Опубликовано в
ФАРМАТЕКА № 15 - 2012

Клиническая и экономическая составляющие симптоматической терапии острого обструктивного бронхита у детей в условиях стационара

О.В. Жукова, Т.М. Конышкина, С.В. Кононова

Изучена структура симптоматической терапии острого обструктивного бронхита (ООБ) у детей в условиях стационара. Определена стоимость наиболее часто используемых курсов симптоматической терапии. Выявлена вероятность развития различных клинических эффектов от используемых схем терапии. Методом математического моделирования - построение "дерева решений" - определена средняя стоимость используемых схем терапии с учетом вероятности наступления всех клинических эффектов. Определены средние дополнительные затраты при развитии отрицательных клинических эффектов. Рассчитан коэффициент затраты-эффективность для анализируемых схем симптоматической терапии ООБ.

Ключевые слова: острый обтруктивный бронхит, симптоматическая терапия, фармакоэкономический анализ, математическое моделирование

По данным Минздравсоцразвития РФ, болезни органов дыхания стабильно занимают в стране первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков, составляя почти 60 % общей заболеваемости детей и 50 % - подростков. Среди госпитализированных пациентов дети с болезнями органов дыхания составляют 35 %, причем 15 % приходятся на острые обструктивные бронхолегочные заболевания (2012).

Бронхообструктивный синдром (БОС) у детей раннего возраста уже на протяжении полувека приковывает внимание многих исследователей и практических врачей, что связано с гетерогенностью его генеза, трудностями дифференциальной диагностики и высокой частотой встречаемости. Заболевания, протекающие с БОС, встречаются у детей достаточно часто и иногда характеризуются тяжелым течением, сопровождаясь признаками дыхательной недостаточности. Как правило, возникая на фоне острой респираторной инфекции, БОС может быть проявлением многих патологических состояний, самыми распространенными из которых следует назвать острый обструктивный бронхит (ООБ) и бронхиальную астму.

ООБ - широко распространенная болезнь, поражающая 15-20 % детского населения и характеризующаяся растущим уровнем заболеваемости во всем мире. Распространенность ООБ в Европе варьируется в общей структуре заболеваемости от 3,7 % в Дании до 6,7 % в Швеции [1]. В различные годы он имел место в 5—40 % случаев. Впоследствии у значительного числа детей раннего возраста (более чем у 50 %) на фоне острых респираторных вирусных инфекций возможны повторные эпизоды обструктивного бронхита. Такие рецидивы обусловлены гиперреактивностью бронхов.

В случаях повторных (2-3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита с БОС речь может идти о рецидивирующем обструктивном бронхите (РОБ). Строго говоря, термин "рецидивирующий бронхит" не состоятелен, поскольку рецидивирование обусловлено особенностями не бронхита, а пациента. Поэтому важно в каждом конкретном случае устанавливать причину рецидивирования и истинный диагноз. Тем не менее этот термин иногда используется при диспансерном наблюдении больных до выяснения причины рецидивирования воспаления бронхов.

Вследствие неадекватно подобранной, нерациональной фармакотерапии в дыхательных путях могут возникать необратимые изменения, приводящие к хроническим бронхитам и бронхиальной астме, симптомы которых имеют тенденцию к неуклонному прогресси-рованию, что в свою очередь может приводить к инвалидизации пациента. Поэтому основная цель лечения заключается в замедлении прогрес-сирования морфологических изменений в дыхательных путях, предупреждении и адекватном лечении обострений и осложнений ООБ [2, 3]. В решении этих задач помимо устранения этиологических причин ООБ и активной иммунизации важное место занимает фармакотерапия.

Рационально подобранная патогенетическая и этиологическая терапия ООБ позволяет снижать риск развития тяжелых форм течения заболевания и его хронизации. В настоящее время не вызывает сомнений, что лечение БОС при острых респираторных инфекциях у детей должно проводиться с учетом этиологии заболевания и патогенеза формирования бронхиальной обструкции. Как известно, в генезе бронхиальной обструкции у детей преобладают воспалительный отек и гиперсекреция вязкой слизи. Поэтому патогенетическими и симптоматическими методами терапии БОС являются противовоспалительные, бронхолитические и муколитические препараты.

Цель настоящего исследования состояла в определении на основе данных фармакоэкономического анализа оптимальной схемы симптоматической терапии ООБ.

Материал и методы

Исследование проведено путем выкопировки данных из историй болезни (2259) больных ООБ и РОБ в специально разработанные карты с последующими анализом структуры врачебных назначений, тактики врача, оценкой терапевтической эффективности и расчетом затрат на лечение. Исследование проводилось в трех детских больницах Нижнего Новгорода.

Фармакоэкономический анализ заключался в оценке затрат и эффективности наиболее распространенных схем симптоматической терапии (метод затраты-эффективность). Фармакоэпидемиологический анализ был представлен количественной оценкой использования различных схем терапии пациентов с ООБ.

Для оценки затрат на анализируемые схемы симптоматической терапии был использован метод математического моделирования - построение "дерева решений". Каждая ветвь "дерева решений" заканчивается клинически значимым исходом ("выздоровление", "значительное улучшение", "сохранение симптомов", "отсутствие положительной динамики"). Вероятности каждого клинического исхода исчисляются в виде десятичной дроби (в интервальной шкале от 0 до 1), в результате чегосумма вероятностей ветвей каждого порядка должна составлять единицу.

Эффективность схем терапии оценивали по шкале от "0" до "1":

• отличная (условно "1") — "выздоровление" - полное исчезновение клинических симптомов;
• хорошая ("0,5 < х <1") - "значительное улучшение" - уменьшение клинических симптомов;
• удовлетворительная ("0 < х <0,5") -"сохранение симптомов" - к 7-м суткам (средний срок лечения ООБ, согласно рекомендациям) сохраняются клинические симптомы;
• неудовлетворительная (условно "0") — отсутствие положительной динамики (проводится замена схемы лечения).

Далее рассчитывали стоимость для альтернативных схем терапии путем последовательного перемножения значения _еероятностей по каждой ветви сверху вниз и последующего умножения полученного итогового значения вероятности на величину значимости исхода, представленную в конце ветви.

Для сопоставления затрат и эффективности сравниваемых курсов терапии ООБ был применен анализ затраты/эффективность. Для каждой альтернативной схемы лечения было рассчитано соотношение "затраты/ эффективность" по формуле: CER = DC/E, где:

CER - соотношение затраты/ эффективность;
DC - прямые медицинские затраты;
E - эффективность лечения.

Данные о стоимости лекарственных препаратов были взяты из прайс-листа дистрибьютора фармпрепаратов "Нижегородская областная фармация" по состоянию на 01.07.2012.

Результаты исследования

В анализируемом периоде (20082011) в качестве симптоматической терапии для снятия воспаления, устранения синдрома обструкции, кашля и хрипов у больных, госпитализированных с диагнозом ООБ, использовались бронхолитики (БЛ), муколитики (МЛ) и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). В тяжелых случаях назначались системные ГКС (инъекционно).

Бронхолитическая терапия проводилась в 100 % случаев госпитализации. Из них схема бронхолитик-муколитик использовалась 61,3 % больных, схема бронхолитик-муколитик-ИГКС - в 34,1 %. Терапия только бронхолитиком проводилась в 4,6 % случаев госпитализации (табл.1). Клиническую эффективность терапии ООБ оценивали по шкале от "0" до "1".

Таблица /.Частота клинических эффектов схемсимптоматической терапии ООБ

Оценка эффективности	БЛ, %	БЛ + МЛ, %	БЛ + МЛ + ИГКС, %
"0"	22,3	6,0	0,1
"0 < х < 0,5"	68,9	18,1	0,3
"0,П <х < 1"	4,8	41	16,8
"1"	3,9	34,9	82,8

Средняя продолжительность проводимой терапии составила 8, 5 дней (8,51 ± 0,01). ИГКС назначали в среднем в течение первых трех дней госпитализации. При наличии положительной динамики далее проводилось лечение бронхолитиком и муколитиком. В отсутствие улучшения состояния ИГКС-терапия проводилась в среднем в течение 8-9 дней, а также в схему лечения добавлялись системные ГКС.

В отсутствие положительной динамики в течение трех дней при использовании в симптоматической терапии лишь бронхолитика в схему лечения добавлялись муколитик и ИГКС (рис. 1).

Рис. 1. Схема симптоматической терапии ООБ в стационарах медицинских организаций Нижнего Новгорода в 2008—2011 гг.

Бронхолитическая терапия проведена ингаляционными b2-адрено-агонистами - ипратропия бромидом (Атровент, Boenhringer Ingelheim Pharma KG), комбинированным бронхолитиком - ипратропия бромид/ фенотерола гидробромид (Беродуал, Boenhringer Ingelheim Pharma KG). Наиболее широко использовался Беродуал (92 % госпитализаций). Применение Атровента менее эффективно при лечении острых приступов удушья, т. к. действие данного препарата наступает через 20-30 минут после ингаляции.

Атровент назначался в 8 % госпитализаций. Использование Атровента приходилось на детей в возрасте от 0 до 6 месяцев, что было обусловлено отсутствием при его применении такого побочного явления, как тремор, которое иногда наблюдается при назначении Беродуала детям раннего возраста. В то же время действие Беродуала более выражено за счет воздействия фенотерола гидробромида на р2-адренорецепторы.

Для улучшения дренажной функции бронхов использовались муколитики (95,4 %). Из их числа в 11,9 % случаев был назначен бромгексин, в 85 % - амброксол (Амбробене, Ratiopharm Gmbh), в 3,1 % - ацетил-цистеин (АЦЦ, Hexal AG). Из муколитиков для детей раннего возраста оптимально назначение амброксола -активного метаболита бромгексина. Сам по себе бромгексин фармакологического действия не оказывает, а подвергается в печени биотрансформации, превращаясь в амброксол.

Рис. 2. Клиническая эффективность симптоматической терапии ООБ в стационарах медицинских организаций в 2008—2011 гг.

У детей раннего возраста неполностью сформирована ферментативная система печени, поэтому биодоступность бромгексина может оказаться низкой либо фармакологический эффект вообще не проявится. N-ацетилцистеин относится к муко-активным препаратам прямого действия, которые получили широкое распространение в педиатрической практике. Однако необходимо учитывать, что эти средства должны назначаться только при значительно повышенных показателях вязкости мокроты, поскольку могут сделать секрет излишне жидким, вследствие чего возможен риск бронхорреи. Таким образом, препараты амброксола наиболее целесообразны в терапии детей с ООБ. Они нормализуют реологические параметры секрета. Снижают адгезию секрета, ускоряют мукоцилиарный транспорт, оказывают противовоспалительное действие. При этом разжижение мокроты практически не сопровождается увеличением ее объема.

В качестве противовоспалительного средства при ООБ использовался ИГКС будесонид (Пульмикорт, AstraZeneca).

Беродуал назначался в среднем по 0,5 мл (10 капель) 3 раза в сутки. Курс терапии составил 8,5 дней. Муколитик Амбробене применялся в течение 8,5 дней по 7,5 мг 2 раза в сутки. Суспензия Пульмикорта использовалась по 0,125 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. В случае сохранения симптомов терапия ИГКС продолжалась.

Наибольшие затраты связаны с курсом (8,5 дней) ИГКС Пульмикорт. Стоимость его составляет 200,24 руб. в расчете на одного пациента. Наименьшие затраты связаны с курсом (8,5 дней) муколитической терапии Амбробене: они составляют 30,6 руб. в расчете на 1 пациента (табл. 2).

Таблица 2. Средняя стоимость курса лекарственных препаратов, используемых в симптоматической терапии ООБ

Лекарственный препарат	Средняя стоимость курса, руб.
Бронхолитик(Беродуал)	166,13
Муколитик (Амбробене)	30,6
ИГКС (Пульмикорт) - 3,5 дня	70,68
ИГКС (Пульмикорт) - 8,5 дней	200,24
Дексаметазон - 3 дня	31,14

В ходе исследования было установлено, что наиболее эффективным режимом лечения ОББ является схема бронхолитик + муколитик + ИГКС (рис. 2). Частота наступления таких положительных клинических эффектов, как "значительное улучшение" и "выздоровление", наблюдалась в 99,6% случаев использования данной схемы с начала терапии. В то время при использовании схемы бронхолитик + муколитик такой же результат достигался в 75,9 % случаев. При использовании лишь бронхолитика положительные эффекты получены только для 8,7 % больных.

Затраты на схему бронхолитик + муколитик + ИГКС при успешном лечении составляют в среднем 267,41 руб. на 1 пациента (табл. 3).

Таблица 3. Затраты на симптоматическую терапию ООБ при положительных и отрицательных клинических эффектах

Схема	Стоимости терапии, руб.
	положительные	отрицательные
	эффекты	эффекты
Бронхолитик	166,1 3	315,51
Бронхолитик + муколитик	196,73	326,31
Бронхолитик + муколитик + ИГКС	267,41	428,11

В отсутствие положительной динамики от схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС пациентам дополнительно назначаются новые лекарственные препараты (системные ГКС) и увеличивается длительность использованияИГКС до 8,5 (8,54 ± 0,09) дней, что ведет к увеличению затрат на лекарственную терапию ООБ.

Положительные клинические эффекты при использовании данной схемы ("выздоровление" - 82,8 %, "значительное улучшение" - 16,8 %) достигаются значительно чаще по сравнению с другими используемыми схемами (в 1,3 раза по сравнению со схемой бронхолитик + муколитик и в 11,4 раза с использованием одного бронхолитика; рис. 3).

Рис. 3. Частота положительных клинических эффектов схем симптоматической терапииООБиРОБ

Для определения средней стоимости схем симптоматической терапии ООБ и РОБ с учетом всех возможных клинических эффектов мы использовали принцип построения "дерева решений" (рис. 4).

Рис. 4. Дерево решений определения средней стоимости схем симптоматической терапии ООБ с учетом всех возможных клинических эффектов

Расчет средней стоимости (∑) для схем симптоматической терапии ООБ проводили по формуле (1):

∑ = cost"0" х р"0" + cost "0< х < 0,5" х р "0< х < 0,5" + Cost "0,5 <х < 1" X р"0,5 < х < 1" + cost"1^u х р"1».

Вероятность наступления положительного клинического эффекта при использовании в лечении ООБ лишь бронхолитика низка и составляет 0,087 ("выздоровление" - 0,039, "значительное улучшение" - 0,048; табл. 4).

Таблица 4. Вероятность клинического эффекта и стоимость

бронхолитической терапии

Клиническая эффективность терапии	Вероятность наступления клинического эффекта (р)	Стоимость лечения (cost), руб.
"0"	0,223	315,51
"0 < х < 0,5"	0,689	315,51
"0,5 < х < 1"	0,048	166,13
"1"	0,039	166,13

Средние затраты на терапию бронхолитиком (Беродуал) в течение 8,5 дней составили 166,13 руб. В случае отрицательного клинического эффекта (отсутствие положительной динамики, сохранение симптомов) к терапии добавили муколитик и ИГКС.

Стоимость терапии в данном случае увеличилась и составила 315,51 руб. Средняя стоимость бронхолитической терапии, согласно формуле (1), составляет:

∑ = 315,51 х-0,223 + 315,51 х-0,689 + 166,13 х-0,048 + 166,13 х-0,039 = 302,2 руб.

Вероятность наступления положительного клинического эффекта при использовании в лечении ООБ комбинации бронхолитика с муколитиком составляет 0,759 ("выздоровление" - 0,349, "значительное улучшение" -0,41; табл. 5).

Таблица 5. Вероятность клинического эффекта и стоимость терапии

бронхолитиком и муколитиком

Клиническая эффективность терапии	Вероятность наступления клинического эффекта (р)	Стоимость лечения (cost), руб.
"0"	0,06	326,21
"0 < х < 0,5"	0,181	326,21
"0,5 < х < 1"	0,41	196,73
"1"	0,349	196,73

Средние затраты на терапию бронхолитиком (Беродуал) и муколитиком (Амбробене) в течение 8,5 дней составили 196,73 руб. В случае отрицательного клинического эффекта (отсутствие положительной динамики, сохранение симптомов) к терапии добавляли ИГКС. Стоимость терапии в данном случае увеличилась и достигла 326,21 руб. Средняя стоимость использования в терапии ООБ и РОБ схемы бронхолитик + муколитик, согласно формуле (1), составляет:

∑ = 326,21 х 0,06 + 326,21 х 0,181 + 196,73 х 0,41 + 196,73 х 0,349 = 227,96 руб.

Для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС вероятность положительных клинических результатов при ООБ очень высока (0,996; табл. 6).

Таблица 6. Вероятность клинического эффекта и стоимость терапии

бронхолитиком, муколитиком и ИГКС

Клиническая эффективность терапии	Вероятность наступления клинического эффекта (р)	Стоимость лечения (cost), руб.
"0"	0,001	428,11
"0 < х < 0,5"	0,003	428,11
"0,5 < х < 1"	0,168	267,41
"1"	0,828	267,41

Средние затраты на терапию бронхолитиком (Беродуал), муколитиком (Амбробене) в течение 8,5 дней и ИГКС (Пульмикорт) в течение первых 3 дней составили 267,41 руб. В случае отрицательного клинического эффекта (отсутствие положительной динамики, сохранение симптомов) увеличивали длительность использования ИГКС и к терапии добавляли системный ГКС. Стоимость терапии в данном случае увеличилась и составила 428,11 руб. Средняя стоимость использования в терапии ООБ и РОБ схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС, согласно формуле (1), составляет:

∑ = 428,11 х 0,001 + 428,11 х 0,003+ 267,41 х 0,168 + 267,41 х 0,828 = 268,05 руб.

В ходе расчетов получаем, что средняя стоимость терапии бронхолити-ком с учетом вероятности наступления положительных и отрицательных клинических исходов составляет 302,2 руб. против 166,13 (средняя стоимость успешного курса); терапии бронхолитиком и муколитиком -227,96 руб. против 196,73; комбинации бронхолитика, муколи-тика и ИГКС - 268,05 руб. против 267,41.

Таким образом, стоимость схемы эффективного лечения бронхолити-ком и комбинацией бронхолитика с муколитиком меньше средней стоимости лечения для этих схем с учетом всех возможных клинических эффектов, в т. ч. ассоциируемых с введением новых лекарственных препаратов в терапию, в 1,8 и 1,2 раз соответственно (рис. 5).

Рис. 5. Средняя стоимость курса симптоматической терапии

Средние стоимости лечения (успешного и с учетом любых клинических эффектов) с использованием схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС (267,41 и 268,05 руб.) практически не различаются. Это объясняется высокой клинической эффективностью использования данной схемы (99,6 % положительных клинических результатов).

Дополнительные затраты на лечение при отрицательных клинических результатах (отсутствие положительной динамики, сохранение симптомов) составляют 149,38 руб. для бронхоли-тика, 129,58 - для схемы бронхолитик + муколитик и 60,7 руб. - для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС.

Средние дополнительные затраты при неэффективности стартовой терапии с учетом вероятности неудачи при использовании выбранной схемы лечения составляют для бронхолитика 287,75 руб., для схемы бронхолитик + муколитик - 78,64 и для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС - 1,71 руб. (рис. 6).

Рис. 6. Дерево решений определения дополнительных затрат для схем симптоматической терапии ООБ и РОБ при отрицательных клинических эффектах 

Использование метода фармакоэ-кономического анализа "затраты-эффективность" позволяет установить, что значение коэффициента CER для схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС самое низкое (табл. 7).

Таблица 7. Коэффициент затраты-эффективность схем симптоматической терапии лечения ООБ

Параметр	БЛ	БЛ + МЛ	БЛ + МЛ + ИГКС
Затраты, руб.	302,20	227,96	268,05
Эффективность	0,087	0,759	0,996
CER, руб./%	3473,56	300,34	269,13

Таким образом, использование схемы бронхолитик + муколитик + ИГКС с наименьшим значением коэффициента CER (269,13) является предпочтительным, т. к. данный терапевтический режим характеризуется наименьшей стоимостью единицы эффективности. Это доказывает экономическую целесообразность применения данной схемы в лечении ООБ.

Литература

1. Reynolds HY. Chronic bronchitis and acute infectious exacerbations. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:706-10.
2. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения, М, 2006. Вып. 6. С. 60-5. 3. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Буркастова Л.Н., Марушков В.И., Доровская Н.Л. Опыт профилактики респираторных инфекций у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания. Реабилитация в XXI веке. Смоленск, 2008. С. 24-9.