Опубликовано в журнале:
«Consilium-medicum», 2003, том 5, №6

Перспективы применения пробиотиков метаболитного типа в педиатрии

Урсова Н.И.
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Продолжающиеся исследования и публикации, имеющие непосредственное отношение к изучению микробной экологии желудочно-кишечного тракта, исчисляются сотнями, что является самым убедительным доказательством дискутабельности и злободневности проблемы дисбактериоза. Представляется совершенно оправданным и универсальным утверждение о том, что специфические особенности каждого биотопа - желудка, двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки - определяют как качественный, так и количественный состав присутствующих в них микроорганизмов, находящихся в состоянии динамического равновесия с разнообразными факторами внешней среды, что характерно и для детского организма.

Чрезвычайно доказательными являются данные сегодняшнего дня, согласно которым экопатогенные факторы (к ним относятся лекарственные препараты, состав пищевого рациона, функциональные нарушения органов и систем, болезни, многочисленные стрессы и др.) реально способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только желудочно-кишечного тракт, но и в других отделах открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, несвойственных данному биотопу. В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и широкоспекторных антибиотиков. Утверждается точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально-патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобцилл, в соответствующих экологических нишах. В этих условиях вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и иммунитет.

С этих позиций чрезвычайно остро встает вопрос адекватной медикаментозной коррекции дисбиотических состояний различных биотопов.

В настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов - представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков. Пробиотики - это живые организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. В нашей стране наиболее популярными и изученными являются пробиотики, изготовленные на основе следующих видов микроорганизмов: Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum, B.breve, B. infantis, B. longum, Enterococcus faecalis, E. faecium, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. helveticus, L. fermentum, L. lactis, L. rham nosus, L. salivarius, L. plantarium, Lactococcus, Propionibacterium acnes, Saccharomyces boulardii, Streptococcus cremoris, S. lactis, S. salivarius subsp. thermophilus, Clostridium butiricum. Возможность быстрого восстановления эубиотического состояния биотопов с помощью пробиотиков обусловлена не только непосредственным антагонистическим воздействием живых бактерий в желудочно-кишечном тракте на широкий спектр патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, но и целым рядом других свойств. Вполне доказано регулирующее влияние симбионтной бифидо- и лактофлоры на водно-солевой обмен, метаболизм углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, стероидов и других физиологически активных соединений. Пробиотики обладают морфокинетическим действием, участвуют в регуляции желчных кислот, обеспечивают колонизационную резистентность и предотвращают транслокацию патогенов, стимулируют синтез эндогенного интерферона, принимают участие в иммуногенезе и репаративных процессах в различных биотопах организма. Таким образом, бактериальные клетки пробиотика можно рассмтривать как биокатализаторы многих жизненно важных процессов в организме человека.

Первоначально пробиотики предназначались для профилактики и лечения кишечных инфекций. В настоящее время многочисленные исследования показали высокую эффективность пробиотиков в акушерстве, гинекологии, стоматологии (в том числе хирургической), дерматологии, при патологии опорно-двигательного аппарата, ревматизме, туберкулезе.

Пробиотики могут содержать как представителей только одного вида бактерий (монопробиотики), так и ассоциацию штаммов нескольких видов микроорганизмов (ассоциированные или поликомпонентные пробиотики). Широкое применение имеют и комбинированные пробиотики, например бифидумбактерин форте, бифилиз. В практику внедрены биопрепараты в таблетках, ректальных и вагинальных свечах, перспективны мази, кремы, инъекционные формы пробиотиков. Создаются биологические формы препаратов в комплексировании с интерфероном, иммуноглобулинами, витаминами. Дальнейшие исследования направлены на создание биопрепаратов нового поколения на основе микробных метаболитов и продуктов дезинтеграции микробных клеток, содержащих генно-инженерные штаммы.

К бактерийным биологическим препаратам отработаны определенные требования, которые сводятся к следующему: микроорганизмы должны проявлять положительный эффект на организм хозяина; при длительном использовании не оказывать побочных эффектов; должны сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта.

Несмотря на довольно широкое использование, бактериальные препараты на основе живых микроорганизмов не всегда оказываются высокоэффективными. Это связано, с одной стороны, с быстрой элиминацией вводимых в агрессивную среду штаммов из-за высокой толерантности иммунной системы к собственной микрофлоре. С другой - при попадании в желудочно-кишечный тракт активизируется лишь 5% лиофилизированных бактерий, представляющих основу пробиотика. Высокая себестоимость также ограничивает их применение.

Решение проблем коррекции дисбактериозов может заключаться в разработке и внедрении в клиническую практику для фармакологической коррекции принципиально новых препаратов, созданных на основе наборов микробных метаболитов, в частности летучих жирных кислот, названных по новой классификации пробиотиками метаболитного типа. Такие пробиотики реализуют свое положительное влияние на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина либо непосредственно вмешиваясь в метаболическую активность клеток соответствующих органов и тканей, либо опосредованно через регуляцию функционирования биопленок на слизистых оболочек макроорганизма. Примером подобного пробиотика является хилак-форте.

Состав. Оптимизированный набор продуктов метаболической активности пробиотических штаммов лактобацилл и нормальных микроорганизмов кишечника - кишечной палочки и фекального стрептококка: молочная кислота, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты, лактоза.

Биологические свойства. Реализует свое положительное влияние на физиологические функции макроорганизма в результате модуляции аутоиммунных реакций, изменения функций макрофагов, продукции цитокинов, активации иммунной системы, связанной со слизистыми оболочками. Создает оптимальный pH в просвете кишечника, является мягким регулятором моторной функции толстой кишки, ингибирует рост условно-патогенных микроорганизмов, повышая колонизационную резистентность слизистой оболочки толстой кишки, способствует быстрому восстановлению микроэкологического статуса через нормализацию индигенной микрофлоры: бифидо- и лактобактерий. Компоненты хилак-форте помимо создания условий для роста нормальной микрофлоры являются источником питания кишечного эпителия, способствуют его регенерации и нормализации функций, участвуют в процессах адаптации рецепторного аппарата толстой кишки к ее содержимому, что чрезвычайно важно при синдроме раздраженного кишечника.

Взаимодействие. Совместим с приемом антибиотиков. Не рекомендуется одновременное применение антацидных препаратов из-за возможной нейтрализации молочной кислоты, входящей в состав хилак-форте.

Показания. Профилактика и коррекция дисбактериозов кишечника.

Дозы и применение. Назначают в дозе 20-40 капель 3 раза в день в течение 2-3 нед (детям грудного возраста 15-30 капель 3 раза в сутки), принимают в небольшом количестве жидкости до или во время приема пищи.

При использовании молока и молочных продуктов препарат лучше принимать в межпищеварительный период.

Клиническая эффективность. При обследовании больных с синдромом раздраженного кишечника было доказано, что включение хилак-форте в комплексную терапию способствует более раннему клиническому выздоровлению и восстановлению кишечного микробиоценоза, что сокращает сроки реабилитации и снижет затраты на восстановительную терапию (А.И.Парфенов и совт., 2002).

Большой интерес представляет работа Н.И.Леонтьевой и соавт. (2001), в которой проведена оценка эффективности хилак-форте у 30 больных с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Хилак-форте оказывал более выраженное, чем базисные средства, положительное влияние на сроки исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализации стула, быстрее исчезали условно-патогенные микроорганизмы, особенно грибы рода Candida. Критерием эффективности хилак-форте было нормализующее действие его на летучие жирные кислоты, их изоформы, а также pH фекалий, количества нейтральных и солей жирных кислот. Препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней.

Назначение хилак-форте детям с функциональными запорами, сопровождающимися значительными нарушениями структуры микробиоценозов кишечника приводило к нормализации стула, улучшая его характеристики; оказывало выраженный бифидогенный эффект; уменьшение pH кала с ингибированием роста условно-патогенных штаммов. При адекватной дозе и длительном применении не было выявлено никаких побочных действий препаратов. Последние факты делают целесообразным рекомендацию использования хилак-форте в случаях изменения перистальтики и транзита по толстой кишке (Н.И.Урсов, Г.В.Римарчук, 2000).

Изучено применение хилак-форте у детей с обстипационным вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного с дисбактериозом (Н.И.Урсова и соавт., 1999; 2002). Установлено, что частота дефекаций увеличилась до 1-2 раз в день у 81% больных, улучшилась консистенция стула у 90,4% больных. Боли в животе исчезли у 76,1%, значительно уменьшились у 23,8% больных. Вздутие и урчание в животе сохранились у 14,4% больных, но выраженность их уменьшилась. Отчетливый элиминационный эффект хилак-форте получен в отношении клебсиелл, цитобактера и грибов рода Candida. Количественное содержание бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки и энтерококков нормализовалось.

Доказана эффективность хилак-форте при дисбактериозе кишечника у недоношенных новорожденных (Ю.С.Акоев, 1999). Препарат рекомендуется использовать в качестве селективной стимуляции индигенной микрофлоры из расчета 5-10 капель на 1 кг массы тела 2-3 раза в сутки.

И.Т.Щербаковым и соавт. (2002) были проведены клинические испытания хилак-форте для терапии хронического неязвенного колита с сопутствующим дисбактериозом пристеночной микробиоты в слизистой оболочке толстой кишки. Отмечено устранение атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновение дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановление его функциональной способности, снижение степени активности патологического процесса в ней, санация пристеночной микробиоты от кампилобактерий.

Исследуя механизм этиопатогенеза липидного дистресс-синдрома в хирургии, В.А.Петухов и соавт. (2002) обнаружили выраженные нарушения функции печени, характерные для жирового гепатоза. Показатели метаболизма печени находились в прямой корреляционной зависимости с уровнями и профилями летучих жирных кислот в кале, а также величиной анаэробного индекса. Терапию хилак-форте проводили в течение 2-6 мес в зависимости от тяжести нарушений. Препарат, восстанавливая структурно-метаболические нарушения микробиоценоза толстой кишки при липидном дистресс-синдроме, способствовал нормализации метаболических функций печени.

Эти же авторы (В.А.Петухов и соавт., 2002) считают, что причиной выраженных нарушений различных функций печени при желчнокаменной болезни является декомпенсированный дисбиоз толстой кишки, который проявлялся снижением общего уровня летучих жирных килсот, повышением анаэробного индекса и снижением числа бифидо- и лактобактерий. Назначение хилак-форте за 2 мес до холецистэктомии восстанавливало нормальный микробиоценоз толстой кишки, активность ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшало метаболические процессы в ней.

Таким образом, полученная в клинических исследованиях совокупность данных позволяет предполагать, что терапевтический эффект хилак-форте обусловлен сочетанием двух действий: первое проявляется способностью препарата обеспечивать необходимые для нормального взаимодействия эпителия и микрофлоры значения параметров гомеостаза в контактной зоне, а именно pH, реологических характеристик гликопротеидной среды и метаболитного состава, второе, опосредованое, - через регуляцию метаболической активности клеток соответствующих органов и тканей. Такой спектр терапевтической эффективности хилак-форте относит его к принципиально новому классу адекватных профилактических и лечебных препаратов и делает очень перспективным для фармакологической коррекции различных функциональных нарушений органов и систем, встречающихся в педиатрической практике.

ЛИТЕРАТУРА
1. Акоев Ю.С. Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М., 1999; 46 с.
2. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Тер. арх., 2001; 2: 67-71.
3. Дисбактериозы у детей (учебное пособие для врачей и студентов). Воробьев А.А., Пак С.Г., Савицкая К.И. и др. М., 1998; 60 с.
4. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов (пособие для врачей и студентов). Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чуприна Р.П. и др. М., 1999; 45 с.
5. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Полный современный справочник лекарственных препаратов. М.: Рипол Классик. 2002; 1215 с.
6. Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. и др. Материалы IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2001; 262 с.
7. Лыков Е.А. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002; 44 с.
8. Парфенов А.И. Consilium Medicum. 2001; 4 (6): 298-300.
9. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Consilium Medicum 2002; 2: 24-7.
10. Петухов В.А., Каралкин А.В., Думпе Л.Э., Туркин П.Ю. Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2002; с. 348.
11. Петухов В.А., Каралкин А.В., Думпе Л.Э., Туркин П.Ю. Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2002; с. 348.
12. Урсова Н.И., Римарчук Г.В. Материалы конференции педиатров России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии". М., 2000; с. 168. 13. Урсова Н.И. Consilium provisorum. 2002; 1: 27-30.
14. Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. М., 2002; 28 с.
15. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.1. Микрофлора человека и животных и ее функции. М.: ГРАНТЪ, 1998; с. 288.
16. Шендеров Б.А. Там же. Т.2. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. М.: ГРАНТЪ, 1998; 416 с.
17. Шендеров Б.А. Там же. Т.3. Пробиотики и функциональное питание. М.: ГРАНТЪ, 2001; 286 с.
18. Щербаков И.Т., Леонтьева Н.И., Партин О.С. Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2002; с527.