю. Яковлев, Д. Н. Улитин
ГБУЗ «Нижегородская областная клиническая больница им. Н. А. Семашко»

Задачи современной инфузионной терапии давно покинули рамки коррекции гиповолемии и водноэлектролитных нарушений. В настоящее время после продолжительной паузы нарастает интерес к воздействию инфузионных препаратов на метаболические процессы. Появление нового класса кровезаменителей, содержащих в своем составе не привычные нутриенты для парентерального питания, а фармакологически активные субстраты метаболизма, требует тщательной и взвешенной клинической и экспериментальной оценки их эффективности и, что не менее важно, безопасности при длительном применении. Отсутствие отрицательных результатов проведенных и опубликованных исследований постепенно снижает количество скептиков, понимающих биохимические механизмы действия, но не соглашающихся с клиническими эффектами относительно небольших доз применяемых субстратных антигипоксантов. В данном кратком обзоре представлены результаты последних клинических исследований эффективности одного из самых успешных инфузионных антигипоксантов Реамберина, содержащего в своем полиионном составе смешанную натрий-N-метилглюкаминовую соль янтарной кислоты (до 15 г/л).

В последние годы в хирургии и интенсивной терапии проведен ряд оригинальных исследований, не ограничивающихся рамками традиционного представления о механизмах действия экзогенно вводимого сукцината. Так, Велиев Н. А. и Исмаилов В. Ф. (2011) впервые показали, что включение Реамберина в комплекс терапии больных абдоминальным сепсисом обеспечивало не только известные метаболические и детоксицирующие эффекты, но и активацию перитонеальных макрофагов и функционально активных нейтрофильных гранулоцитов. Это сопровождалось повышением уровня противовоспалительного ИЛ-10 и снижением уровня провоспалительного ИЛ-6 в перитонеальном экксудате. Такие местные противовоспалительные местные эффекты явились, по мнению авторов, дополнительным важным фактором предупреждения печеночной дисфункции [3], играющей важную роль в исходе заболевания.

В исследовании, основанном на определении артерио-венозной разницы основных метаболитов легких (глюкоза, лактат, пируват) и посвященном изучению роли реамберина в коррекции легочной дисфункции у больных акушерским сепсисом, показано положительное влияние сукцината на восстановление метаболической активности легочной паренхимы. Постепенный регресс легочных нарушений аэробного/анаэробного метаболизма обеспечил дезактивацию избыточного перекисного окисления липидов в легочной паренхиме. Авторами подчеркивается важность раннего подключения метаболической терапии до развития необратимых морфологических изменений легочной ткани. Дополнительное метаболическое сопровождение с момента постановки диагноза предупреждало вторичное легочное повреждение и способствовало поддержанию детоксицирующей и респираторной функции легких [28]. Это внесло свой положительный вклад в снижение материнской смертности.

Гнойно-воспалительные заболевания легких, сопровождающиеся их деструкцией, остаются важной проблемой хирургии легких не только вследствие остающейся высокой летальности, но и из-за глубокой инвалидизации пациентов за счет фиброзных изменений легочной ткани и хронической дыхательной недостаточности. Раннее включение реамберина в комплекс интенсивной терапии деструктивных заболеваний легких позволило не только повысить устойчивость баланса про- и антиоксидантной системы крови, но и сократить продолжительность синдрома системной воспалительной реакции, декомпенсации эндотоксемии и значительно увеличить процент полностью выздоровевших за счет уменьшения частоты перехода заболевания в хроническую форму [22].

Актуальными представляются и исследования влияния реамберина на реологические и агрегационные показатели крови больных с различной патологией. Проведенные исследования функциональной активности тромбоцитов при деструктивных формах панкреатита, а также в постгеморрагическом периоде после травмы селезенки показали обоснованность назначения метаболически активных препаратов с целью коррекции метаболической активности тромбоцитов. Включение реамберина в состав комплексного лечения больных с указанной патологией позволило нормализовать кислотный состав гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, что обеспечило в последующем восстановление их нарушенной конформации и восстановить нарушенные функции в системе гемостаза [1, 7]. Исследование эффективности реамберина у больных с флегмонами челюстно-лицевой области показало не только известные детоксицирующие эффекты экзогенного сукцината, но и выраженное влияние на снижение вязкости крови за счет уменьшения вязкости плазмы на 35 %, агрегации эритроцитов на 24 % и повышения деформируемости эритроцитов на 24 %. Клинические результаты были подтверждены и при стендовых испытаниях in vitro. По мнению авторов [9], наиболее вероятным механизмом прямого влияния реамберина на микрореологические свойства эритроцитов может быть ограничение входа Са ²+ в клетки. Кроме того, в проведенных Гайворонской Т. В. и соавт. экспериментальных и клинических исследованиях [5] применение Реамберина привело к ускорению темпов регенерационного процесса гнойных ран за счет продолжительной активации кислородзависимой и кислороднезависимой микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов периферической крови, а также и раневого экссудата.

В кардиохирургии до- и послеоперационное введение реамберина у лиц с Q-ИМ, осложненным ранней постинфарктной стенокардией, позволило снизить количество таких послеоперационных осложнений как острая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и посткардиотомный синдром, способствовало более быстрому восстановлению как систолической, так и диастолической функций миокарда. Особый интерес представляют отсроченные результаты периоперационного введения Реамберина — через 12 месяцев после операции у кардиохирургических больных достоверно уменьшились случаи возвратной стенокардии, что подтверждается данными ХМ-ЭКГ о достоверном снижении суммарной продолжительности ишемии миокарда, количества и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии за весь период наблюдения и данными ЭКТГ-60 об уменьшении зоны ишемии миокарда [19].

У больных с печеночной недостаточностью на фоне механической желтухи назначение Реамберина в максимальной суточной дозировке позволило уменьшить выраженность свободнорадикальных процессов, что сопровождалось снижением частоты декомпенсации острой печеночной недостаточности и улучшением клинико-лабораторных результатов лечения [20]. В следующей своей публикации авторы, проанализировав оксидативный стресс, продолжающийся у больных с язвенными желудочно-кишечными кровотечениями вплоть до выписки из стационара, пришли к выводу о необходимости включения в комплекс ранних лечебных мероприятий антигипоксических препаратов. Позитивное влияние Реамберина проявлялось не только восстановлением баланса прооксидантных и антиоксидантных параметров, но и улучшением показателей транспорта кислорода, его экстракции, что благоприятно отразилось на улучшении клинической картины и результатов лечения, в том числе и на процессах репарации язвенных поражений ЖКТ [21]. Проблемам оксидативного стресса, метаболическим нарушениям при остром калькулезном холецистите, механической желтухе и перитоните посвящено несколько исследований, которые детализируют не только механизмы неуправляемой липопероксидации, но и обосновывают включение сукцинатсодержащих растворов для ее активной профилактики [2, 16, 18, 23]. Обосновано применение увеличенных доз Реамберина в случае тяжелой полиорганной дисфункции, сопровождающейся развитием митохондриальной недостаточности [29]. Проведенные клинические исследования показали высокую эффективность Реамберина в интенсивной терапии острой кишечной недостаточности, что проявлялось нормализацией перистальтики кишечника путем воздействия на биоэнергетические процессы, происходящие в мышечной оболочке тонкой кишки, купированием нарушений сократимости мышечной стенки кишки. Это внесло свой положительный вклад в восстановление не только моторной, но и барьерной функции кишечника, тем самым обеспечив эффективную профилактику полиорганной дисфункции и инфекционных осложнений [17].

Применение Реамберина при экспериментальном распространенном гнойном перитоните позволило получить данные, которые во многом объясняют патофизиологические механизмы полученных результатов в клинике. Доказано, что сукцинат-содержащий инфузионный препарат Реамберин способствует эффективной защите митохондрий печени и энтероцитов от негативных изменений белково-липидного состава, поддерживая в них достаточное для синтеза АТФ и функциональной активности содержание сфингомиелина, полиглицерофосфатидов и общих фосфолипидов [10, 11]

Новые сведения, полученные во «взрослой» и «детской» анестезиологии, позволяют рассмотреть изучаемый препарат с новой точки зрения. Известно, что общая анестезия с использованием фентанила, пропофола, закиси азота увеличивает теплоотдачу, снижая метаболизм тканей и теплопродукцию. При этом температура в периферических тканях (подмышечная область, межлопаточная область, поясничная область, живот, грудь, плечо, верхняя часть бедра) повышается, а температура «ядра» (прямая кишка) снижается. Включение в состав интраоперационной инфузионной терапии растворов, содержащих янтарную и фумаровую кислоты, помимо угнетения перекисного окисления липидов и нормализации антирадикальной активности, обеспечило: 1) увеличение теплопродукции анестезированных пациентов, что повысило температуру как периферических тканей, так и «ядра»; 2) снижение энтропии ЭЭГ на травматичном этапе операций и увеличение перфузионного индекса во время операции, а в послеоперационном периоде — к росту энтропии и снижению перфузионного индекса; 3) потенцирование действия препаратов анестезии во время операции и активное пробуждение пациентов при снижении концентрации анестетиков после операции [12, 24, 25]. В последующем описанные эффекты получили свое подтверждение в педиатрической анестезиологии [13].

Использование Реамберина при хирургическом лечении рожи у больных сахарным диабетом обеспечило не только ускорение темпов детоксикации и нормализации нарушений метаболизма и ПОЛ. Были получены положительные результаты применения Реамберина на местный воспалительный процесс, на сокращение сроков госпитализации и восстановления пациентов после операции [6]. В исследовании, проводимом в настоящее время авторами обзора, включение Реамберина в комплекс лекарственной адъювантной послеоперационной терапии рака молочной железы у больных с сопутствующим сахарным диабетом позволило поддержать на уровне субкомпенсации процессы перекисного окисления липидов, а также в большинстве случаев избежать нарастания метаболических нарушений, печеночной дисфункции и исключить случаи прерывания курсов полихимиотерапии вследствие декомпенсации сахарного диабета.

Применение Реамберина у больных с кетоацидотическими кризами на фоне сахарного диабета I типа ускорило нормализацию обменных процессов в головном мозге, способствовало повышению качества восстановления когнитивных функций как в раннем, так и в отдаленном от перенесенного эпизода мозговой гипоксии периодах, что подтверждает его нейропротекторный эффект [8]. Отсроченные результаты метаболической терапии обеспечивали длительное поддержание таких когнитивных функций как мышление, внимание, память.

Полученные метаболические и трофические эффекты Реамберина в последние годы получили свое объяснение в экспериментальных исследованиях. Улучшение чувствительности к инсулину, в том числе и экзогенному, а также показателей теста на толерантность к глюкозе получено при назначении Реамберина животным с экспериментальным аллоксановым диабетом [4]. Метаболическая терапия обеспечивала не только коррекцию нарушений метаболизма и поддержание компенсации диабета. Доказано значимое влияние Реамберина на условнорефлекторное обучение и мотивированное поведение больных животных.

В интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами инфузии Реамберина привели к уменьшению длительности коматозного состояния, снижению сроков пребывания больных в реанимационном отделении и уменьшению общей летальности. По мнению авторов [14, 26, 27], полученные клинические эффекты обусловлены снижением степени гипоксии тканей, что проявлялось восстановлением потребления кислорода и, как следствие, ростом антиоксидантной активности за счет блокирования процессов ПОЛ, высокого содержания восстановленного глутатиона и активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионпероксидазы), а также снижением цитолитического синдрома.

У больных с отравлениями уксусной кислотой своевременное восстановление энергообеспечения путем активации процессов фосфорилирования и аэробного гликолиза положительно повлияло на регресс метаболических нарушений в головном мозге и миокарде. Это привело к снижению продолжительности экзотоксического шока и делирия, а также выраженности полиорганной недостаточности, что обеспечило снижение продолжительности критического состояния, сроков госпитализации в отделении реанимации и летальности с 38,5 до 20 % [15].

Следует отметить отсутствие в опубликованных статьях сообщений о нежелательных явлениях и побочных эффектах при длительном применении Реамберина, что подтверждает известную хорошую переносимость препарата и его безопасность при длительном применении.

Таким образом, проведенный обзор отечественных публикаций, посвященных исследованию эффективности Реамберина, показывает значительное расширение сфер применения препарата, базирующееся на изучении патофизиологических механизмов формирования патологических процессов и критических состояний, в основе которых в большинстве случаев лежат метаболические нарушения вследствие гипоксии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бромберг Б. Б., Киричук В. Ф., Тарасенко В. С. Особенности изменения агрегационной функции тромбоцитов в динамике острого панкреатита//Вестник хирургии 2009, № 6. — С. 34-36.
2. Болевич С. Б., Ступин В. А., Гахраманов Т. В., Хоконов М. А., Силина Е. В., Меньшова Н. И., Богданова Л. С. особенности течения свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой и методы их коррекции. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2010. № 7. С. 65-70.
3. Велиев Н. А., Исмаилов В. Ф. Системная воспалительная реакция и показатели органной дисфункции печени у больных при абдоминальном сепсисе. Клиническая хирургия. 2011. № 3. С. 38-40.
4. Волчегорский И. А., Рассохина Л. М., Мирошниченско И. Ю. Инсулинпотенцирующее действие антиоксидантов при экспериментальном сахарном диабете. Проблемы эндокринологии, 2010, № 2, с. 27-35.
5. Г айворонская Т. В., Чурилова И. В., Павлюченко И. И., Шафранова С. К., Казарян А. С. Мониторинг маркеров эндогенной интоксикации и его коррекция при экспериментальной гнойной ране//Кубанский научный медицинский вестник.- 2006. — № 5-6. — С. 47-51.
6. Зелёный И. И., Фролов В. М., Пересадин Н. А. Оценка эффективности Реамберина в коррекции синдрома эндогенной интоксикации у больных флегмонозной и гангренозной формами рожи на фоне сахарного диабета при их хирургическом лечении. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2011. № 11. С. 82-86.
7. Киричук В. Ф., Шапкин В. Г., Масляков В. В., Бромберг Б. Б. Показатели системы гемостаза после операций при травме селезенки//Вестник хирургии, 2008, № 4.-С. 48-52.
8. Клигуненко Е. Н., Сединкин В. А. Нейропротекторная терапия при декомпенсированном сахарном диабете I типа. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. № 12. С. 15-18.
9. Комлев В. Л., Левин В. Н., Муравьев А. В., Варшавский А. И. Изменения реологических свойств крови и их хирургическая и лекарственная коррекция у больных флегмонами челюстно-лицевой области. Стоматология. 2011. № 5. С. 42-45.
10. Косинец В. А., Осочук С. С., Яроцкая Н. Н. Влияние Реамберина на липидный спектр митохондрий печени при экспериментальном распространенном гнойном перитоните.Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. № 3. С. 31-34.
11. Косинец В. А. Применение Реамберина в коррекции функциональной активности энтероцитов при экспериментальном гнойном перитоните. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. № 2. С. 35-38.
12. Красносельский К. Ю., Александрович Ю. С., Гордеев В. И., Лосев Н. А. О возможности управления интраоперационным термогенезом//Анестезиология и реаниматология. —2007.-№ 3. — С. 23-24.
13. Лазарев В. В., Хелимская И. А., Цыпин Л. Е., Михельсон В. А. Применение Реамберина для ранней активации после анестезии у детей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. № 6. С. 10-13.
14. Ливанов Г. А., Батоцыренов Б. В., Лодягин А. Н., Батоцыренова Х. В., Шестова Г. В. Коррекция гипоксии тканей Реамберином в лечении тяжелых форм острых отравлений нейротропными ядами. Клиническая медицина. 2010., № 5.— с. 1-4.
15. Михеев Е. Ю., Мищенко С. В., Тонконог В. Г., Лукач В. Н., Орлов Ю. П. Эффективность Реамберина у больных с отравлением уксусной кислотой. Клиническая медицина, 2011, № 5, с. 1-6.
16. Мунтян С. А., Бондаренко Ю. В. Применение Реамберина при лечении обтурационной желтухи неопухолевой этиологии. Клиническая хирургия. 2008. № 1. С. 15-17.
17. Орлов Ю. П., Лукач В. Н., Филиппов С. И. и др. Эффективность и безопасность сбалансированного раствора с антиоксидантной направленностью Реамберина в интенсивной терапии перитонита и острой кишечной непроходимости. Хирургия, 2012, № 2, с. 64-69.
18. Сачек М. Г., Кондратенко Г. Г., Косинец В. А. Применение препарата «Реамберин» в комплексной терапии распространенного гнойного перитонита. Хирургия. 2010. № 1. С. 59-63.
19. Сидоренко Г. И., Гелис Л. Г., Медведева Е. А., Островский Ю. П., Лазарева И. В., Севрук Т. В., Шибеко Н. А., Петров Ю. П. Фармакологическая защита миокарда Реамберином при коронарном шунтировании у пациентов с постинфарктной стенокардией. Терапевтический архив. 201 1. № 9. С. 35-40.
20. Силина Е. В., Ступин В. А., Гахраманов Т. В., Хоконов М. А., Болевич С. Б., Меньшова Н. И., Синельникова Т. Г. Свободнорадикальные процессы у больных механической желтухой различного генеза и тяжести. Клиническая медицина. 2011. № 3. С. 57-63.
21. Силина Е. В., Ступин В. А., Сабиров М. А., Болевич С. Б., Г. О. Смирнова, Силуянов С. В., Мартиросов А. В., Меньшова Н. И.. Свободнорадикальные процессы у больных с желудочно-кишечными кровотечениями. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2011. № 12. С. 64-70.
22. Фуфаев Е. Е., Тулупов А. Н. Детоксикационная и антиоксидантная активность Реамберина в комплексном лечении острых инфекционных деструкций легких. Хирургия, 2012, № 4, с. 43-47.
23. Хоконов М. А., Силина Е. В., Ступин В. А., Гахраманов Т. В., Болевич С. Б., Меньшова Н. И., Синельникова Т. Г., Балкизов З.З. Свободнорадикальные процессы у больных с острым калькулезным холециститом. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2011. № 2. С. 58-64.
24. Ширинбеков Н. Р., Сальников В. Г., Красносельский К. Ю. и др. Сравнительная оценка параметров ЭЭГ и перфузионного индекса в периоперационном периоде и в коме//Анестезиология и реаниматология.- 2009. -№ 2. — С. 15-20.
25. Ширинбеков Н. Р., Сальников В. Г., Красносельский К. Ю. и др. Динамика ЭЭГ и перфузионного индекса на различных этапах операции//Эфферентная терапия. — 2008. — Т. 14, № 3-4. — С. 44-49.
26. Шилов В. В., Батоцыренов Б. В., Александров М. В. , Васильев С. А. Коррекция гипоксии и ее последствий у больных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений. Терапевтический архив. 2011. № 10. С. 58-61.
27. Шилов В. В., Батоцыренов Б. В., Александров М. В., Васильев С. А., Александрова Т. В. Использование Реамберина в коррекции острой церебральной недостаточности у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами. Военно-медицинский журнал. 2011. № 10. С. 36-39.
28. Яковлев А. Ю., Зайцев Р. М., Зубеев П. С., Мокров К. В., Баландина А. В., Гущина Н. Н., Кучеренко В. Е. Влияние метаболической терапии на легочную дисфункцию у больных акушерским сепсисом. Антибиотики и химиотерапия. 2011. № 3. С. 41-45.
29. Яковлев А. Ю. , Бояринов Г. А. , З айцев Р. М., Емельянов Н. В., Семенов В. Б., Дудина Е. В. Применение Реамберина в интенсивной терапии перитонита, осложненного полиорганной недостаточностью. ООО «Тактик Студио», Санкт-Петербург, 2008, 24 с.