Опубликовано в журнале:
«Справочник поликлинического врача», 2007, Том 04, №6

Применение пробиотиков врачами общей практики

А.С. Потапов, Н.Л. Пахомовская, С.И. Полякова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В последние годы одним из наиболее обсуждаемых вопросов современной терапии является проблема дисбиоза желудочно-кишечного тракта. Так, частота дисбиотических поражений кишечника уже в детской популяции чрезвычайно высока и варьирует от 80 до 100%, и термин «дисбиоз» активно используется отечественными врачами в качестве диагноза. Это связано прежде всего с тем, что понятие «дисбиоз» объединяет обычно какие-либо клинические признаки нарушения желудочно-кишечного тракта, чаще всего диспепсические расстройства. В то же время не учитывается этиологическая причина этих состояний, которой могут быть инфекции, интоксикации, нарушения метаболизма, иммунитета и др. Необходимо также отметить, что диагноз «дисбиоз» не включен в Международную классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10). То есть дисбиоз не является самостоятельной нозологической единицей, а представляет собой обширную группу патологических состояний, проявляющихся нарушением нормального соотношения микрофлоры пищеварительного тракта.

Дисбиоз кишечника

Дисбиоз кишечника определяют как клинико-лабораторный синдром, возникающий при целом ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением качественного и/или количественного соотношения состава нормофлоры, метаболическими и иммунологическими нарушениями, у части пациентов сопровождающийся клиническими симптомами поражения кишечника, которые не являются патогномоничными.

Причины дисбиозов как во взрослой, так и в детской популяции весьма многообразны. Среди них можно отметить воспалительные заболевания тонкой и толстой кишки, как инфекционной, так и не инфекционной природы, значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а также ферментопатии и аллергические поражения верхних отделов пищеварительного тракта. Ухудшающаяся экологическая обстановка, острые и хронические заболевания, значительные психоэмоциональные нагрузки также способствуют развитию дисбиоза желудочно-кишечного тракта, росту грамотрицательных бактерий, несвойственных микроэкологии данного макроорганизма.

В литературе имеются данные, согласно которым грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и антибиотиков широкого спектра. Существует точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма утяжелять течение хронического заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл. В результате этого вероятно значительное снижение естественных механизмов защиты организма, осуществляемых с помощью микрофлоры и барьерного эффекта, эпителия/слизи и иммунитета.

Типичные ошибки

Чрезмерное увлечение антибактериальной терапией даже при легком течении респираторной инфекции, а также ее нерациональное применение может способствовать развитию дисбиоза, проявляющегося антибиотикоассоциированной диареей. По данным разных авторов, диареей страдают от 2 до 26% больных, получавших антибиотики. Антибиотикоассоциированную диарею особенно часто вызывают такие препараты как клиндомицин, линкомицин, ампициллин, пенициллин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин. При этом способ назначения антибиотика особой роли не играет. Так, при приеме внутрь, помимо влияния на микроорганизмы, происходит местное воздействие антибиотика непосредственно на слизистую оболочку кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишок. Симптомы антибиотикоасcоциированной диареи у большинства больных обычно появляются во время лечения, а у 30% через несколько месяцев после его прекращения. Непосредственным этиологическим фактором антибиотикоассоциированной диареи большинство исследователей считают Clostridium difficile. При назначении антибиотиков не всегда учитывается их влияние на микробную флору, заселяющую кишечник, приводящее к подавлению роста не только патогенных микроорганизмов, но и нормальной микрофлоры. В результате размножаются сапрофитные микробы, приобретающие патогенные свойства. К ним относятся стафилококки, протей, дрожжевые грибы, энтерококки, синегнойная палочка, клебсиелла.

Режим дозирования лекарственного препарата

ХИЛАК ФОРТЕ (комбинированный препарат) Взрослым препарат назначают по 40–60 капель 3 раза/сут; детям – по 20–40 капель 3 раза/сут; детям грудного возраста – по 15–30 капель 3 раза/сут. После улучшения состояния первоначальная суточная доза Хилак форте может быть уменьшена наполовину. Препарат принимают внутрь до или во время приема пищи, разбавляя в небольшом количестве жидкости, исключая молоко. Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Препараты, регулирующие равновесие кишечной флоры

Во всех вышеперечисленных случаях показано назначение препаратов, регулирующих равновесие кишечной флоры. В коррекции микроэкологических нарушений кишечника в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков (Баранов А.А., Коровина Н.А., Щербакова Э.Г., 2002). Однако следует помнить, что микрофлора отдельного человека подвержена значительным индивидуальным колебаниям, поэтому назначение пробиотиков показано лишь в тех случаях, когда снижение нормальной микрофлоры сопровождается клиническими проявлениями дисбиоза (периодические схваткообразные боли по ходу толстой кишки, метеоризм, расстройства стула со склонностью к поносу, запору или их чередование). Необходимо учитывать, что обязательным и важнейшим при нарушениях микроэкологии кишечника является устранение причин их возникновения и эффективная терапия основного заболевания.

При проведении терапии пробиотиками заселение толстого кишечника недостающими микроорганизмами сопряжено с рядом проблем. Во-первых, это защитная кислая среда желудка и щелочная среда двенадцатиперстной кишки и связанные с этим сложности производства микробиологических препаратов, способных преодолеть эти препятствия; во-вторых – конкурентная борьба с собственной микрофлорой толстого кишечника, тем более что пробиотическая микрофлора доходит до кишечного биотопа в ослабленном состоянии. Кроме того, нерациональным является назначение монопрепарата (например, бифидумбактерина при недостатке соответствующей микрофлоры), так как снижение одного из компонентов облигатной флоры неизбежно приводит к ослаблению активности других видов. Это определяет необходимость одновременного применения бифидум- и лактопрепаратов или препаратов-мультипробиотиков, содержащих все необходимые виды облигатной флоры. Несмотря на авирулентность пробиотической микрофлоры в препаратах, некоторые ее представители (в частности, E. coli) способны в ряде случаев заимствовать агрессивные свойства от других потенциальных патогенов своего или близкого вида. Это обусловливает значительную осторожность при назначении прежде всего E. coli-содержащих пробиотиков (колибактерин, бификол), поскольку это может привести к увеличению популяции гемолитических форм кишечной палочки с вытекающими отсюда неблагоприятными последствиями. К сожалению, несмотря на широкое применение во врачебной практике, бактериальные препараты, изготовленные на основе живых микроорганизмов, не всегда оказываются эффективными, что связано, с одной стороны, с быстрой элиминацией вводимых в агрессивную среду штаммов из-за высокой толерантности иммунной системы к собственной микрофлоре, с другой – с недостаточной активизацией в желудочно-кишечном тракте лиофилизированных бактерий, составляющих основу пробиотика (около 5%). В этой связи одним из перспективных направлений коррекции дисбиоза является воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов. Оказывая непосредственное воздействие на метаболическую активность клеток или опосредованно влияя на регуляцию функционирования биопленок слизистых оболочек макрорганизма, они способны оказывать выраженный терапевтический эффект при многих заболеваниях, сопровождающихся дисбиозом толстой кишки.

Хилак форте

В последнее время для коррекции дисбиотических нарушений желудочно-кишечного тракта широко используются препараты, созданные на основе микробных клеток или их метаболитов – пребиотики метаболитного типа или «алиментарные фармакобиотики». Одним из первых представителей группы пребиотиков метаболитного типа является Хилак форте.

Хилак форте содержит оптимизированный набор продуктов метаболической активности штаммов лактобацилл (LactoBacillus acidofilus DSM 4149, LactoBacillus helveticus DSM 4183) и нормальных микроорганизмов кишечника (Esherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086), а также молочную кислоту, аминокислоты, лактозу.

В результате исследований эффективности препарата было установлено, что свойства пребиотика направлены не только на оптимизацию функционального состояния кишечника, но и участвуют в регуляции важных гомеостатических механизмов на уровне макроорганизма. Данный препарат реализует свое положительное влияние на физиологические функции макроорганизма в результате модуляции иммунных реакций, изменения функции макрофагов, продукции цитокинов, активации иммунной системы, связанной со слизистыми оболочками. Пребиотик, нормализуя водно-электролитный баланс и рН в просвете кишечника, является мягким регулятором моторной функции толстой кишки, способствует быстрому восстановлению биоценоза кишечника через нормализацию нормальной микрофлоры – бифидо- и лактобактерий, стимулирует синтез эпителиальных клеток кишечной стенки.

Благодаря тому, что Хилак форте содержит биосинтетическую молочную кислоту и ее буферные соли, препарат нормализует кислотность в пищеварительном тракте независимо от состояния секреторной функции желудка. Молочная кислота создает условия, неблагоприятные для патогенных микроорганизмов.

Жирные кислоты, содержащиеся в препарате, оказывают лечебно-профилактическое действие при инфекциях пищеварительного тракта, способствуют всасыванию в кишечнике воды и электролитов (натрий, хлор). Благодаря наличию летучих жирных кислот, которые являются энергетическим субстратом для поврежденных эпителиоцитов, Хилак форте является единственным препаратом, устраняющим атрофические и воспалительные процессы в эпителии кишечника.

Пребиотик оказывает одновременно санирующее действие и стимулирует регенерацию физиологической флоры. Для профилактики нарушения микрофлоры под воздействием антибиотиков показано применение Хилак форте до или во время терапии антибиотиками, так как это единственный препарат, не содержащий живых или лиофилизированных штаммов. Продукты метаболизма нормальной микрофлоры, входящие в состав Хилак форте, являются субстратом для роста и размножения одновременно 500 видов полезных микроорганизмов и стимулируют регенерацию всего спектра физиологической флоры. На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием Хилак форте нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К, всасывание минералов: восстанавливается пищеварительная, обезвреживающая, синтетическая функция микрофлоры, улучшаются физиологические свойства слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

После приема внутрь Хилак форте действует только в просвете кишечника, не всасывается в кровь и выводится из пищеварительного тракта с калом.

Одним из преимуществ препарата является его удобная лекарственная форма – препарат является одним из наиболее доступных пробиотиков, выпускаемых в детской форме, которая обеспечивает легкость дозирования в зависимости от возраста ребенка. Это позволяет врачам-терапевтам, гастроэнтерологам и семейным врачам назначать Хилак форте пациентам, в том числе детям раннего возраста с типичными признаками кишечных дисфункций, чаще других пре- и пробиотиков .

Хилак форте назначают по 20–40 капель 3 раза в сутки, новорожденным и детям грудного возраста 15–30 капель 3 раза в сутки. После улучшения состояния первоначальная доза препарата может быть уменьшена наполовину. Принимают внутрь до или во время приема пищи в небольшом количестве жидкости, кроме молока.

В ряде исследований показано, что Хилак форте сокращает срок эрадикации сальмонелл у детей грудного возраста после перенесенного сальмонеллезного энтерита, поскольку способствует росту ацидофильной анаэробной кишечной микрофлоры, проявляющей антагонистическую активность в отношении сальмонелл. Положительным качеством препарата является его хорошая переносимость при минимуме нежелательных реакций, что позволяет широко использовать Хилак форте не только у взрослых пациентов, в том числе с тяжелой сочетанной патологией, но и в неонатологии (в том числе у недоношенных детей), у детей раннего возраста, а также у беременных и кормящих женщин.

В ряде исследований показана высокая эффективность Хилак форте у больных с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбиоза кишечника. Добавление к терапии Хилак форте приводит к ускорению исчезновения интоксикации и диспептических явлений, нормализации стула. Препарат восстанавливал биоценоз толстой кишки, что подтверждалось достоверным снижением числа условно-патогенных микроорганизмов, в том числе и грибов рода Candida. Параллельно наблюдалось нормализующее действие пребиотика на летучие жирные кислоты, их изоформы, а также рН фекалий, количество нейтральных жирных кислот и солей жирных кислот. Также препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления и атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки.

При включении Хилак форте в схему лечения синдрома раздраженной кишки было установлено положительное действие препарата на клиническую картину и микробиологический статус больных, в результате чего сокращались сроки реабилитации и были существенно снижены затраты на лечение

Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата позволили в короткие сроки провести контролируемые исследования с привлечением большого количества больных, в том числе и в педиатрии.

Применение Хилак форте у пациентов с функциональными запорами, сопровождающимися значительными нарушениями структуры биоценоза толстой кишки приводило к нормализации стула, улучшая его характеристики; оказывало выраженный бифидогенный эффект, способствовало снижению рН кала с ингибированием роста условно-патогенных штаммов. При длительном применении и адекватной дозе препарата не было зарегистрировано никаких побочных явлений.

Изучено применение Хилак форте у больных с обстипационным вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного с дисбиозом. Результаты оценивались по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Включение препарата в схему лечения привело к увеличению частоты дефекации до 1–2 раз в день у 81% больных, улучшению консистенции стула практически у всех больных, боли в животе исчезли у 76,1% больных, стали значительно менее выражены у 23,8% больных. Включение пребиотика в комплекс лечебных мероприятий позволило избавиться от проявлений спастической дисфункции. Отчетливый элиминационный эффект Хилак форте получен в отношении клебсиелл, цитобактера и грибов рода Candida, что сопровождалось нормализацией количественного содержания бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки, энтерококков. Одновременно с восстановлением микрофлоры в копрограмме больных снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась йодофильная флора. При адекватной дозе и длительном применении не было выявлено никаких побочных реакций препарата.

Два вышеприведенных исследования позволяют рекомендовать использовать препарат Хилак форте при лечении нарушений моторной функции толстой кишки в виде запоров.

Доказана эффективность Хилак форте при дисбиозе кишечника у недоношенных новорожденных, что имеет большое практическое значение, так как у детей первых недель жизни достаточно часто встречаются дисбиотические нарушения. Препарат рекомендуется использовать в качестве селективной стимуляции индигенной микрофлоры из расчета 5–10 капель на 1 кг массы тела 2–3 раза в сутки.

Сравнительная оценка Хилак форте и Бифидумбактерина в отношении симптомов осмотической диареи у больных с острой кишечной инфекцией была проведена в ходе простого контролируемого исследования. После 7-дневного курса терапии Хилак форте отмечено достоверно более быстрое и стойкое купирование интоксикации, кишечного и абдоминального синдромов, сокращение сроков пребывания в стационаре, наблюдалось отчетливое улучшение в метаболитном статусе, характеризующееся тенденцией к нормализации общего уровня летучих жирных кислот и их соотношений. Результаты данного исследования позволяют рекомендовать Хилак форте в качестве средства патогенетической терапии легких и среднетяжелых форм острых кишечных инфекций.

Использование пробиотика Хилак форте в терапии хронического неязвенного колита с сопутствующим дисбиозом приводило к более быстрому и выраженному снижению степени активности патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки и санации пристеночной микрофлоры от кампилобактерий. Данные гистологического исследования свидетельствуют об устранении атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновении дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановлении его функциональной способности.

Клиническая эффективность Хилак форте также продемонстрирована в исследовании с участием 60 больных с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбиоза. В данном исследовании проводилось сравнение эффективности препаратов Хилак форте и комбинации Бифидумбактерина и Лактобактерина. Установлено, что эффективность Хилак форте достоверно выше в отношении основных клинических симптомов заболевания, особенно интоксикации, диспептических явлений и сроков нормализации стула. В группе больных, принимающих Хилак форте, восстановление микрофлоры кишечника наблюдалось у 43,3% пациентов, в группе сравнения у 14,3%. В результате бактериологического исследования оказалось, что к препарату чувствительны все основные патогенные микроорганизмы: гемолизирующие штаммы эшерихий, Proteus, Staphylococcus spp., Candida. Кроме того, показано положительное влияние Хилак форте на процессы репарации слизистой оболочки толстой кишки; у больных, принимающих препарат, наблюдалось ускорение процессов обновления эпителиального пласта и снижение степени выраженности воспаления.

По данным В.А. Петухова (2003 г.), включение в терапию жирового гепатоза Хилак форте на фоне липидного дистресс-синдрома в хирургии приводило к значительному улучшению функции печени. При этом показатели метаболизма печени находились в прямой корреляционной зависимости с уровнями и профилями жирных кислот в кале, а также величиной анаэробного индекса. Препарат, восстанавливая структурно-метаболические нарушения микробиоценоза толстой кишки при липидном дистресс-синдроме, способствовал нормализации метаболических функций печени. Курс терапии Хилак форте проводился в течении 2–6 мес в зависимости от тяжести нарушений.

По данным И.Д. Лоранской и соавт., назначение Хилак форте за 2 мес до холецистэктомии при желчно-каменной болезни способствовало восстановлению нормального микробиоценоза толстой кишки, а также активности ретикулоэндотелиальной системы и улучшению метаболических процессов в печени.

В сравнительном клиническом исследовании, включавшем 352 пациента с различными заболеваниями, получавших антибактериальную терапию, была выявлена высокая частота развития антибиотикоассоциированной диареи. При назначении Хилак форте нормализация биоценоза кишечника отмечалась у 96% беременных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, у всех больных с хроническими формами лейкозов, у 86% – с острыми гемобластозами и у 76–98% с воспалительными заболеваниями почек. Это исследование доказало широкий спектр активности, выгодные фармакокинетические свойства, хорошую переносимость, что обусловливает удобство и безопасность применения Хилак форте по большому числу показаний, в том числе у больных с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями.

Использование препарата Хилак форте у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови, получавших комбинированную цитостатическую + антибактериальную терапию, показало, что этот пробиотик способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим путем, что выражалось стабилизацией и нормализацией профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале. При этом создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и обеспечивалась регенерация поврежденной стенки кишечника.

Нами была проведена оценка эффективности препарата Хилак форте у детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированными с H. pylori. Под наблюдением находилось 20 детей. Все дети предъявляли жалобы на отрыжку, метеоризм, у части детей наблюдалось учащение и изменение характера стула после проведения курса эрадикационной терапии. В анализе кала отмечалось наличие йодофильной флоры, непереваренной растительной клетчатки, зерен крахмала и мышечных волокон. После 14-дневного курса терапии Хилак форте в возрастной дозировке у всех детей отмечалась положительная клиническая динамика в виде купирования диспептических жалоб и нормализации стула. В копрограмме больных ликвидировалась йодофильная флора, значительно уменьшилось количество непереваренной растительной клетчатки и зерен крахмала. Полученные результаты позволяют рекомендовать применять Хилак форте с целью восстановления микробиоценоза кишечника после курса эрадикационной терапии.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата Хилак форте при лечении синдрома дисбиоза у больных с заболеваниями пищеварительной системы. Состав и свойства препарата Хилак форте, который объединяет в себе качества пребиотика и пробиотика метаболитного типа, позволяют рекомендовать препарат не только для коррекции дисбиотических нарушений, но и его использование с целью профилактики дисбактериоза, в частности при антибактериальной терапии. Убедительно доказан хороший профиль безопасности препарата, при применении Хилак форте в течение длительного времени побочные явления не наблюдаются. Приведенные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале препарата в комплексном лечении острых и хронических воспалительных заболеваний органов пищеварения у взрослых, а также у детей всех возрастных групп, включая недоношенных.

ЛИТЕРАТУРА
1. Урсова Н.И. Итоги и перспективы использования Хилак® Форте в практической медицине. Трудн. пациент, 2005; 2.
2. Бережной В.В., Крамарев С.А., Мартынюк В.Ю. и др. Микроэкологические нарушения у детей и современные возможности повышения эффективности их коррекции. Здоровье женщ. 2002; 4: 79–92.
3. Gilbert DN. Infect Dis Clin Pract 1995; 4 (Suppl. 2): 1039.
4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит. Cons Med 2002; 4 (6): 24–5.
5. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. М., 2006; 323–4.
6. Щербаков П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии. Рус. мед. журн. 2003; 3: 107–12.
7. Акоев Ю.С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1999.
8. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Савицкая К.И. Проблема нарушения микробиоценоза у детей и его коррекция. Практ. врач. 2001; 319 (1): 33–5.
9. Урсова Н.И., Римарчук Г.В. Опыт лечения функциональных запоров у детей. Материалы конференции педиатров России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии". М., 2000; 168.
10. Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. М., 2002; 28.
11. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.И., Кондракова О.А., Затевалов А.М. Оценка нарушений микробиоценоза при острых кишечных инфекциях у детей и их коррекция. Трудн. пациент. 2004; 2 (9): 11–6.
12. Щербаков И.Т., Грачева Н.М., Аваков А.А. и др. Патоморфология слизистой оболочки толстой кишки у больных с острыми кишечными инфекциями до и после лечения Бифидумбактерином форте. Практ. врач. 1999; 3 (16): 19–21.
13. Грачева Н.М., Леонтьев Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Cons Med 2004; 1: 31–4.
14. Петухов В.А. Результаты лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме. Cons Med 2003; 3: 10–8.
15. Лоранская И.Д. Изменение микрофлоры кишечника у больных после холецистэктомии, современная немедикаментозная коррекция. Тез. докл. научно-практич. семинара "Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза". М., 2003; 25–8.
16. Пальгова Л.К., Бикебаева А.Ж., Бекбаева А.А. Антибиотико-ассоциированные диареи в практике врача и оценка результатов коррекции препаратом Хилак форте. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; XII (5): 59.
17. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения. Тер. архив. 2001; 2: 67–72.