Опубликовано в журнале:
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2010.-N 2.-С.19-29

Клиническое значение использования реамберина в профилактике церебральных и сердечно-сосудистых осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела

О.В. Лебедева¹, Н.С. Черкасов¹, В.М. Чечухин^2
1Астраханская государственная медицинская академия, Астрахань
²Клинический родильный дом, Астрахань

Выхаживание новорожденных с очень низкой (ОН) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) является приоритетным направлением современной неонатологии [1-5]. Дети, рожденные с крайней степенью морфо-функциональной незрелости, испытывают колоссальное напряжение, касающееся практически всех систем организма. Гипоксия, в различных формах и степенях своего проявления, является одним из главных повреждающих факторов перинатального периода. А органы обеспечения, такие как головной мозг и сердце, являются наиболее чувствительными к ее воздействию [6-8]. Дальнейшее качество жизни новорожденных также во многом зависит от тяжести перинатальных осложнений, возникающих в первые часы и дни жизни [2]. В связи с этим, предотвращение и своевременная коррекция этих нарушений является чрезвычайно актуальной проблемой.

Отечественный метаболический препарат Реамберин, содержащий янтарную кислоту (натрия сукцинат), является универсальным дополнительным энергосубстратом клетки в условиях гипоксии и ацидоза. Янтарная кислота увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, снижает концентрацию лактата в клетке в условиях гипоксии и увеличивает объем энергии, необходимый для синтеза АТФ [9-11]. Перечень фармакологических препаратов, применяемых в раннем неонатальном периоде, достаточно ограничен. Поэтому очень важным и патогенетически обоснованным является возможность использования данного препарата именно с первых часов жизни глубоко недоношенного ребенка, что позволяет предотвратить тяжелые и необратимые изменения в клетке.

Целью исследования стало изучение клинического значения Реамберина в профилактике церебральных и сердечно-сосудистых осложнений у новорожденных с ОН и ЭНМТ.

Характеристика детей и методы исследования

Исследование проведено у 118 недоношенных новорожденных, находившихся на лечении в родильных домах г. Астрахани, а также в городской детской клинической больнице № 1 (для новорожденных). Критериями отбора были: масса тела ?1500г, гестационный возраст <32 недель. В исследование не включались новорожденные с генетической патологией и врожденными аномалиями развития, гестационным возрастом < 25 недель. В первую группу вошли 52 ребенка, получавших в комплексном лечении Реамберин, во вторую 66 детей, получавших только базовую терапию. Рандомизация не проводилась, группы детей формировались по критериям отбора в двух родильных домах, в одном из которых препарат назначался в первые часы после рождения, в другом учреждении он не применялся. Помимо недоношенности, основной патологией в обеих группах были респираторные нарушения. В неврологическом статусе с рождения преобладала клиника угнетения ЦНС (92,3 % и 94,2 % соответственно), по данным нейросонографии на 1-2 сутки жизни регистрировались признаки перивентрикулярной ишемии (59,9% и 50 %) и/или внутрижелудочковые кровоизлияния I-II степени (44,2% и 38% соответственно). В табл. 1 представлена сравнительная характеристика изучаемых групп новорожденных. Таким образом, дети обеих групп по гестационному возрасту, массе тела, состоянию при рождении и тяжести респираторных и неврологических нарушений были сравнимы.

Реамберин назначался с первых часов жизни в дозе 5 мл/кг/сутки в/в капельно в 10 % растворе глюкозы, в течение 5-7 дней на фоне базовой интенсивной терапии и респираторной поддержки [12]. Оценка эффективности лечения проводилась на 5-7 сутки жизни по показателям кислотно-щелочного равновесия (КЩР), газов крови, динамики неврологического статуса и выраженности сердечно-сосудистых нарушений, данным нейросонографии (НСГ) и электрокардиографии (ЭКГ).

Обработка результатов проводилась с помощью программного пакета статистической обработки данных «Microsoft Excel» с использованием критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р< 0,05.

Таблица 1. Сравнительная характеристика изучаемых групп новорожденных

Признаки	1 группа (n=52)	2 группа (n=66)
Масса тела при рождении, (г )	1251±197	1262±237*
Гестационный возраст ( нед)	29,4±1,8	29,9±2,3*
Число детей <1000г абс.(%)	9 (17%)	11 (16,6%)
Оценка по Апгар на 1 мин (балл)	5,3±1,6	5,5±1,7*
Оценка по Апгар на 5 мин (балл)	6,5±0,8	6,4±1,1*
Число детей на ИВЛ, абс (%)	26 (50%)	30 (48%)*

* - р > 0, 05 между группами обследования 1 и 2

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что раннее применение Реамберина имеет клиническое значение в коррекции метаболического ацидоза и более быстрой нормализации газов крови. Известно, что цитопротективный эффект сукцинатов реализуется через снижение концентрации лактата, накапливающегося в клетках на ранних стадиях гипоксии [9,10,13]. В связи с этим, биохимическими критериями эффективности проводимой терапии являлись показатели газового состава и КЩР капиллярной крови. В группе новорожденных, получавших Реамберин, на 5 сутки жизни значение показателей газового состава крови и КЩР были достоверно выше (смотри табл.2). Любопытным на наш взгляд фактом явилась взаимосвязь применения Реамберина и уровня гликемии крови. Полученные данные свидетельствуют, что в группе детей получавших Реамберин, эпизоды снижения уровня глюкозы на 5-е сутки жизни (< 2,2 ммоль/л) встречались значительно реже (1,9% и 12,1 % соответственно). В связи с этим, можно также предположить о влиянии изучаемого препарата на углеводный обмен и участие в поддержании энергетического потенциала клетки.

Таблица 2. Показатели КЩР и газового состава крови у новорожденных 1 и 2 групп.

Показатели	1 группа (n=52)	2 группа (n=66)
рН	7,36±0,07	7,32±0,09*
рО2	54,5±12,1	51,4±13,1*
рСО2	45,2±12,1	48,6±12,05*
ВЕ	-2,3±3,7	-3,6±3,9*
St	85,9±8,4	82,4±13,2*

*- р < 0,05 между группами обследования 1и 2

Эффективность Реамберина в профилактике тяжелых ишемических повреждений мозга и сердца у новорожденных с ОН и ЭНМТ подтверждалась данными клинического и инструментального обследования. В первые дни жизни у подавляющего большинства новорожденных преобладала клиника угнетения ЦНС, свидетельствующая о незрелости коры и подкорковых центров. В связи с этим оценить степень церебральных нарушений в первые дни жизни клинически было достаточно сложно. Однако в динамике на 5-7 сутки у 2 детей 2 группы отмечалось развитие судорожного синдрома (3%), у 5-клиника внутричерепной гипертензии (7,6 %). На 3-м месяце жизни у детей 2 группы чаще констатировалось длительно сохраняющееся угнетение ЦНС (42% и 50 %), вегетативно-висцеральные нарушения, а также признаки задержки психомоторного развития (5,7 % и 15,1 % соответственно) (см. табл. 3).

Таблица 3. Динамика неврологических синдромов у новорожденных 1и 2 групп

Клинические синдромы	1 группа, абс. (%)		2 группа абс. (%)
	5-7 сут.	3 мес.	5-7 сут	3 мес.
Угнетение	45 (86,5)	22 (42,3)	9 (86,3)	33 (50)
Возбуждение	5 (9,6)	7 (13,4)	7 (10,6)	7 (10,6)
В/ч гипертензия	1 (1,9)	0	5 (7,6)	5 (7,6)
Вегетативные нарушения	14 (26,9)	10 (16,1)	18 (27,2)	14 (26,9)
Судороги	0	0	2 (3,0)	0
Двигательные нарушения	0	14 (26,9)	0	20 (30)
Задержка ПМР	0	3 (5,7)	0	10 (15,1)*

*- р < 0,05 между группами обследования 1и 2

Полученные данные могут косвенно свидетельствовать о преобладании более тяжелых гипоксически-ишемических повреждениях ЦНС у новорожденных 2 группы.

Учитывая неспецифичность неврологической симптоматики у глубоко- недоношенных новорожденных, данные ультразвукового исследования головного мозга являются более информативными и достоверными. По результатам исследования на 5-7 сутки жизни у 6 детей 2 группы (9%) и только у одного ребенка 1 группы диагностирована перивентрикулярная лейкомаляция. В динамике на 2-3 нед. жизни частота перивентрикулярной лейкомаляции была достоверно выше у новорожденных не получавших в лечении Реамберин (5,7 % и 18 % соответственно) (см. таблицу 4).

Таблица 4. Изменения по данным НСГ у новорожденных 1 и 2 группы

Данные НСГ	1 группа, абс. (%)		2 группа, абс (%)
	5-7 сут.	3-4 нед.	5-7 сут	3-4 нед
Перивентрикулярная ишемия	20 (38,4)	0	24 (36,3)	0
Перивентрикулярная ишемия +ВЖК 1 ст.	22 (42,3)	2 (3,8)	15 (22,7)	0
Перивентрикулярная ишемия +ВЖК 2 ст.	5 (9,6)	0	6 (9,0)	0
Постгеморрагическая вентрикуломегалия	5 (9,6)	5 (9,6)	6 (9,0)	6 (9,0)
Перивентрикулярная лейкомаляция	1 (1,9)	4 (5,7)	6 (9,0)*	12 (18,1)*
Субэпиндимальные кисты (постгеморрагические)	0	22 (42,3)	0	24 (36,3)
Перивентрикулярные кисты, кальцификаты	0	6 (11,5)	0	1 (1,5)

*- р< 0,05 между группами обследования 1и 2.

Таким образом, максимальная частота тяжелых структурных изменений ЦНС нарастала к 3-4 неделе жизни. В связи с этим, можно рекомендовать использование реамберина не только сразу после рождения, но и в динамике в комплексе с другими ноотропными препаратами.

Согласно данным современной литературы в периоде ранней постнатальной адаптации кардиальные расстройства вносят существенный вклад в развитие критических состояний у новорожденных с тяжелой респираторной патологией [7-8,14]. Транзиторная ишемия миокарда характеризуется неспецефичностью и полиморфностью симптомов, особенно у недоношенных новорожденных [7]. В нашем исследовании спектр сердечно-сосудистых расстройств был достаточно широк - от минимально выраженных до развития симптомов недостаточности кровообращения без достоверных различий у детей обеих групп. Клинически чаще отмечались изменения звучности тонов, систолический шум, тахикардия, бледность, акроцианоз, сосудистая лабильность, у части детей признаки недостаточности кровообращения (см. табл. 5).

Таблица 5. Сердечно-сосудистые нарушения у новорожденных 1 и 2 группы (5-7 сутки)

Клинические признаки	1 группа, абс. (%)	2 группа, абс. (%)
Приглушенность тонов сердца	34 (65,4)	39 (59,0)
Тахикардия	12 (23,7)	16 (24,2)
Систолический шум	15 (28,8)	18 (27,2)
Мраморный рисунок кожи	28 (53,8)	28 (42,4)
Бледность, акроцианоз	10 (19,2)	9 (13,6)
Недостаточность кровообращения	6 (19,2)	9 (13,9)

Дополнительно объективно оценить степень повреждения миокарда помогают данные ЭКГ. Наиболее часто у детей обеих групп регистрировались различные по степени выраженности нарушения процесса реполяризации в виде изменений конечной части желудочкового комплекса ST-T (34,6% и 40,9% соответственно) и нарушения ритма в виде ригидности ритма и синусовой тахикардии (88,6 % и 86,3 % соответственно). Однако более выраженные изменения встречались у новорожденных 2 группы. Субэндокардиальная ишемия и очаговые некрозы встречались у этих детей достоверно чаще (3,8% и 13,5 % соответственно) (см. таблицу 5). Таким образом, полученные данные могут свидетельствовать о противоишемическом и кардиопротективном эффекте Реамберина.

Таблица 5. Структура ЭКГ- изменений у новорожденных 1 и 2 группы (5-7 сутки)

Данные ЭКГ	1 группа, абс. (%)	2 группа, абс. (%)
Изменения конечной части желудочкового комплекса (ST-T): Снижение, инверсия зубца Т Смещение интервала ST ниже изолинии, уширение зубца q	18 (34,6) 16 (30,7) 2 (3,8)	27(40,9) 19 (27,2) 9 (13,5)*
Нарушение автоматизма: Ригидный ритм Синусовая тахикардия	46 (88,6) 24 (46,1) 22(42,3)	57 (86,3) 27 (40,9) 30 (45,4)
Перегрузка отделов	7 (13,4)	11 (16,6)

*- р < 0,05 между группами обследования 1и 2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Значительное распространение самых разнообразных факторов риска у глубоко недоношенных новорожденных и, связанных с ними перинатальных осложнений, диктует необходимость поиска и применения эффективных и безопасных способов их коррекции. Являясь универсальным цитопротектором, отечественный метаболический препарат Реамберин отвечает всем необходимым требованиям для его более широкого применения в неонатологии. Возможность использования препарата с рождения является патогенетически обоснованным, что доказывается его участием в коррекции метаболического ацидоза, нормализации газов крови и КЩР у изучаемого контингента новорожденных. Доказана его эффективность в профилактике тяжелых гипоксически-ишемических повреждений мозга и сердца у глубоко недоношенных новорожденных. На 5-7 сутки жизни частота развития перивентрикулярной лейкомаляции и очаговых ишемических повреждений миокарда была достоверно ниже в группе детей, получавших Реамберин. На 3-4 неделе жизни признаки перивентрикулярной лейкомаляции отмечались у 18,1% детей 2 группы по сравнению с 5,7% детей 1 группы. Перспективным на наш взгляд является дальнейшее изучение клинической эффективности препарата на основе изучения энергетического потенциала клетки с определением активности ключевых ферментов окислительно-восстановительных процессов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Володин Н.Н., Байбарина Е .Н., Дегтярев Д.Н. Современная концепция организации перинатальной помощи в России. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2006; 6: 19-22 (1)
2. Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы. Педиатрия 2003; 3: 60-66 (2)
3. Кулаков В.И., Антонов А.Г., Байбарина Е.Н. Проблемы и перспективы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела на современном этапе. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2006; 4: 8-11 (3)
4. Satoshi Kusuda et al. Morbydity and Mortality of Infants Weiht Very Low Birt Weight in Japan: Center Variation. Pediatrics.October 2006; 118: 1130-1138 (5)
5. William M.Callaghan et al. The Contrybution of Preterm Birth to infant Mortality in the United States. Pediatrics.October 2006; 118: 1566-1573(4)
6. MichaelJ. Increasing Prevalence of Cerebral Palsy Among Very Preterm Infans: A Population-Based Stady. Pediatrics. December 2006; 118: 1621-1626 (6)
7. Крючко Д.С., Мурашко Е.В., Антонов А.Г., Байбарина А.Н. Транзиторная ишемия миокарда у новорожденных с респираторной патологией. Вопросы практической педиатрии 2008; 5: 92-97 (12)
8. Seri I. Тактика при гипотензии и низком системном кровотоке у новорожденных с эктремально низкой массой тела на первой неделе постнатального возраста. J Perinatol. 2006 May; 26 Suppl 1: S8-13; discussion S22-3 (14)
9. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей. СПб 2005; 44.
10. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: руководство для врачей. СПб. 2001; 156 (8)
11. Сухоруков В.С., Николаева Е.А. Нарушения клеточного энергообмена у детей. М: АТЕС Медика софт 2004;79
12. Рогаткин С.О., Е.В. Людковская, Н.Н. Володин. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в периоде ранней адаптации. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2005; 3: 37-43 (10)
13. Рогаткин С.О., Воронцова Ю.Н., Серова Н.Д., Маргания М.Ш., Санджиева С.О., Джамалутдинова Х.Г. Способ коррекции лактат ацидоза у новорожденных недоношенных детей при проведении интенсивной терапии. Материалы III Ежегодного конгресса и VI Съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М 2008; C. 44 (11)
14. Шилко В.И., Галышева Н.В., Никулина Е.В. Количественное определение кардиомаркера тропонина I в диагностике постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2009; 2: 13-17 (13)

Для корреспонденции:

Лебедева Оксана Вячеславовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неонатологии с курсом общего ухода за детьми Астраханской государственной медицинской академии

Aдрес: 414057, Астрахань, ул. Н. Островского,119
Телефон: (8512) 34-57-54
е-mail: oxydok@gmail.соm
Адрес учреждения: 414000. Астрахань, Бакинская,121
Телефон: (8512) 39-41-30
аgma@astranet

Черкасов Николай Степанович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии Астраханской государственной медицинской академии
Телефон: (8512) 25-35-48; 25-35-00
Чечухин Виктор Михайлович, зав. отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных МУЗ «Клинический родильный дом»
Телефон: (8512) 33-32-45