Онкология

Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2004. № 4. С. 123–126

Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении местно-распространенного рака молочной железы

Е. А. Резникова, В. К. Косенок, Г. И. Нечаева, В. Н. Меркулов, А. С. Резников
Областной онкологический диспансер, г. Омск

Антрациклины, и в особенности доксорубицин, являются едва ли не самыми востребованными цитостатиками, используемыми в химиотерапии местнораспространенного (Т3–4N1–3М0) рака молочной железы. Независимо от того, каков «удельный вес» использования антрациклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы, применение их, в целом, настолько распространено, что закономерно привлекает внимание к некоторым особенностям побочного действия, не свойственного другим цитостатикам. К таким особенностям относится своеобразный кардиотоксический эффект, впервые выявленный у рубомицина уже на первом этапе его внедрения в практику в конце 60-х годов и впоследствии зарегистрированный у всех перечисленных антрациклиновых антибиотиков. Известно, что увеличение кумулятивной дозы антрациклинов ведет к увеличению кардиотоксического эффекта. В то же время больные с местнораспространенным раком молочной железы проходят до 8–10 курсов полихимиотерапии с применением антрациклинов.

Статистика кардиотоксичности при лечении антрациклинами. В сравнении с остальной популяцией людей, выживших не менее 5 лет после лечения злокачественных опухолей и леченных антрациклинами, риск смертности, связанной с сердечной патологией, возрастает в 10 раз. Так, при кумулятивной дозе антрациклинов менее 400 мг/м² застойная сердечная недостаточность регистрируется у 3% больных, менее 550 мг/м² — в 7% и более 700 мг/м² — уже в 18% случаев. Самым важным в указанных исследованиях оказалось то, что общая «критическая доза» доксорубицина, способная вызвать застойную сердечную недостаточность, может быть гораздо ниже общепринятой, 550 мг/м², а именно — менее 300 мг/м². У больных проявляется одна из самых серьезных закономерностей эволюции кардиотоксического эффекта антрациклинов, а именно — развитие со временем миокардиопатии. Субклинические формы нарушения систолической функции левого желудочка, устанавливаемые эхокардиографией, наблюдаются с частотой 14% спустя 4–6 лет после окончания химиотерапии антрациклинами, в 24% случаев — через 7–9 лет и у 38% — в пределах 10 лет. Более выраженные, с клиническими проявлениями поражения миокарда (падение фракции выброса левого желудочка LVEF менее 20% от фона или до 43%) появляются у 8% больных через 7–9 лет и у 15% — спустя 10 лет.

Пути снижения кардиотоксического действия антрациклинов

Изучены различные пути предупреждения кардиотоксического действия антрациклинов, включая ограничение сферы их применения в химиотерапии злокачественных опухолей, что немедленно сказалось на общей эффективности этого метода и оказалось неприемлемым. В клинической практике при использовании антрациклинов риск кардиотоксичности, и притом далеко не всегда проявляющийся и осознаваемый в период лечения, оказался несопоставимым с эффективностью лечения. Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрациклинов, от которой явно зависит частота кардиотоксичности, привели к такому несоразмерному снижению частоты объективного ответа на лечение, что были сочтены неудачными. Интенсивность химиотерапии (дозы препаратов, получаемые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, привела к идее снижения концентрации антрациклинов в крови в единицу времени за счет пролонгированного введения. Действительно, разделение дозы, планируемой на весь 3 недельный цикл, на 3 введения уменьшает частоту острой, но не хронической или поздней кардиотоксичности. Более длительные инфузии (в течение суток и более) препаратов привели к более резкому возрастанию других видов токсичности и, в частности, мукозитов, что оказалось неприемлемым. Современным кардиопротектором является препарат кардиоксан. Его механизм действия связан с удалением железа из комплекса Fe-доксорубицин с помощью соединений, обладающих свойствами хелатов (связывающихся с металлами и способствующих их удалению из организма), что, как было выяснено, ведет к обрыву цепи реакций, приводящих к образованию свободных радикалов, и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. К сожалению, применение препарата кардиоксан для рутинного использования ограничено его стоимостью.

Механизмы кардиотоксического эффекта антрациклинов

Механизмы противоопухолевого действия антрациклинов весьма многосторонние, и в общих чертах заключаются, прежде всего, в подавлении синтеза ДНК, формировании ее разрывов, образовании свободных радикалов кислорода, ингибирующего влияние на ключевой фермент репарации ДНК — топоизомеразу II с индукцией программы клеточной гибели — апоптоза. Из перечисленных механизмов наименьшее значение для цитостатического действия на опухоль и, наоборот, наибольшее для кардиотоксического имеет образование свободных радикалов кислорода.

Различия в механизмах противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклинов создают принципиальные предпосылки для применения патогенетических действующих протекторов кардиотоксического действия этих препаратов без ущерба для противоопухолевого эффекта.

В целях снижения кардиотоксического действия антрациклинов в качестве «ловушки» свободных радикалов кислорода был применен препарат реамберин 1,5% раствор 400 мл (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург).

В проводимом нами исследовании у 200 больных местнораспространенным (Т3–4N1–3М0) раком молочной железы до начала химиотерапии данных о наличии сердечно-сосудистой патологии, исходя из жалоб, данных анамнеза, пальпации, перкуссии, аускультации, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования не было. После проведения 4 курсов химиотерапии по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м², 1–14 день в/м, адриамицин 30 мг/м² в 1-й и 8-й день в/в, фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день в/в) у больных местнораспространенным раком молочной железы без реамберина (100 больных) уже после первого курса ПХТ 54 пациента (54,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме САF у 26 пациентов (26,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ после 4-го курса у 36 пациентов (36,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 82 пациентов (82,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 64 пациентов (64,0%) — метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т. Пациенты, получающие химиотерапию по схеме САF с реамберином (100 больных), не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка у 24 пациентов (24,0%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровского мониторирования отмечена у 42 человек (42,0%), метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т — у 23 больных (23,0). Следует отметить, что кумулятивные дозы доксорубицина за время проведения четырех курсов по схеме САF были довольно высокими — в среднем 500 мг/м2. Среди 100 больных, получивших полную дозу доксорубицина, не было ни одного случая застойной сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка (LVEF) менее 45% от исходного. Также не было отмечено влияния препарата реамберин на уровень противоопухолевого эффекта.

Методика применения реамберина, обеспечивающая протекторный эффект против кардиотоксичности антрациклинов

Рекомендуется использовать реамберин внутривенно капельно медленно со скоростью 2 мл/минуту по 400 мг в течение 5-ти дней во время проведения химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.

Побочные эффекты

У 1 пациентки отмечена аллергическая реакция в виде заложенности носа, исчезнувшая самостоятельно при снижении скорости введения препарата.

Все представленное выше позволяет заключить, что реамберин действительно является безопасным протектором кардиотоксичности антрациклинов. Применение реамберина, не сопровождающееся ослаблением противоопухолевого эффекта антрациклинов, позволяет проводить лечение без риска инвалидизирующих кардиальных последствий больных местнораспространенным раком молочной железы. Вероятно, использование реамберина позволит повысить интенсивность химиотерапии антрациклинами в монорежиме или в комбинации с другими цитостатиками у взрослых и детей со злокачественными опухолями различных локализаций и тем повысить ее эффективность. Совокупность сведений о реамберине, таким образом, показывает, что имеются все основания не только для широкого применения препарата в онкологической практике, но и для дальнейшего, углубленного клинического изучения полезных свойств препарата в различных направлениях.

---

Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. № 2. 2005. С 87–91.

Новые подходы к лечению местнораспространенного рака молочной железы с применением препарата реамберин (ООО НТФФ «Полисан»)

Е. А. Резникова, В. К. Косенок, Г. И. Нечаева, А. С. Резников, В. Н. Меркулов
Омский областной онкологический диспансер

Локорегионарное лучевое воздействие, традиционно используемое на предоперационном этапе в лечении местнораспространенного рака молочной железы, не всегда является адекватным. Представление о раке молочной железы как о системном заболевании, при котором уже на ранних этапах имеются отдаленные микрометастазы, явилось основанием для проведения системной химиотерапии. Учитывая системный характер заболевания, более целесообразным, особенно при наличии факторов, маркирующих возможное отдаленное метастазирование (врастание в кожу, метастатическое поражение лимфоузлов и др.), является применение химиотерапии.

На сегодняшний день наиболее используемыми схемами для лечения местнораспространенного рака молочной железы являются схемы с применением антрациклинов. Чаще всего используется схема САF.

Известно, что увеличение кумулятивной дозы химиопрепаратов, в первую очередь антрациклинов, приводит к увеличению частоты и выраженности сердечных нарушений. Причинами своеобразного отставания представлений об истинной частоте, патогенезе, клиническом течении и других характеристиках кардиотоксичности химиопрепаратов по сравнению с более очевидными осложнениями химиотерапии (тошнотой, рвотой, мукозитами, цитопениями и др.) явились определенные специфические особенности и трудности в распознавании в ранние сроки с ориентацией прежде всего лишь на изменения на ЭКГ. К таким особенностям прежде всего относят:

1. Зависимость кардиотоксичности от кумулятивной дозы химиопрепаратов.
2. Возникновение кроме острой и отстроченной крайне трудно обратимой хронической кардиомиопатии с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, развивающейся спустя месяцы и годы после окончания химиотерапии у 0,5—6,2% больных со смертностью от 42,9 до 100%.
3. Вероятность внезапного появления сердечной недостаточности без каких-либо предшествующих признаков (в том числе и по ЭКГ) еще до получения больным эмпирически установленной «критической» общей дозы препарата. Известно, что при использовании доксорубицина риск развития симптомов сердечной недостаточности составляет 7, 15 и 30% при суммарных дозах 550, 600 и 700 мг/м2 соответственно, и лишь при суммарной дозе менее 450 мг/м2 риск повреждения миокарда минимален при условии отсутствия сопутствующей сердечной патологии. Таким образом, совершенно ясно, что при отсутствии профилактических мер подобная кардиотоксичность существенно ограничивает возможности химиотерапии.

На сегодняшний день наиболее успешна для профилактики кардиотоксичности химиопрепаратов является препарат кардиоксан. В то же время использование кардиоксана ограничено его стоимостью. В этой связи нами было предложено применять антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург).

Цель исследования

1. Улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы на основе оптимизации химиотерапевтических схем.
2. Профилактика кардиотоксических эффектов химиопрепаратов с помощью препарата реамберин.

Материалы и методы

С декабря 2002 года в исследование включены 103 больных с гистологически верифицированным местнораспространенным раком молочной железы (Т3–4N1–3М0) в возрасте 18—55 лет, давших письменное информированное согласие на участие в данном исследовании. Перед началом лечения проводилось комплексное обследование молочных желез, включающее клиническое обследование, УЗИ или маммографию, в зависимости от возраста. Пациентам до начала лечения выполнялась трепанбиопсия с последующим изучением фактора прогноза НЕR2/neu и рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Для выявления изначальной сердечной патологии больные проходили ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровское мониторирование.

В исследуемой нами группе пациентов до начала химиотерапии достоверно значимой патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, исходя из жалоб больных, данных анамнеза, осмотра, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования выявлено не было.

В проводимом нами исследовании пациенты были разделены на 2 группы:
1-я группа больных с гистологически верифицированным местнораспространенным раком молочной железы (51 человек) получала 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м², 1–14 день в/м, адриамицин 30 мг/м² в 1-й и 8-й день в/в, фторурацил 500 мг/м² 1-й и 8-й день в/в);
2-я группа больных (52 человека) с целью интенсификации проводимой терапии получала чередование схемы САF и схемы АVCFМ (адриамицин 30 мг/м² в 1-й день в/в, винкристин 1 мг/м² в 1-й день в/в, циклофосфан 300 мг/м² 2–5-й день в/в, фторурацил 400 мг/м² 2–5-й день в/в, метотрексат 20 мг/м² 2–3-й день в/в); всего 4 курса.

После каждого курса оценивался размер опухоли пальпаторно, по данным УЗИ, маммографии.

Ежедневно осуществлялся забор крови на общий анализ.

Для уменьшения кардиотоксических эффектов антрациклинов был использован антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин. С целью изучения применения реамберина совместно с химиотерапией пациенты были разделены в каждой группе на 2 подгруппы, одна из которых получала только ПХТ, а другая — ПХТ вместе с реамберином в/в капельно 400 мг № 5.

В 1-й группе больных, получающих ПХТ по схеме САF без реамберина (25 человек), уже после первого курса ПХТ 7 пациентов (28,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме САF у 3 пациентов (12,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ после 4-го курса у 5 пациентов (20,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 11 пациентов (44,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 10 пациентов (40,0%) — метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т.

Во 2-й группе пациентов (26 человек), получающих интермиттирующие введения, без реамберина 10 пациентов (38,5%) после 1-го курса ПХТ отмечали боли в сердце после умеренных физических нагрузок. Перегрузка левого желудочка после 3-го курса ПХТ выявлена у 5 пациентов (19,0%). После 4-го курса ПХТ у 6 пациентов (23%) по данным ЭХоКГ выявлено снижение фракции левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 15 пациентов (57,6%) определялись суправентрикулярные экстрасистолы, у 7 пациентов (27,0%) — метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т.

Пациенты обеих групп, получающие ПХТ с реамберином, не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка у 3-х пациентов 1-й группы (11,5%) и у 4 пациентов 2-й группы (15,3%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровского мониторирования у больных 1-й группы отмечена у 7 человек (27%), у больных 2-й группы — 10 человек (38,5%). Снижение вольтажа желудочкового комплекса в 1-й группе зарегистрировано у 3 (11,5%), у больных 2-й группы — у 6 (23%) больных.

У 30 больных (58,8%) 1-й группы после 4 курсов по схеме САF стало возможным выполнение хирургического этапа лечения. Две пациентки отказались от хирургического лечения. У 17 больных в этой группе была выполнена радикальная мастэктомия по Пейти, у 11 больных — радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчайшей мышцы спины. Полный морфологический эффект зарегистрирован у 5 больных (18,0%), умеренный морфологический эффект — у 15 больных (53,5%), слабый — у 8 больных (28,5%).

21 больная с отечными формами рака молочной железы в дальнейшем получали лучевую терапию (СОД 58—60 Гр). После лучевой терапии 2 больным стало возможным выполнение радикальной мастэктомии по Пейти. 19 пациентам в связи с сохраняющимся отеком молочной железы в дальнейшем были проведены еще 4 курса ПХТ по схеме САF, затем при наличии положительных рецепторов к эстрогенам и (или) прогестерону им назначался тамоксифен (20 мг/сутки).

У больных 2-й группы после 4 курсов с чередованием схем САF и АVСFМ ПХТ у 37 больных (71,1%) стало возможным выполнение хирургического этапа лечения (у 24 больных — радикальная мастэктомия, у 13 — радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчайшей мышцы спины).

Полный морфологический эффект наблюдался у 13 больных (35%), умеренный — у 18 больных (48,6%), слабый — у 6 (16,4%).

15 больным в связи с сохраняющимся отеком молочной железы проведена лучевая терапия (СОД 58–60 Гр). После лучевой терапии мастэктомия выполнена у 8 больных, 6 больных в дальнейшем получили еще 4 курса ПХТ, затем — гормонотерапию.

Режим интермиттирующего введения в целом оказался токсичнее стандартного САF по показателям как гематологической, так и негематологической токсичности.

Токсичность комбинаций интермиттирующего введения и схемы САF

Больные обеих групп наиболее часто испытывали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, проявлявшиеся в виде тошноты и/или рвоты, стоматита, реже — диареи. Однако следует пояснить, что данное исследование проводилось без широкого использования высокоэффективных антиэметиков из группы антагонистов серотонина (5-НТ3).

Несмотря на большую токсичность интермиттирующего введения, все больные этой группы, так же как и группы САF, полностью завершили запланированный объем лечения.

На сегодняшний день живы все больные обеих групп. Исследование продолжается.

Выводы

1. Предложенная комбинация САF и АVСFМ для неоадъювантного режима полихимиотерапии показала свою высокую эффективность, умеренную токсичность и может быть использована для лечения больных местнораспространенным раком молочной железы.
2. Использование препарата реамберин позволило в значительной степени снизить кардиотоксическое действие антрациклинов при полихимиотерапии у больных местнораспространенным раком молочной железы.

Далее: