Опубликовано в журнале:
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, »» 2011, № 5

Эффективность Реамберина у больных с отравлением уксусной кислотой

Е. Ю. Михеев, С. В. Мищенко¹, В. Г. Тонконог¹, В. Н. Лукач¹, Ю. П. Орлов^2
1Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1, Омск; ²Омская государственная медицинская академия.

Проведена оценка эффективности использования реамберина в программе инфузионной терапии у 38 больных с тяжелым отравлением уксусной кислотой. Выявлено положительное влияние реамберина на ряд конечных результатов проводимой интенсивной терапии: в 2 раза уменьшилась длительность экзотоксического шока, что позволило использовать меньшие объемы инфузируемых растворов; в 3 раза уменьшилось число случаев развития пневмонии, в 5 раз — число случаев развития делирия и в 5 раз — число случаев развития острой почечной недостаточности в раннем посттравматическом периоде. Использование реамберина при тяжелых отравлениях уксусной кислотой позволяет в 1,2 раза уменьшить время пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и на 18,5% снизить летальность при указанных отравлениях.

Ключевые слова: реамберин, экзотоксический шок, уксусная кислота.

Efficacy of reamberin infusion therapy was estimated in 38 patients with severe acetic acid intoxication. Reamberin was shown to have positive effect on certain end-points of the treatment, viz. caused a 2-fold decrease in duration of exotoxic shock (which allowed to use smaller volumes of infusion solutions), 3-fold decrease in the frequency of pneumonia, 5-fold reduction in the frequency of delirium and acute renal insufficiency in the early post-traumatic period. The use of reamberin allowed to reduce duration of patients stay in intensive therapy and resuscitation wards by 1.2 times and mortality rate by 18.5%.

Key words: reamberin, exotoxic shock, acetic acid

---

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении больных с отравлением уксусной кислотой, летальность даже в специализированных стационарах составляет, по данным разных авторов, от 20 до 70% в зависимости от ряда отягощающих факторов [1—3]. Эта ситуация в значительной степени объясняется сложностью и многообразием патогенетических механизмов, лежащих в основе развития, течения и исхода тяжелых отравлений уксусной кислотой [4]. Противоречивость в оценке различных патогенетических механизмов течения химической травмы, не всегда эффективные, а часто и неудовлетворительные результаты лечения заставляют исследователей и клиницистов расширять спектр методов диагностики и лечения при этом грозном отравлении [5, 6].
В последние годы было показано, что в основе развития любого критического состояния лежит нарушение баланса прооксидантных и антиоксидантных систем, получившее название «окислительный стресс» [7, 8]. Основными механизмами его формирования при тяжелых отравлениях любой этиологии являются расстройства общего кровообращения и микроциркуляции, гипоксия и эндогенная интоксикация [9]. В остром периоде химической травмы на фоне повышенной сосудистой проницаемости и секвестрации плазмы в интерстициальное пространство формируется относительная и абсолютная гиповолемия (что очень характерно для отравления уксусной кислотой) и как следствие централизация кровообращения [6, 10]. Последняя имеет приспособительный характер, обеспечивая адекватный кровоток в приоритетных органах (головной мозг, сердце, легкие), но одновременно приводит к существенным нарушениям регионарного и периферического кровотока. Нарастающие нарушения микроциркуляции сопровождаются тканевой гипоксией, активацией анаэробного гликолиза, образованием активных форм кислорода, которые одновременно запускают процессы свободнорадикального окисления с последующим повреждением клеточных мембран и гибелью клетки [11, 12].
В связи с этим большой интерес представляет использование при тяжелых отравлениях уксусной кислотой препаратов патогенетической направленности и в первую очередь реамберина, поскольку в последние годы появились сообщения о его антигипоксантном, антиоксидантном и мембраностабилизирующем действии при ряде критических состояний [13, 14]. Реамберин (производитель — ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) изотоничен плазме крови, имеет кислотность, соответствующую крови, и обладает буферными свойствами. Янтарная кислота, входящая в его состав, — это мощный антиоксидант и антигипоксант [13]. Как мембранопротектор и являясь ключевым элементом в энергетическом обеспечении клетки, она положительно зарекомендовала себя в клинической токсикологии, особенно при отравлениях нейротропными ядами [13, 14]. Благодаря отсутствию кальция раствор хорошо переносится больными, не обусловливает нежелательных сосудистых реакций, совместим со всеми лекарствами. Вместо кальция, который преобладает в составе клеточных микроэлементов в состоянии гипоксии и ацидоза, в реамберине содержится его антагонист — магний. Это позволяет раствору иметь полноценный ионный состав, что особенно актуально для больных, находящихся в критическом состоянии на фоне имеющихся низких концентраций магния в плазме крови [14], однако наиболее полно антигипоксические эффекты реамберина отражаются на показателях кислородного баланса организма, что проявляется на тканевом уровне и подтверждается ростом таких показателей, как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличение артериовенозной разницы по кислороду [14]. Это открывает перспективу для более широкого использования реамберина при критических состояниях.

Целью работы явилась оценка влияния реамберина на конечный результат интенсивной терапии у больных с тяжелой химической травмой, имеющих на момент отравления тяжелый метаболический ацидоз, гипоксию сложного генеза и абсолютную гиповолемию.

Материал и методы
Работа выполнена на базе отделения реанимации и интенсивной терапии токсикологического центра в составе городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 Омска.
В соответствии с поставленной целью проведены исследования у 38 больных (12 мужчин и 26 женщин) с тяжелыми отравлениями уксусной кислотой. Тяжесть общего состояния при поступлении в стационар оценивали по шкале APACHE II (23,2 ± 2,2 балла), а тяжесть отравления — по классификации Е. А. Лужникова и Л. Г. Костомаровой [15]. Средний объем принятой внутрь уксусной кислоты составил 75 ± 10 мл. Тяжесть общего состояния больных усугублялась наличием острого алкогольного опьянения (уровень этанола в крови 2,1 ± 0,62а) или длительной (более 7—10 сут) алкоголизацией. Необходимо отметить, что, по данным литературы, большинство отравлений и отравление уксусной кислотой в частности происходит именно в состоянии алкогольного опьянения [16]. По нашим данным, концентрации этанола более 2 ‰ обусловливают его прооксидантный эффект и усугубляют общий антиоксидантный статус [17]. Это обстоятельство послужило дополнительным критерием для оценки эффективности реамберина как антиоксиданта в условиях выраженной антиоксидантной недостаточности, что также было выявлено нами ранее у пациентов с отравлением уксусной кислотой [18].
Все больные были разделены на 2 клинические группы в зависимости от проводимого лечения. У 25 больных 1-й группы в комплексную интенсивную терапию, начиная с догоспитального этапа, включали инфузию реамберина, у 13 больных 2-й группы в программе интенсивной терапии реамберин не использовали.
Рандомизацию осуществляли методом «конвертов». Сопоставимость результатов обеспечивали исключение из группы исследований больных, имеющих тяжелую соматическую патологию, исключали пациентов моложе 16 и старше 55 лет и пациентов с распространением химического ожога на тонкую кишку и верхние отделы дыхательных путей.
Больным 1-й группы реамберин начинали вводить на догоспитальном этапе (500 мл) и в дальнейшем (однократно 500 мл/сут) в течение 3 сут посттравматического периода на фоне базисной терапии, которая в обязательном порядке включала обезболивание наркотическими анальгетиками, блокаду секреторной функции желудка (лосек 80 мг/сут), гемостатическую терапию (этамзилат натрия, свежезамороженная плазма), инфузию гидрокарбоната натрия (в объеме 840 ± 50 мл) при общем объеме инфузий более 4400 мл и соотношении кристаллоидов и коллоидов 1:2. В обязательном порядке в программу инфузионной терапии у больных обеих групп на догоспитальном этапе включали гелофузин (1220 ± 50 мл/сут).
Анализ клинической эффективности реамберина в программе инфузионной терапии включал оценку длительности экзотоксического шока (в часах) по данным интегральной реографии, дозы используемых вазопрессоров (дофамин, мг/сут), частоту развития осложнений в виде пневмонии (в % от общего числа больных в группе), длительность алкогольного делирия (в часах), частоту развития острой почечной недостаточности (в %) и длительность фазы анурии (в часах), сроки пребывания в критическом состоянии в отделении реанимации и интенсивной терапии (в сутках), а также летальность.
Для оценки достоверности полученных результатов весь цифровой материал подвергали статистической обработке. Во всех статистических совокупностях определяли среднюю арифметическую величину (M), среднюю ошибку средней арифметической (m), среднее квадратичное отклонение (?), критерий t Стьюдента. Обработку данных проводили с помощью программного обеспечения фирмы Microsoft и электронных таблиц Excel-97. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение
Все больные находились в фазе экзотоксического шока, что подтверждалось показателями, характерными для декомпенсации центральной гемодинамики (сердечный индекс менее 2,1 ± 0,08 л/ мин•м2, общее периферическое сосудистое сопротивление менее 660 ± 40 дин•с•см-5, ударный объем менее 39,6 ±3,11 мл, систолическое артериальное давление менее 59,6 ±3,1 мм рт. ст., тахикардия (122 ± 10 ударов в минуту), центральное венозное давление 1,2 ±0,1 см вод. ст.). На момент госпитализации у всех пациентов отмечались явления гемоконцентрации (Hb 166 ± 9 г/л, Ht 56 ± 4, эр. 4,8-1012), высокие уровни свободного гемоглобина (1680 ± 120 мг%), непрямого билирубина (66,5 ± 4,2 мкмоль/л), активность трансаминаз (АлАТ 211 ± 25 МЕ/л, АсАТ 289 ± 20 МЕ/л), гиперкалиемии (5,1 ± 0,3 ммоль/л), гипонатриемии (122 ± 10 ммоль/л), симптомов системного воспалительного ответа (лейкоциты 23,4 ± 2,7-109/л, палочкоядерные нейтрофилы 12,2 ± 1,5%, диурез менее 0,5 мл/ кг за 1 ч).
Сравнительные данные клинической эффективности проводимой интенсивной терапии у больных обеих групп представлены в таблице. Анализ полученных результатов показал существенную эффективность использования реамберина у больных с тяжелыми отравлениями уксусной кислотой по всем оценочным критериям.
На наш взгляд, благодаря разнонаправленному действию реамберина наиболее существенные результаты были достигнуты в сроки купирования экзотоксического шока. При исходно одинаковой тяжести общего состояния использование реамберина в программе инфузионной терапии позволило сократить временной интервал, который был практически в 2 раза меньше, чем у пациентов 2-й клинической группы. При этом существенно меньше был и общий объем используемых растворов.
Следует отметить, что длительность шока во 2й группе была во многом связана с продолжающимися расстройствами микроциркуляции и некупированным ацидозом. Волемический эффект был достигнут несколько позже, но энергетическое обеспечение тканей в условиях гипоперфузии, ацидоза и гипоксии не было обеспечено, что потребовало у этих пациентов назначения в 2 раза большей дозы вазопрессоров. Использование большого объема инфузионных растворов на фоне имеющейся эндотелиальной дисфункции, по всей видимости, обусловило большее число осложнений, в частности пневмоний, делирия в раннем периоде отравления.
Так, в 1-й группе в результате проводимой интенсивной терапии с реамберином по сравнению со 2-й группой (без применения реамберина) отмечено уменьшение в 3 раза количества пневмоний и в 5 раз числа случаев развития алкогольного делирия. Для тяжелых отравлений уксусной кислотой характерно развитие острой почечной недостаточности за счет прямого повреждения свободным гемоглобином структур нефрона [4]. В нашем исследовании на фоне использования реамберина в программе инфузионной терапии было отмечено уменьшение в 5 раз числа случаев развития острой почечной недостаточности и существенное уменьшение (в 5 раз по сравнению с показателем во 2-й группе) длительности фазы анурии.
Улучшение клинических критериев сочеталось с нормализацией лабораторных тестов. На фоне купирования внутрисосудистого гемолиза, устранения электролитных расстройств и проявлений синдрома системного воспалительного ответа (уменьшение количество лейкоцитов до 12,1 ± 1,4•1012/л и нейтрофильного сдвига лейкоцитарной формулы) у пациентов 1-й группы быстрее был достигнут уровень физиологической гемодилюции (Hb 106 ± 4 г/л, Ht 36 ± 2%, эр. 2,9•1012), нормализация сердечного индекса (3,3 ± 0,2 л/мин • м2), общего периферического сосудистого сопротивления (1430 ± 50 дин•с•см-5), ударного объема (61,6 ± 4,4 мл), систолического артериального давления (73,6 ± 4,4 мм рт. ст.), частоты сердечных сокращений (92 ±10 в минуту). Это свидетельствует о том, что реамберин дает хороший волемический эффект, который, возможно, реализуется опять же за счет восстановления энергообеспечения поврежденного эндотелия капилляров и артериол.

Заключение
Своевременное энергообеспечение путем активации процессов фосфорилирования и аэродного гликолиза положительно влияет на восстановление метаболических процессов в головном мозге и миокарде. Об этом свидетельствует (по сравнению с показателями во 2-й группе) достоверно меньшая длительность экзотоксического шока и делирия, что подтверждается использованием гораздо меньших доз вазопрессоров и в целом обусловливает менее выраженные органные расстройства.
Своевременное устранение явлений экзотоксического шока и профилактика полиорганной недостаточности (за счет восстановления метаболических и энергетических ресурсов, характерных для реамберина) существенно влияет на конечный результат проводимой терапии. Это позволяет в 1,2 раза уменьшить срок пребывания пациентов в критическом состоянии и практически в 2 раза снизить летальность (с 38,5 до 20%) при тяжелых отравлениях уксусной кислотой.
С учетом отраженного в литературе опыта использования реамберина в медицине критических состояний можно говорить о том, что реамберин, обладающий свойствами энергетического субстрата (натрия сукцинат), позволяет защитить клетки головного мозга и миокарда от повреждающего действия метаболической гипоксии, характерной при тяжелых отравлениях уксусной кислотой. Включение в программу интенсивной терапии реамберина является патогенетически обоснованным и эффективным, так как позволяет значительно улучшить результаты лечения больных с этой патологией.

Клинические критерии эффективности интенсивной терапии у больных с отравлением уксусной кислотой (M±m)

Показатель	Группа
	1 -я (с реамберином)	1-я (без реамберина)
Число больных	25	13
Тяжесть общего состояния по шкале APACHE II (исходные данные), баллы	22,1 ± 1,4	21,2 ± 1,2
Длительность шока, ч	22,2 ± 2,1	37,2 ±3,3**
Объем инфузионной терапии, мл•	4340 ± 60	7620 ± 100**
Дозы вазопрессоров, мкг/кг в 1 ч	4,5 ± 1,1	8,7 ± 2,1*
Частота пневмоний, %	20	69,2**
Частота развития острой почечной недостаточности, %	20	100**
Длительность фазы анурии, ч	34,3 ±4,1	155,4 ± 12,5**
Частота развития делирия, %	12	61,5**
Длительность делирия, сут	2,2 ± 1,1	5,2 ± 2,1**
Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, сут	23,5 ±3,8	28,2 ±2,5**
Количество умерших больных:	20	38,5**

Примечание: * — объем жидкости на момент купирования шока;
** — достоверные (p < 0,05) различия с показателями в 1-й группе.

ЛИТЕРАТУРА
1.Маркова И. В., Афанасьев В. В., Цыбулькин Э. К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика; 1998.
2. Уразаев Т. X. Клинико-лабораторные тесты в оценке состояния больных с острым отравлением уксусной кислотой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург; 2004.
3. Сударева С. Ю.Экспериментальное обоснование эффективности эмоксипина, димефосфона, мексидола, ?-токоферола на динамику некоторых функциональных показателей при остром отравлении уксусной кислотой. В кн.: Сборник тезисов 2-го съезда Российского науч. о-ва фармакологов, 21—25 апр., Москва, 2003. М.; 2003; ч. 2: 202.
4. Провадо А. В. Морфофункциональные изменения в паренхиматозных органах при острых отравлениях уксусной кислотой в различные стадии стресс-реакции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск; 2007.
5. Попова Е. А., Гребенников С. В., Попов А. А. и др. Применение аппарата «PULSION PICCO PLUS» в лечении больных с острым отравлением уксусной кислотой. В кн.: Экстренная медицинская помощь при чрезвычайных ситуациях техногенного характера в крупном промышленном центре: Сборник трудов Всероссийской науч.-практ. конф. Новокузнецк; 2007. 269—270.
6. Лейдерман И. Н., Воронцов С. В., Журилин П. В. Феномен повышенной кишечной проницаемости как проявление синдрома кишечной недостаточности (СКН) у больных с отравлениями прижигающими жидкостями средней и тяжелой степени. В кн.: Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий: Тезисы Российской науч.-практ. конф. 25—26 сент. 2008, Екатеринбург. Екатеринбург: Изд. ГОУ ВПО УГМА Росздрава; 2008. 147—149.
7. Сачков Н. В., Федоровский Н. М. Этиология и патогенез полиорганной дисфункции. Новости анестезиол. и реаниматол. 2007; 2: 20—33.
8. Саприн А. Н., Калинина Е. В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развитии патологических процессов. Успехи биол. химии 1999; 39: 289—326.
9. Лужников Е. А., Ильяшенко К. К., Голиков П. П.и др. Нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови при острых отравлениях психотропными препаратами. Анестезиол. и реаниматол. 2002; 2: 20—23.
10. Ливанов Г. А., Мороз В. В., Батоцыренов Б. В. и др. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиол. и реаниматол. 2003; 2: 51—54.
11. Ларченко Н. А. Мониторинг кислородного баланса при отравлениях уксусной кислотой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург; 2006.
12. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. СПб.: Элби; 1999; ч. 1.
13. Исаков В. А., Сологуб Т. В., Коваленко А. Л., Романцов М. Г. Реамберин в терапии критических состояний: руководство для врачей. 3-е изд. СПб.; 2002.
14. Афанасьев В. В. Клиническая эффективность реамберина. СПб.; 2005.

Поступила 10.02.11