Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2007, № 2, с. 39-42

Метаболические пробиотики: перспективы применения в клинике

Н.М. Грачева, О.С. Партии
ФГУН "Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Роспотребнадзора, Москва

Подчеркивается возрастание распространенности дисбиотических нарушений в микрофлоре человека, в частности повышение частоты дисбактериоза кишечника, что требует использования новых комплексных терапевтических подходов. Весьма обнадеживающими и перспективными в этом плане оказались препараты из группы метаболитных пробиотиков, к числу которых относится Хилак форте. Рассматриваются компоненты препарата, его свойства и благоприятные следствия применения. На основании собственного опыта авторов и литературных данных представлены некоторые из итогов клинико-лабораторных наблюдений за действием Хилака форте и возможные перспективы его дальнейшего использования в клинической практике.

В настоящее время общепризнанна важная роль симбионтной микрофлоры организма человека в поддержании его гомеостаза и осуществлении многих важных физиологических функций, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность.

Несомненно и то, что в последние годы все более широкое распространение получают дисбиотические нарушения в микрофлоре человека, прежде всего в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также растет число неблагоприятных факторов окружающей среды (экологических, техногенных, психоэмоциональньгх и др.), вызывающих указанные нарушения или способствующих их развитию.

Распространенность дисбактериоза кишечника (ДК) особенно высока среди больных с острыми кишечными инфекциями (ОКИ) и хроническими заболеваниями ЖКТ, при которых она достигает 80-100 %. Достаточно высока частота ДК как осложняющего состояния и при других заболеваниях, таких как атопический дерматит и сахарный диабет, у больных с печеночной или почечной недостаточностью, среди лиц, перенесших оперативные вмешательства на органах ЖКТ, при гинекологических заболеваниях, тиреотоксикозе и ряде других патологических состояний. Степень выраженности и глубина этих нарушений выше среди детей младших возрастных групп, а также лиц пожилого и старческого возраста и беременных женщин.

Однако, несмотря на большое число публикаций поданной проблеме, многие вопросы симбионтных отношений организма хозяина и его микрофлоры, особенно интимные механизмы внутриклеточного, метаболического, молекулярного и генетического уровней, управляющие переходом системы хозяин—микроб от симбионтных отношений к взаимной агрессии, остаются недостаточно изученными.

Именно этим, по всей вероятности, и объясняются существующие до настоящего времени многие спорные и противоречивые суждения исследователей, занимающихся изучением данной патологии. И хотя симбиоз как биологическое явление имеет многовековую филогенетическую историю, можно без преувеличения сказать, что именно эта взаимосвязь человеческого организма с природой остается наименее понятной и изученной.

Вместе с тем, как показывает практический опыт, для клиницистов важно то обстоятельство, что присоединение дисбиотических нарушений в организме больного значительно затрудняет своевременную диагностику основного заболевания, снижает эффективность проводимого лечения, способствует затягиванию и хронизации патологического процесса.

Помимо этого ДК, являясь отражением нарушения нормальных экологических условий в организме в результате расстройств его адаптационных способностей, не только сопровождается микробиологическими изменениями, но и влечет за собой ряд метаболических, регуляторных, иммунологических сдвигов, развитие аллергического компонента, вторичных воспалительных изменений в разных органах и системах, в нормальных условиях обычно контролируемых микрофлорой. Эти нарушения в условиях взаимной агрессии макро- и микроорганизма могут становиться настолько выраженными, что сами по себе будут нуждаться в коррекции.

Поэтому проведение лечебных мероприятий у таких больных требует комплексного подхода с учетом как характера и фазы основного заболевания, так и дополнительно развивающихся нарушений вследствие дисбиотических сдвигов. В этих условиях применение химиотерапевтических средств, особенно антибиотиков, должно быть крайне ограниченным и показано в основном при тяжелых формах заболевания и у детей 1-го года жизни. В остальных случаях в комплексе с патогенетическими и симптоматическими средствами все шире используется коррекция изменений в микрофлоре кишечника, основанная на применении пробиотиков. Однако, как свидетельствует клинический опыт, их эффективность значительно возрастает при включении в комплекс препаратов, нормализующих секреторную деятельность кишечника и его моторику, противоаллергических средств, витаминов, иммуномодулирующих препаратов. Упомянутый комплекс лечебных мероприятий включен в Российский стандарт по дисбактериозу кишечника, изданный в 2004 г.

Используемые с этой целью традиционные средства профилактики и лечения ДК хорошо зарекомендовали себя в клинической практике. Они включают биологические бактерийные препараты (ББП) разных групп и другие пробиотики, ассортимент которых постоянно расширяется, а их лекарственные формы совершенствуются. В частности, наряду с хорошо известными монокомпонентными препаратами созданы поликомпонентные и комбинированные препараты, состоящие из коли- и бифидо-, бифидо- и лактокомпонентов одного или нескольких штаммов, являющиеся сочетаниями компонентов представителей нормальной микрофлоры кишечника с витаминами, микроэлементами, иммуномодуляторами и др. На основе совершенствования технологических процессов активно внедряются в практику сорбированные пробиотики, в которых составляющие их основу бактериальные штаммы размещены на специальных субстанциях — сорбентах, способствующих целевой транспортировке активного начала к месту назначения и усиливающих корригирующие свойства препаратов.

Вместе с тем в последние годы при применении ББП нередко стали наблюдаться "сбои" в виде снижения эффективности проводимой терапии, нестабильности результатов лечения, роста числа побочных эффектов, особенно в сенсибилизированном организме, поскольку гетерогенная микробная масса препарата, а иногда и дополнительно включенные в его состав компоненты могут оказывать значительную антигенную нагрузку на организм. Помимо этого имеют место вполне понятные сложности со стандартизацией этих препаратов, а также недостаточная их защищенность при приеме внутрь от агрессивного воздействия защитных барьеров человека, в частности содержимого желудка и 12-перстной кишки, и даже самой кишечной микрофлоры хозяина, видовой состав которой при болезни сильно изменен и "враждебно настроен". Известны также сложности при использовании ББП с профилактической целью в пищевых продуктах, называемых сейчас "функциональное питание". Это восприимчивость к кислороду и нагреванию в сочетании с упоминавшимися уже трудностями их доставки в толстую кишку.

Поэтому в настоящее время активно ведутся поиски новых путей повышения эффективности, качества коррекции и профилактики дисбиотических нарушений при применении ББП, способствующих устранению указанных проблем при их использовании. Весьма обнадеживающими и перспективными в этом плане оказались препараты из группы метаболитных пробиотиков [2, 3].

Известно, что полостное, пристеночное и мембранное пищеварение (эндогенное пищеварение) в организме человека осуществляется собственными пищеварительными ферментами и происходит в желудке и верхних отделах ЖКТ. Симбионтное пищеварение происходит при содействии анаэробной кишечной микрофлоры и осуществляется преимущественно в восходящих отделах толстой кишки. При этом разлагаются не только не переваренные в верхних отделах ЖКТ остатки пищи (преимущественно растительные волокна), но и другие органические соединения. В результате неполного их окисления в анаэробных условиях (брожения) продуцируется ряд низкомолекулярных метаболитов [1]. В нормальных физиологических условиях протеолитические и сахаролитические бактерии совместно участвуют в этом процессе. Некоторые из этих представителей нормальной кишечной микрофлоры представлены ниже (табл. 1).

Таблица 1. Представители кишечной микрофлоры [4].

Основной путь метаболизма
протеолитический (+ потенциально патогенные микроорганизмы)	сахаролитический (* полезные микроорганизмы)
Bacteroides, Proteus, Clostridium+, Enterobacter+, Escherichia coli+	Bifidobacterium * (различные виды), Lactobacillus * (различные виды), Streptococcus faecalis
Особо активные производители аммиака и других продуктов белкового гниения, среди которых есть токсические и канцерогенные вещества	Утилизируют углеводы различной сложности, производители КЛЖК, других короткоцепочечных жирных кислот, молочной кислоты, а также витаминов группы В, никотиновой кислоты

Примечание. Полужирным выделены виды бактерий, метаболиты которых включены в состав препарата Хилак форте.

Среди этих метаболитов особого внимания заслуживают т. н. коротко-цепочечные летучие жирные кислоты (КЛЖК). В основном это уксусная, пропионовая, масляная кислоты. К настоящему времени установлено, что КЛЖК выполняют в организме ряд важных функций. К их числу относят энергетическую поддержку, стимуляцию функций непатогенной симбионтной флоры, противовоспалительную и бактериостатическую (в отношении патогенной микрофлоры) активность, поддержание необходимых значений рН в кишечнике, регуляцию водно-ионного обмена, системы местного иммунитета (sIgA) и ряда других систем. При патологических состояниях, в т. ч. при ДК, происходит либо значительная элиминация этих соединений, либо нарушение их физиологического уровня. Применение препаратов, содержащих компенсирующий набор подобного рода метаболитов (метаболитные пробиоти-ки), представляет собой своего рода заместительную терапию, способную оптимизировать экологические условия в кишечнике для развития собственной микрофлоры хозяина. При этом пополнение недостающей флоры в отличие от использования ББП происходит естественным путем, т. к. стимулируется собственная микрофлора организма и снимаются проблемы приживаемости и доставки флоры до толстого кишечника. Такая терапия высокофизиологична, поскольку осуществляет регулирующее влияние на симбионтные отношения хозяина и его микрофлоры и практически сводит к минимуму возможность побочных эффектов от проводимого лечения. Поэтому препараты, действующие на основе стимуляции роста кишечной микрофлоры организма хозяина (в основном бифидо- и лактобактерий), справедливо можно отнести к средствам нового поколения управления флорой толстой кишки как экосистемой и метаболическим органом, реализующим свое воздействие через собственную микрофлору организма человека.

К сожалению, в России коррекция ДК и его профилактика средствами на метаболитной основе еще только начинаются. Это происходит, во-первых, из-за незначительного количества подобных препаратов на фармацевтическом рынке и, во-вторых, из-за недостаточной информированности практических врачей о преимуществах и профилактической ценности этих препаратов, данные о которых можно найти пока только в специализированной литературе.

Одним из таких препаратов является Хилак форте, производимый немецкой компанией ratiopharm, созданный на основе микробиологических методов. В состав препарата Хилак форте включены продукты бактериальной биотрансформации кишечной палочки, лактобацилл разных видов, кишечного стрептококка: КЛЖК, молочная кислота, ее буферные соли и др. Такой состав препарата, особенно входящие в него КЛЖК, является основным фактором, определяющим его профилактические и терапевтические эффекты, а также области возможного применения (табл. 2).

Таблица 2. Свойства и следствия применения Хилака форте.

Эффекты Хилака форте	Следствия
Локальное обеспечение питанием и энергетическими ресурсами симбионтной кишечной микрофлоры и колоноцитов (> 90 %)	Нормализация численного и качественного состава микрофлоры кишечника. Улучшение репарации слизистой оболочки кишечника [2]. Стимуляция синтеза витаминов группы В, никотиновой кислоты
"Подкисление" содержимого толстой кишки. Повышение осмотического давления в просвете кишки. Стимуляция кишечной перистальтики	Угнетение роста патогенной и условно-патогенной (протеолитической) кишечной микрофлоры. Снижение образования аммиака и других токсических продуктов протеолитической флорой и ускорение выведения их из организма. Поддержка водного и ионного гомеостаза
Стимуляция выработки slgA и неспецифических факторов защиты (микроцинов и других антибиотикоподобных веществ)	Активация местного иммунитета. Освобождение от патогенной микрофлоры

Обладая достаточно солидным опытом применения этого препарата в клинике МНИИЭМ им. Т.Н. Габричевского у больных с различными ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ, а также с учетом имеющихся в литературе данных других авторов о клиническом использовании Хилака форте нам хотелось бы представить некоторые из итогов клинико-лабораторных наблюдений за действием этого препарата и возможные перспективы его дальнейшего использования в клинической практике.

Применение в сочетании с антибактериальными средствами, в т. ч. с антибиотиками, для профилактики или снижения степени дисбиотических нарушений в кишечнике в связи с антибактериальной химиотерапией.

Целесообразно шире использовать препарат в комплексном лечении ОКИ у детей и взрослых с целью сокращения сроков освобождения организма от возбудителя в периоде реконвалесценции и для санации бактерионосителей (сальмонелл, шигелл, иерсиниий кампилобактеров и, возможно, других энтеропатогенов) как в монотерапии, так и в сочетании с ББП, а также при вирусных диареях.

Поскольку патогенные и условно-патогенные бактерии рН-зависимой кишечной микрофлоры (клостридии, S. aureus, протей, псевдомонады, Е. coli) зачастую являются возбудителями инфекций мочеполовых путей, особенно в госпитальных условиях, перспективно использование Хилака форте в комплексной с антибактериальными средствами терапии этих инфекций и для профилактики их развития.

Так же, по-видимому, обстоит дело с возможностью профилактики и лечения воспалительных изменений в ротоглотке (ангины, тонзиллиты), особенно стрепто- и стафилококковой природы. При этом наряду с традиционным применением Хилака форте можно использовать и его местные аппликации (полоскания).

Рациональным подходом является также и возможное применение Хилака форте для очищения ЖКТ от различных токсических продуктов, образующихся при воспалительных процессах в слизистой оболочке ЖКТ, и продуктов гниения, включая канцерогены, продуцируемых протеолитическими условно-патогенными бактериями (снижение рН, ускорение транзита содержимого по кишке, снижение проницаемости слизистой оболочки в ходе репарации).

Щадящее лечение запоров в сочетании с одновременной коррекцией дисбиотическихнарушений, зачастую сочетающихся во время беременности и у гериатрических пациентов. В заключение следует подчеркнуть, что помимо обсуждаемого препарата Хилак форте в настоящее время имеются разработки отечественных метаболитных препаратов, которые в ближайшее время должны быть рекомендованы для практического применения. Предполагается, что они смогут использоваться как лечебные препараты и пищевые добавки. Следует также заметить, что появление и дальнейшее совершенствование подобного рода препаратов вовсе не перечеркивают существующую стратегию применения ББП. Наоборот, как считают сами разработчики, сочетанное применение этих двух типов препаратов позволит в дальнейшем обеспечить более благоприятные условия для "приживания" в кишечнике культур, выращенных in vitro, и еще более повысить их терапевтическую активность.

ЛИТЕРАТУРА
1. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В. и др. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры // Российский химический журнал. 1994. Т. 38. № 6. С. 66-78.
2. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Партии О.С. и др. Хилак форте в комплексном лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника // Consilium Medicum. 2004. № 1. С. 31-34 3. Грачева Н.М., Малышев НА., Леонтьева Н.И. и др. Восстановление метаболитного статуса у больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ// Инфекционные болезни. 2006. Т. 4. № 2. С. 37-40. 4. Clausen MR, Mortensen PB. Disaccharides and colonic flora. Clinical consequences. Drugs 1997;53:930-42.