Министерство Здравоохранения Российской Федерации
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И. И. Джанелидзе
Институт токсикологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова г. Улан-Уде

О. В. Сергеев, Г. А. Ливанов, Б. В. Батоцыренов,
В. П. Амагыров, М. Л. Калмансон, А. Н. Лодягин,
И. П. Зундуева, Н. Б. Горбачев

Применение «Реамберина» в интенсивной терапии тяжелых форм острых отравлений алкоголем

Пособие для врачей

Пособие разработано в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, Институте токсикологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Городской клинической больнице скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова г. Улан-Удэ.
Утверждено на Проблемной комиссии СПбНИИСП им. И. И. Джанелидзе в качестве пособия для врачей.
Рецензент: доктор медицинских наук Т. Н. Саватеева.

Авторы:
Ливанов Георгий Александрович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель токсикологического центра НИИСП им. И. И. Джанелидзе, профессор кафедры общей и клинической токсикологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, руководитель научно-клинического отдела Института токсикологии МЗ РФ, главный токсиколог Комитета по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга.
Батоцыренов Баир Васильевич – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинической токсикологии СПбНИИСП им.И. И. Джанелидзе.
Калмансон Михаил Львович – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела клинической токсикологии СПбНИИСП им. И. И. Джанелидзе.
Лодягин Алексей Николаевич – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела клинической токсикологии СПбНИИСП им. И. И. Джанелидзе.
Амагыров Валерий Павлович – врач-анестезиолог-реаниматолог, главный врач Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова г. Улан-Удэ.
Зундуева Ирина Петровна – врач-терапевт, начмед по терапии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова г. Улан-Удэ.
Горбачев Николай Борисович – врач-хирург, заведующий отделением экстренной хирургии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова г. Улан-Удээ.
Сергеев Олег Владимирович – врач-анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова г. Улан-Удэ.

Оглавление

1. Введение

   Широкое распространение острых отравлений этанолом в России, увеличение количества больных, поступающих в критическом состоянии с хронической алкогольной интоксикацией, сохраняющиеся высокие инвалидизация и летальность больных данной группы определяют значимость данной проблемы в масштабе страны (Е. А. Лужников, 1995, 2001; М. Л. Калмансон, 2001; Ю. Ю. Бонитенко с соавт., 2003).

   Одним из ведущих факторов в патогенезе критических состояний у больных с острыми отравлениями этанолом является хроническое поражение органов и систем, связанное с длительным злоупотреблением алкоголем, что существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Следует отметить, что хроническая алкогольная патология существенно отягощает течение критических состояний любой этиологии.

   Учитывая большую значимость данной проблемы, и несмотря на появление в последние годы ряда публикаций, посвященных критическим состояниям при острых отравлениях, прежде всего в работах Е. А. Лужникова и соавторов (1989, 1995, 2001), М. Л. Калмансона (2001), вопросы совершенствования интенсивной терапии критических состояний при острых отравлениях этанолом остаются актуальными.

   Острые отравления этанолом представляют собой «острую химическую травму», развивающуюся вследствие попадания в организм токсической дозы этилового спирта. В начальный период интоксикации тяжесть состояния больных обусловлена, главным образом, развитием токсического поражения головного мозга с нарушением регуляции систем жизнеобеспечения. При этом одновременно включаются патологические механизмы, лишенные «химической» специфичности, такие как развитие нарушений звеньев транспорта кислорода, нарушения метаболизма, активация свободнорадикального окисления и формирование синдрома эндогенной интоксикации. Все вышеперечисленные нарушения протекают на фоне хронического поражения органов и систем, связанного с длительным злоупотреблением алкоголем – алкогольной кардиомиопатии, алкогольной гепатопатии, алкогольной нефропатии, токсических поражений системы дыхания. Отмечено, что нарушения центральной гемодинамики и системы микроциркуляции у данной категории больных во многом схожи с изменениями, наблюдаемыми при шоке (Л. Н. Галанкин, Г. А. Ливанов, 2003).

   По мнению Е. А. Лужникова (1995, 2001), общий токсический эффект является результатом специфического токсического действия и развития неспецифических поражений, являющихся основной причиной формирования необратимых повреждений. Приоритетное значение при этом приобретает концепция формирования нарушений, носящих неспецифический характер, проявляющаяся в нарушениях различных функциональных систем организма, в результате прогрессирования которых формируются изменения, клинически проявляющиеся в синдромокомплексе несостоятельности гомеостаза.

   Общеизвестно, что успех интенсивной терапии при критических состояниях зависит от того, насколько сохранена способность к восстановлению под влиянием лечения функциональных систем организма, в первую очередь, обеспечения необходимой доставки кислорода, его оптимального распределения в тканях и способности клеток адекватно утилизировать доставленный кислород. Поэтому комплекс методов лечения, направленных на коррекцию нарушений тканевого метаболизма, в первую очередь связанных с гипоксией и ее последствиями – активацией свободнорадикального окисления, прогрессированием эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии, позволит существенно повысить качество лечения больных.

   Таким образом, правильный выбор применения той или иной тактики определяется как глубиной и тяжестью нарушений, связанных с механизмами действия яда, так и глубиной, длительностью поражений тканевого метаболизма (В. Ф. Альес, А. Г. Андреев, М. К. Астамиров, 1998).

2. Показания и противопоказания к применению метода

   2.1. Показания к применению субстратного антигипоксанта «Реамберина»

   1. Токсические и гипоксические энцефалопатии.
   2. Критические состояния при острых отравлениях этанолом.
   3. Острая дыхательная недостаточность.
   4. Наличие хронической алкогольной интоксикации.
   5. Печеночная недостаточность.

   2.2. Противопоказания

   1. Неэффективность мер по доставке кислорода методами традиционной интенсивной терапии (снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт. ст. на фоне проводимой ИВЛ, стойкое снижение систолического артериального давления менее 70 мм рт. ст., анемия при содержании гемоглобина менее 60 г/л).
   2. Индивидуальная непереносимость препарата.
   3. Гипогликемические состояния.

3. Материально-техническое обеспечение метода

   3.1. Методы оценки кислородотранспортных систем и кислородного баланса организма Определение парциальных напряжений кислорода и углекислого газа в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови, определение минутного объема дыхания. Расчетные параметры газообмена и системы транспорта кислорода и кислотно-основного состояния (КОС) приведены в монографии Г. А. Рябова (1988).

   Определение уровня лактата и пирувата.

   3.2. Методы оценки систем антиперекисной защиты и перекисного окисления

   Определение в эритроцитах больных показателей системы глутатиона и перекисного окисления липидов (ПОЛ): малонового диальдегида (МДА) (M. Uchiyama, 1978), глутатион-пероксидазы (ГП) (А. Н. Гаврилова, 1986) и каталазы (М. А. Королюк, 1988).

   3.3. Методы оценки тяжести эндогенной интоксикации

   Определение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов по М. Я. Малаховой (1995).

   3.4. Интенсивная терапия острых отравлений этанолом у больных с хронической алкогольной патологией В процессе лечения всем больным проводится обследование: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, общий белок, общий билирубин, печеночные ферменты, креатинин, мочевина в сыворотке крови), КОС артериальной и смешанной венозной крови, гематокрит (Ht), ионограмма (К⁺, Na⁺), электрокардиограмма (ЭКГ), рентгенография легких. Для дифференциальной диагностики проводятся компьютерная томография и эхоэнцефалография, консультации нейрохирурга и невропатолога.

   Интенсивная терапия острых тяжелых отравлений этанолом традиционно включает мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и лечение осложнений.

   Всем больным с острыми тяжелыми отравлениями этанолом проводится комплексная терапия, включающая следующие мероприятия:

   • восстановление проходимости дыхательных путей с проведением интубации трахеи, санация трахеобронхиального дерева;
   • искусственная вентиляция легких (ИВЛ);
   • катетеризация центральной вены;
   • инфузионная терапия;
   • зондовое промывание желудка (ЗПЖ).

   Интубация трахеи всем больным выполняется оротрахеальным способом. Катетеризация подключичной вены выполняется по Сельдингеру подключичным доступом.

   ИВЛ проводится в режиме нормовентиляции – вентиляция респираторами «BIRD 8400STi», «Фаза-5».

   Для коррекции волемических, метаболических, водно-электролитных нарушений, улучшения реологических показателей крови, создания гемодилюции (оптимальными считаются значения Ht 35–36%), уменьшения проявлений экзо- и эндотоксикоза проводится инфузионная терапия с использованием кристаллоидных растворов (0,9% NaCl, полиионные растворы, 5–10% растворы глюкозы) и коллоидных растворов (декстраны, гидроксиэтилкрахмалы) в соотношении 1:3. Объемы применяемых растворов зависят от тяжести состояния больного. Коррекция метаболического ацидоза проводится раствором натрия гидрокарбоната в дозах, соответствующих расчетным на основании общепринятых формул. Для нормализации электролитного баланса и профилактики нарушений ритма сердца вводится раствор хлористого калия.

   ЗПЖ выполняется водой комнатной температуры до чистых промывных вод (10–12 литров). После окончания ЗПЖ вводится энтеросорбент (полифепан 1 ст. ложка в 100–150 мл воды).

   Учитывая, что очень часто острые отравления алкоголем, особенно у лиц с хронической алкогольной интоксикацией, осложняются гипогликемическими состояниями вследствие блокады глюконеогенеза, необходимы контроль за уровнем глюкозы в крови и, если требуется, незамедлительная коррекция гипогликемического состояния.

   Всем больным назначаются витамины (аскорбиновая кислота, тиамина бромид, пиридоксина гидрохлорид), антиоксиданты (α-токоферола ацетат), неспецифические стимуляторы иммунитета. Глюкокортикоидные препараты применяются внутривенно по показаниям.

   Антибактериальную терапию с использованием антибиотиков широкого спектра действия назначают при клинических проявлениях инфекционных осложнений или сразу после перевода больного на ИВЛ.

   При наличии показаний проводится симптоматическая терапия.

   Результаты дезинтоксикационной терапии оцениваются с учетом повторных химических анализов крови и мочи.

   3.5. Применение «Реамберина» в комплексной интенсивной терапии критических состояний, вызванных острыми отравлениями этанолом, у больных с хронической алкогольной патологией

   «Реамберин» (регистрационный номер 420320158401 от 2001 года. Производитель: НТФФ «Полисан», Россия) представляет собой сбалансированный полиионный раствор, содержащий:

   • Натрия хлорид – 6,00 г
   • Калия хлорид – 0,3 г
   • Магния хлорид – 0,12 г
   • N-(1-дезокси-D-глюцинол-1ил)-N-метиламмония натрия сукцинат – 15,0 г
   • Воду для инъекций – до 1 литра.

   «Реамберин» в виде 1,5% раствора является изотоническим раствором в пределах нормальных значений рН для крови.

   В настоящее время в клинической практике в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия применяют соединения янтарной кислоты. Известно об антиоксидантных и цитопротекторных свойствах янтарной кислоты (С. И. Глушков, 1998; Ю. Ю. Ивницкий, 1998; М. Н. Кондрашова, 2002). Превращение сукцината в организме связано с продукцией энергии необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При воздействии агрессивного фактора на любую из систем организма поддержание функций обеспечивается за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции сукцината в сотни раз превосходит все другие энергообразующие системы организма.

   При использовании физиологических доз сукцината выявлены 2 ведущие группы эффектов: 1) прямое действие янтарной кислоты на клеточный метаболизм; 2) влияние сукцината на транспорт свободного кислорода в ткани. Окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тканью кислорода. Потеря интермедиатов цикла Кребса возрастает при острых и хронических отравлениях, в том числе при хронической алкогольной интоксикации.

   В числе наиболее хорошо известных защитных эффектов сукцината – алкопротекторное действие, реализованное в лекарственных препаратах Лимонтар, Мексидол. Описан пробуждающий эффект сукцината натрия при отравлении опиатами и барбитуратами (Н. В. Гуляева, 1986). Обсуждается возможность купирования с помощью сукцината психотической симптоматики при отравлениях диэтиламидом лизергиновой кислоты. Сообщается об антиоксидантном действии янтарной кислоты по отношению к яду кобры (Sh. Tang et al., 1992), солям алюминия (J. L. Domingo, 1988), дихлорэтану (C. И. Глушков, 1998).

   Учитывая, что фармакологическая коррекция неспецифических нарушений должна включать либо восстановление NAD-зависимого участка, либо активацию альтернативных NAD-оксидазному пути компенсаторных метаболических потоков, обеспечивающих поступление электронов на терминальный цитохромный участок и поддерживающих способность к образованию энергии, наиболее быстрым альтернативным путем коррекции тканевой гипоксии является сукцинатоксидазное окисление, которое достигается через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшение проникновения экзогенного сукцината в митохондрии клетки (Л. Х. Опи, 1990; L. K. Kwong, 1998).

   Современные представления о биохимических механизмах клеточной гибели отводят острому энергетическому дефициту очень важное место. Поэтому большой интерес представляет изучение модифицирующей активности сукцината при острых отравлениях этанолом.

   Сукцинат натрия по клинической квалификации относится к субстратным (метаболическим) антигипоксантам (C. В. Оболенский, 2001; Н. Ю. Семиголовский, 1997). В клинике критических состояний выявлены антигипоксантные, антитоксические, антиоксидантные свойства препарата (C. В. Оболенский, 2001). В условиях гипоксии, при резком снижении активности NAD-зависимых ферментов цикла Кребса, остро встает необходимость активации альтернативных NAD-метаболических потоков и прежде всего, окисляющего янтарную кислоту сукцинатдегидрогеназного шунта. Сукцинат обладает антиоксидантным действием, дезактивируя пероксидазу в митохондриях, усиливает активность NAD-зависимых ферментов. В основе лечебного действия сукцината лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма – клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков. При этом амплитуда и направленность модификаций зависят от исходного функционального состояния тканей, а конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования.

   Таким образом, можно сделать вывод, что препарат «Реамберин», содержащий сукцинат, обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным для использования в комплексной интенсивной терапии отравлений этанолом. Однако, несмотря на широкий спектр фармакологического действия препарата на основе сукцината «Реамберин», имеется небольшой опыт его применения в интенсивной терапии острых тяжелых отравлений этанолом.

4. Описание метода

   «Реамберин» применяется в лечении больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом для коррекции нарушений, носящих неспецифический характер, – нарушений транспорта кислорода и гипоксии тканей, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза, для повышения активности систем детоксикации, что, в свою очередь, приводит к уменьшению токсических и гипоксических нарушений головного мозга при критических состояниях. Препарат рекомендуется применять с момента поступления больных в стационар в ранней фазе острых отравлений этанолом на фоне проведения интенсивной терапии в отделении реанимации. Оценку эффективности применяемых препаратов следует проводить под контролем динамики клинической картины отравления, функционального состояния ЦНС, биохимических показателей, в первую очередь уровня глюкозы крови, показателей газообмена и кислородного баланса организма, выраженности нарушений свободнорадикальных процессов, уровня эндотоксикоза и функционального состояния печени и почек.

   Функциональное состояние ЦНС оценивается по длительности коматозного состояния и времени восстановления сознания. Исследование неврологического статуса проводится в динамике: исходные данные – при поступлении больных в стационар (после завершения неотложных мероприятий – интубация, ИВЛ, промывание желудка и т. д.), затем на 2-е и 3-и сутки.

   Определение парциального напряжения газов в артериальной и венозной крови, выдыхаемом воздухе и рН крови следует проводить с помощью газоанализатора в те же сроки. Расчетные параметры газообмена и системы транспорта кислорода получают, используя формулы, приведенные в монографии Г. А. Рябова (1988). В данной работе оценивались следующие показатели: парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (paO2), парциальное напряжение кислорода в смешанной венозной крови (рvO2), отношение доли функционального мертвого пространства к дыхательному объему (Vd/Vt), вентиляционно-перфузионное соотношение (VA/Qt), отношение парциального напряжения кислорода к фракции вдыхаемого кислорода (раО2/FiO2), доставка кислорода (DО2), потребление кислорода (VO2), артериовенозная разница по кислороду (аvDО2), коэффициент использования (KИО2) и утилизации кислорода (КУО2) (табл. 2).

   Забор крови для исследований производится из центральных вен и бедренной артерии при поступлении больных в стационар до и после инфузионной терапии и затем на 2-е и 3-и сутки.

   Использование субстратного антигипоксанта «Реамберина» (1,5% раствор в объеме 400 мл 2–4 раза в сутки) рекомендуется в случаях эффективной доставки кислорода (при проведении ИВЛ парциальное напряжение кислорода более 70 мм рт. ст., эффективной кардиотонической поддержкой симпатомиметиками) мерами традиционной интенсивной терапии и скоррегированным уровнем глюкозы крови.

5. Эффективность использования метода

   Следует отметить, что наличие хронической алкогольной патологии существенно отягощает течение острых отравлений этанолом и влияет на исход химической травмы. В настоящую работу были включены наиболее тяжелые формы острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации. Исследование проведено у больных, поступивших в отделение реанимации с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Группы были распределены следующим образом. Из обследованных больных было 28 мужчин и 20 женщин. Средний возраст мужчин составил 44,7±9,6 лет, женщин – 45,4±15,2 лет. Возраст между группой исследования и группой сравнения достоверно не отличался (табл. 1). Группу (I) составили больные, в интенсивную терапию которых был включен «Реамберин», – 24 человека; группу сравнения (II) составили 24 больных с интенсивной терапией без включения «Реамберина».

   Таблица 1
   Клинические критерии эффективности «Реамберина» в группе больных с включением в интенсивную терапию метаболического антигипоксанта (I) (n = 24) и в группе сравнения (II) (n = 24) (М±m)
   

   Показатель	I группа (n = 24)	II группа (n = 24)
   Возраст больных, годы	47,7±11,6	42,4±14,7
   Длительность коматозного состояния, часы	24,8±9,2**	49,5±10,8**
   Длительность проведения искусственной вентиляции легких, часы	14,8±5,2**	33,9±12,2**
   Частота развития вторичных легочных осложнений	10 (41,7%)	17 (70,8%)
   Длительность пребывания больных в ОРИТ, часы	27,7±8,2**	68,2±17,2**
   Число умерших, %	5 (20,8%)	8 (33,3%)

   * p < 0,05 между (I) и (II); ** p < 0,01 между (I) и (II).

   Известно, что тяжесть состояния больных, находящихся в критическом состоянии, обусловлена расстройствами метаболизма в связи с дефицитом кислорода, интоксикационными расстройствами функций органов и глобальным иммунологическим конфликтом в организме, то есть механизмами, определяющими танатогенез (Г. А. Рябов, 1988). Это же положение справедливо для больных реанимационного профиля с острыми тяжелыми отравлениями. Следует добавить, что к вышеперечисленным нарушениям здесь присоединяются механизмы действия токсического вещества. Разработка новых лекарственных препаратов для такого контингента больных, действующих универсально на звенья развития патологического процесса, представляет в настоящее время наиболее актуальную задачу. Появление на отечественном рынке препаратов, действующим началом которых является янтарная кислота, в определенной мере отвечает этим требованиям. Немаловажным фактором использования в повседневной реаниматологической практике является относительная дешевизна препарата.

   В ходе проведения работы были выявлены многочисленные эффекты «Реамберина», касающиеся практически всех звеньев, участвующих в формировании критического состояния. При исследовании клинического течения острых отравлений при использовании «Реамберина» в программе интенсивной терапии больных были выявлены изменения, отражающие уменьшение глубины угнетения центральной нервной системы – уменьшалось время пребывания больных в коматозном состоянии, время проведения искусственной вентиляции легких. Более быстрое восстановление регулирующей функции головного мозга не могло не сказаться на результатах лечения данной категории больных. Сокращалось время пребывания больных в реанимационном отделении, то есть был более быстрый выход из угрожающего для жизни состояния, также снижалась летальность (табл. 1).

   При исследовании показателей транспорта кислорода у всех больных при поступлении были выявлены нарушения респираторного, объемного и тканевого компонентов. При использовании «Реамберина» отмечали более существенные положительные изменения в динамике данных показателей. В респираторном компоненте уменьшалась доля функционального мертвого пространства по отношению к дыхательному объему, нормализовалось вентиляционно-перфузионное соотношение, улучшались показатели, отражающие диффузионные и перфузионные нарушения легких. Все вызванные изменения вели, в конечном счете, к уменьшению доли легочного шунтирования и повышению парциального напряжения кислорода в артериальной крови на 3-и сутки исследования с 63,5±5,2 мм рт. ст. до 78,5±7,2 мм рт. ст., что являлось фактором увеличения доставки кислорода к тканям (табл. 2).

   Таблица 2
   Показатели кислородотранспортных систем и кислородного баланса организма у больных с острыми отравлениями этанолом в зависимости от проводимого лечения (М±m)
   

   Показатель	Контроль	Исходное	2-е сутки	3-и сутки
   VD/VT (I)	0,32±0,04	0,48±0,02#	0,45±0,02#*°	0,41±0,03#**°
   VD/VT (II)		0,49±0,02#	0,48±0,01##°	0,47±0,02##°
   VA/QT (I)	0,8±0,04	0,95±0,04#	0,87±0,1#*°	0,84±0,06*°
   VA/QT(II)		0,89±0,05	1,03±0,13##°	1,1±0,12##°
   Qs/Qt, % (I)	4,1±1,1	19,1±3,3 ##	15,3±2,4#*°	11,7±3,24#**°
   Qs/Qt, % (II)		21,6±4,9 ##	22,1±4,68##°	21,9±6,53##°
   AaD02, мм рт. ст. (I)	8,2±1,0	24,1±4,5 ##	18,7±2,8##*°	12,5±2,1#**°
   AaD02, мм рт. ст. (II)		25,5±2,9##	27,1±3,8##°	26,8±4,2##°
   Pa02/Fi02 (I)	440,1±5,1	336,8±23,7##	387,6±11,4#*°	414,4±23,2#**°°
   Pa02/Fi02 (II)		342,7±18,6#	347,6±15,6##°	359,1±14,9##°°
   аvD02, мл/л (I)	52,9±3,5	35,5±3,3##	39,6±2,6#*°	43,8±3,2#**°°
   аvD02, мл/л (II)		36,3±2,4##	34,4±2,3##°	35,2±1,9##°°
   VО2, мл • м-1 (I)	148,8±15,8	93,6±12,9##	107,6±15,1#*°	124,3±9,3#**°°
   VО2, мл • м-1 (II)		89,5±13,7##	92,9±13,2##°	95,5±7,5##°°
   КИО2, мл/л (I)	37,8±1,4	25,6±1,83##	29,3±1,12#*°	31,7±2,61#**°°
   КИО2, мл/л (II)		25,8±1,73##	24±1,7##°	21,2±2,5##°°
   КУО2, % (I)	28,0±2,1	21,8±2,66##	24,4±1,91#*	27,2±2,5**°°
   КУО2, % (II)		22,8±2,8##	23,4±1,78##	22,5±1,5##°°

   Примечание: I группа – больные, с включением в интенсивную терапию реамберина, II группа – больные без включения в интенсивную терапию реамберина. # Различия с контрольными данными достоверны (р < 0,05),* различия с исходными данными достоверны (р < 0,05), ° отличия (I) группы от (II) в динамике (р < 0,05), ## различия с контрольными данными достоверны (р < 0,01),** различия с исходными данными достоверны (р < 0,01), °° отличия (I) группы от (II) в динамике (р < 0,01).

   Нормализацию показателей дыхательного компонента мы склонны связывать с несколькими механизмами действия «Реамберина». Во-первых нормализацией метаболизма в легочной ткани, где препарат выступает как энергосубстрат при существенном дефиците энергии, связанном с гипоксией. Во-вторых, нормализация вентиляционных и диффузионных показателей в значительной мере может быть связана с улучшением состояния поверхностно-активных веществ легких, так как эта система наиболее подвержена повреждениям при кислородном голодании. В-третьих, антиоксидантные эффекты «Реамберина» позволяют защитить легочную ткань от повреждений, связанных с активацией процессов перекисного окисления при «реоксигенации» тканей. В-четвертых, выявленное действие «Реамберина» на снижение уровня эндотоксемии и восстановление детоксицирующих систем организма позволяет снизить метаболическую нагрузку на легкие, что проявляется в дальнейшем улучшением как недыхательных, так и газообменных функций.

   Известно, что в условиях гипоксии нарушение гомеостаза клетки приводит к ухудшению утилизации кислорода, связанному с внутриклеточными нарушениями кислотно-основного состояния, снижением антирадикальной защиты и активацией перекисного окисления, нарушениями ферментативного звена. Наиболее четко эффекты препарата проявились на уровне тканевого компонента транспорта кислорода и кислородного баланса организма. Отмечали увеличение коэффициента утилизации кислорода, как показателя, отражающего реальную доставку кислорода к тканям и его расходование в них, увеличение потребления и коэффициента использования кислорода (табл. 2). Данные изменения свидетельствуют о том, что «Реамберин » оказывает не только энергостабилизирующее действие на уровне ткани, но и повышает утилизацию кислорода в условиях тканевой гипоксии. Нарушение утилизации кислорода подтверждалось умеренным повышением уровня глюкозы крови в 1-е сутки (табл. 5) и повышением уровня лактата до 4,1±1,3 ммлоль/л. На фоне применения «Реамберина» на 3-и сутки исследования отмечали снижение уровня глюкозы крови и тенденцию к снижению уровня лактата до 2,5±0,6 ммоль/л, что также свидетельствовало об уменьшении гипоксии тканей.

   Таким образом, острые отравления этанолом приводят к нарушению регулирующей функции головного мозга и поражению кислородотранспортных систем, что, в конечном счете, реализуется в развитии гипоксии тканей. Гипоксия тканей является ведущим фактором нарушения гомеостаза и активации процессов перекисного окисления. Снижение тканевой гипоксии, на наш взгляд, определяют антиоксидантные эффекты действия препарата «Реамберин», заключающиеся в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления и повышении активности системы антиперекисной защиты (каталазы и глутатион-пероксидазы). Вызванные изменения являлись результатом нормализации функционирования клеточных мембран, повышения адаптации организма к экстремальному воздействию острого отравления и еще одним фактором снижения проявления эндогенной интоксикации при применении «Реамберина» (табл. 3).

   Таблица 3
   Динамика изменений показателей системы антиперекисной защиты и активации процессов перекисного окисления в эритроцитах при острых тяжелых отравлениях этанолом при использовании «Реамберина» (M±m)
   

   Показатель	Группы больных
   	I группа (n = 24)	II группа (n = 24)
   1 сутки
   МДА, нмоль/гHb	11,2±0,77*	9,7±1,16
   ГП, мин/(мин • гHb)	0,525±0,052	0,537±0,077
   Каталаза, ммоль/(мин • гHb)	33,33±2,5	31,17±1,87
   3 сутки
   МДА, нмоль/гHb	8,41±1,28*#	11,2±1,05*#
   ГП, мин/(мин • гHb)	0,691±0,061#	0,575±0,048
   Каталаза, ммоль/(мин • гHb)	45,5±2,77*#	33,3±2,72#

   * Достоверность отличия p < 0,05 при сравнении показателей I и II групп.
   # Достоверность отличия p < 0,05 по сравнению с показателями 1 суток.

   Следующим этапом исследования была оценка влияния «Реамберина» на течение эндогенной интоксикации при острых отравлениях этанолом. Установлено, что ведущими факторами формирования эндотоксикоза при отравлениях, помимо прямого цитотоксического действия яда, являются развитие гипоксии и нарушение функционирования органов детоксикации. При включении в программу интенсивной терапии «Реамберина » наблюдали более быстрое снижение факторов вторичной аутоагрессии в венозной и артериальной крови из группы веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, снижение положительной артериовенозной разницы по маркерам токсемии, что является свидетельством восстановления метаболических функций легких (табл. 4).

   Таблица 4
   Изменения содержания ВНСММ в плазме и эритроцитах смешанной венозной и артериальной крови и в моче в зависимости от проводимого лечения (М±m)
   

   Показатель	Сутки исследования
   	Норма	1-е сутки	3-и сутки
   ВНСММ вена пл., (I)	12±2	25,8±2,6##	20,5±1,4##**^^
   ВНСММ вена пл., (II)	12±2	28,6±3,9##	31,8±3,4##^^
   ВНСММ вена эр., (I)	22±3	43,1±2,6##	37,8±2,5##**^^
   ВНСММ вена эр., (II)	22±3	43,5±3,8##	45,1±3,4##^^
   ВНСММ арт. пл., (I)	11±1	29,9±3,7##	22,1±2,1##**^^
   ВНСММ арт. пл., (II)	11±1	31,4±3,9##	35,8±4,4##^^
   ВНСММ арт. эр., (I)	20±1,5	48,7±3,5##	34,5±3,2#**^^
   ВНСММ арт. эр., (II)	20±1,5	43,5±3,6##	47,5±3,5##^^
   ВНСММ моча, (I)	33±5	30,8±3,8	40,1±5,9*^^
   ВНСММ моча, (II)	33±5	33,1±4,8	31,4±5,7*^^
   ОП вена пл. (I)	0,22±0,05	0,3±0,02#	0,24±0,02**#^^
   ОП вена пл. (II)	0,22±0,05	0,31±0,03##	0,32±0,02##^^
   ОП вена эр. (I)	0,27±0,02	0,51±0,03##	0,44±0,02**#^^
   ОП вена эр. (II)	0,27±0,02	0,54±0,03##	0,53±0,03##^^
   ОП арт.пл. (I)	0,2±0,04	0,32±0,02##	0,24±0,01*#^^
   ОП арт.пл. (II)	0,2±0,04	0,31±0,03##	0,35±0,03##^^
   ОП арт.эр. (I)	0,24±0,03	0,54±0,04##	0,39±0,02**#^^
   ОП арт.эр. (II)	0,24±0,03	0,54±0,03##	0,55±0,04##^^
   ОП моча (I)	0,3±0,1	0,22±0,03	0,31±0,02*^^
   ОП моча (II)	0,3±0,1	0,24±0,04	0,34±0,04^^

   Примечание: I группа - больные, получавшие реамберин и стандартную интенсивную терапию, II группа - больные, получавшие стандартную интенсивную терапию. # Различия с нормой достоверны (р < 0,05), * различия с исходными данными достоверны (р < 0,05), ^ различия I и II групп достоверны (р < 0,05), ## различия с нормой достоверны (р < 0,01), ** различия с исходными данными достоверны (р < 0,01), ^^ различия I и II групп достоверны (р < 0,01).

   Выявлено положительное влияние «Реамберина» на состояние естественных детоксицирующих систем организма, проявившееся в стабилизации показателей, отражающих функциональное состояние печени и почек, с отличиями от группы сравнения (табл. 5). Степень напряжения системы детоксикации отражалась в изменении показателей, характеризующих функциональное состояние печени и почек. Нарастание содержания маркеров цитолиза, АЛТ и АСТ, к 3-м суткам нахождения в стационаре больных группы сравнения свидетельствует о прогрессировании у них явлений печеночной недостаточности. В I группе больных, получавших метаболическую терапию, подобных изменений не отмечалось (табл. 5), что, во-первых, подтверждает мнение о гипоксической природе поражения печени и, во-вторых, о гепатотропных свойствах «Реамберина».

   Таблица 5
   Сравнительная оценка биохимических показателей больных с острыми отравлениями этанолом на фоне проводимого лечения препаратом «Реамберин» (I) (n = 24) и в группе сравнения (II) (n = 24) (М±m)
   

   Показатели	1-е сутки	3-и сутки
   Билирубин, ммоль/л (I)	18,7±1,8	14,6±2,6#^
   Билирубин, ммоль/л (II)	16±1,5	21,4±3,4#^
   АЛТ, ммоль/л (I)	1,1±0,3	0,6±0,16#^
   АЛТ, ммоль/л (II)	1,5±0,5	1,78±0,63#^
   АСТ, ммоль/л (I)	0,5±0,08	0,51±0,07^
   АСТ, ммоль/л (II)	0,81±0,24	0,95±0,32^
   Глюкоза крови (I)	7,7±1,4*	5,1±0,6#
   Глюкоза крови (II)	7,1±1,8*	8,6±1,1*^
   Белок, г/л (I)	59,9±5,4	63,4±2,9^
   Белок, г/л (II)	54,6±3,3	51,6±2,8^
   Мочевина, ммоль/л (I)	5,9±0,9	4,4±0,6^
   Мочевина, ммоль/л (II)	5,6±0,5	6,8±0,9^
   Креатинин, ммоль/л (I)	0,1±0,02	0,1±0,04^
   Креатинин, ммоль/л (II)	0,12±0,01	0,18±0,04*#^

   * p < 0,05 от нормы, # p < 0,05 от исходных значений, ^ р < 0,05 между (I) и (II).

   Таким образом, при сравнительном анализе выявлены эффекты «Реамберина», проявившиеся в динамике клинико-лабораторных показателей, отражающих нормализацию углеводного обмена, гепато- и нефропротекторное действие препарата при острых тяжелых отравлениях этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации. Очевидно, что реабилитация естественных детоксицирующих систем, то есть печени и почек, связана с антигипоксантными и антиоксидантными эффектами препарата.

   Учитывая, что успех в лечении эндотоксикоза зависит от комплексной программы терапии, состоящей из 4 главных направлений: реабилитации естественных детоксицирующих систем, устранения тканевой гипоксии, восстановления тканевого и системного метаболизма, элиминации токсических продуктов из внутренних сред организма, – включение в интенсивную терапию «Реамберина», исходя из механизмов его действия, было бы наиболее целесообразным не только в токсикологической практике, но и в медицине критических состояний вообще.

   При острых тяжелых отравлениях алкоголем у больных с хронической алкогольной патологией, помимо тяжелых токсических и гипоксических поражений головного мозга, имеют место неспецифические поражения, проявляющиеся нарушениях транспорта кислорода, угнетении системы антирадикальной защиты, активации процессов перекисного окисления и развитии эндогенной интоксикации. Ситуация при данном виде отравлений усугубляется нарушениями систем детоксикации – печени, почек, легких, что способствует прогрессированию патологических изменений. Выявленные нарушения обусловлены действием этанола и его метаболитов, реализующимся в токсических поражениях головного мозга, общетоксическими механизмами действия ядов и наличием хронической алкогольной интоксикации.

   Одним из эффективных путей лечения острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной патологии, на наш взгляд, является коррекция энергодефицитного состояния, обусловленного развитием гипоксии, активацией процессов перекисного окисления и развитием синдрома эндогенной интоксикации. Результаты настоящей работы по использованию в интенсивной терапии критических состояний у больных с острыми отравлениями этанолом препарата «Реамберин », относящегося к группе субстратных антигипоксантов содержащих сукцинат, подтверждают справедливость данного положения.

Выводы

1. Применение «Реамберина» приводит к сокращению длительности коматозного состояния, снижению развития легочных осложнений, сокращению длительности пребывания в критическом состоянии больных с острыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной патологии и к снижению летальности по сравнению с группой с традиционной интенсивной терапией.
2. Использование «Реамберина» у больных с острыми тяжелыми отравлениями приводит к снижению глубины нарушений транспорта кислорода в респираторном, объемном и тканевом компонентах вследствие нормализации метаболических процессов в тканях, к восстановлению системы антиперекисной защиты, а также снижению активности процессов перекисного окисления, уровня эндотоксемии как в плазменном, так и в эритроцитарном секторе и к более быстрому восстановлению функциональной активности органов детоксикации – печени, почек, легких.
3. Использование «Реамберина» при острых тяжелых отравлениях этанолом возможно лишь при нормализации уровня глюкозы в крови.
4. Позитивные эффекты «Реамберина» у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом возможны только в условиях адекватной доставки кислорода к тканям.

Список литературы

1. Альес В. Ф., Андреев А. Г., Астамиров М. К. Транспорт кислорода и газовый состав крови в норме и у больных, находящихся в критических состояниях // Новости науки и техники. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология и интенсивная терапия / ВИНИТИ. 1998. № 2. С. 7–16.
2. Бонитенко Ю. Ю., Ливанов Г. А., Бонитенко Е. Ю., Калмансон М. Л., Васильев С. А. Острые отравления алкоголем (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Пособие для врачей. СПб., 2003. – 47 с.
3. Галанкин Л. Н., Ливанов Г. А. Непсихотический и делириозный синдром отмены алкоголя. Концепция формирования и лечения. СПб., 2003. 271 с.
4. Глушков С. И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в различных органах и тканях при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном: Автореф. дис… канд. мед. наук. СПб., 1998. 21 с.
5. Гуляева Н. В. Янтарная кислота // Большая мед. энцикл. 3-е изд. 1986. Т. 28. С. 526–527.
6. Ивницкий Ю. Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. 82 с.
7. Калмансон М. Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2001. 40 с.
8. Кодрашова М. Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергетические аспекты) // Регуляторы энергетического обмена: материалы симпозиума / Под ред. В. А. Хазанова. М., 2002. С. 16–25.
9. Лужников Е. А. Актуальные проблемы клинической токсикологии // Анестезиология и реаниматология. 1995. № 3. С. 4–10.
10. Лужников Е. А. Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов. М.: Медицина, 2001. 303 с.
11. Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления. М.: Медицина, 1989. 432 с.
12. Оболенский С. В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний. СПб.: МАПО, 2001. 19 с.
13. Опии Л. Х. Обмен веществ и обмен энергии в миокарде. Физиология и патология сердца. М.: Медицина, 1990. Т. 1. С. 7–63.
14. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988. 287 с.
15. Семиголовский Н. Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: Автореф. дис. ... д - ра. мед. наук. СПб., 1997. 42 с.
16. Холоденко Б. Н., Милажан В. Ю., Борутайте В. И. Регуляция скорости митохондриального дыхания. Сравнение окисления сукцината и НАД-зависимых субстратов // Биохимия. 1991. Т. 56. № 8. С. 1420–1428.
17. Domingo J. L., Mercedes Gomez, Llobet J. M. Citric, malic and succunic acids as possible alternatives to deferoxamine in aluminium toxicity // Clin. Toxicol. 1988. Vol. 26. N 1–2. P. 67–79.
18. Kwong L. K., Sohal R. S. Substrate and site specifity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. 1998. Vol. 350. N 1. P. 118–126.
19. Tang Sh., Xu Y., Shin G., Xu K., Kawamura Y., Yoshio S. Studies on the phannacological mechanism of sodium succinate for anti-cobra envenomation //Asian Herpetol. Meet. Huangshan, 15-20 July, 1992. Huangshan, 1992. P. 65.