Опубликовано в журнале:
«Педиатрия. Приложение к журналу Consilium medicum», 2005, Том 07, №2

Особенности формирования микробиоценоза у грудных детей и дисбактериоз кишечника

Н.И.Урсова
Кафедра и клиника педиатрии МОНИКИ

В настоящее время не подвергается сомнению, что мать является первичным источником колонизации, а иногда и инфицирования своего ребенка [1–4]. В современных условиях характер первичной микробной колонизации претерпел критические изменения, что связано с увеличением контингента женщин с перинатальными факторами риска, с обусловленным этим осложненным течением беременности (гестозы, угроза прерывания беременности) и нарушением микроэкологического статуса, а также с неполноценностью питания, возрастанием стрессовых воздействий, экологическим неблагополучием и бесконтрольным применением антибиотиков.

Принципиальным является признанный факт – заселение различными микроорганизмами основных экологических ниш новорожденного ребенка начинается автоматически с момента прохождения его через родовые пути матери. Между тем появилась и другая точка зрения, основанная на результатах экспериментальных работ [5]. Из недавно опубликованных данных следует, что нормальная микрофлора кишечника у плода закладывается во второй половине беременности от матери при помощи феномена бактериальной транслокации. Материалом бактериологического исследования в одном случае служили ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и брыжеечных лимфатических узлов плодов 6 поросят, в другом – 22-недельного и 24-недельного плодов человека. У плодов поросят из просвета толстой кишки были выделены единичные бифидобактерии, в значительно больших количествах они высевались из тканей тонкой кишки и лимфатических узлов. Ткани и полости ЖКТ 22-недельного плода человека оказались стерильными. В то же время у 24-недельного плода единичные кишечные палочки и бифидобактерии обнаружены в желудке, тонкой и толстой кишках. Таким образом, авторы оспаривают признанное положение о том, что плацентарный барьер не проницаем для микроорганизмов.

Состояние микробиоценоза основных локусов у новорожденных на сегодняшний день рассматривается как достаточно информативный маркер, отражающий систему адаптационных процессов. С этих позиций чрезвычайно остро встает вопрос оценки функциональных взаимоотношений в системе "мать–плод–новорожденный" [2–4].

Сегодня убедительно доказано, что естественная микрофлора кишечника у женщин в период беременности по сравнению с микрофлорой других биотопов играет главенствующую физиологическую роль в формировании и динамике становления микрофлоры кишечника у новорожденных детей. Учитывая данный факт, подтвержденный в ходе ряда исследований, отработаны практические рекомендации на этапе дородовой подготовки: проведение бактериологического скрининга среди беременных женщин с определением качественного и количественного состава не только влагалища, но и кишечника. Обязательному бактериологическому обследованию должны подлежать пациентки, имеющие хронические инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта (пиелонефрит, воспалительные заболевания придатков матки), болезни органов пищеварения (гастрит, холецистит и др.), сочетание хронической патологии и острых инфекционных заболеваний, а также получавших местную или общую антибактериальную терапию во время настоящей беременности. При наличии изменений в видовом и численном составе микрофлоры коррекция биоценоза кишечника должна проводиться с помощью пробиотиков и продуктов функционального питания [2, 6–9]. По нашим данным, восстановление микробиоценоза толстой кишки является специфическим маркером нормализации биоценозов в остальных микробиотопах [10].

В последние годы внимание исследователей все чаще привлекают вопросы, связанные со значением микрофлоры матери в осуществлении естественной динамики развития иммунитета у новорожденного ребенка [2, 8, 9]. Основываясь на экспериментальных исследованиях, было высказано предположение о том, что в организме беременной женщины постоянно происходит спонтанная или индуцированная различными факторами гибель микроорганизмов, что сопровождается высвобождением соответствующих антигенов и их сорбцией. Трансплацентарное проникновение микробных антигенов ведет к их поступлению в вилочковую железу плода и образованию в ней предшественников Т-супрессорных клеток. В процессе внутриутробного развития антигенная доза становится все больше, накапливаются клетки-предшественники, которые вскоре после рождения мигрируют из тимуса в ассоциированную с пищеварительным трактом лимфоидную ткань. Здесь, взаимодействуя с антигенами первых попавших в организм новорожденного микроорганизмов, они дифференцируются в Т-супрессорные клетки, обеспечивающие толерантность к тем микроорганизмам, которые в максимальной степени индуцировали у плода формирование клеток-предшественников [11].

С помощью совершенствования техники кордоцентеза установлены новые данные, которые позволяют оценить возможности иммунной системы плода антенатального периода жизни в реагировании на антигенные раздражители и развитии иммунитета у детей. Получены достаточно отчетливые признаки поляризации иммунного ответа плодов по пути Th2 от женщин, страдающих атопией. Это коррелировало с высокой частотой и ранними сроками появления аллергической патологии в первые месяцы жизни у таких детей. В группе плодов, развивающихся у беременных, инфицированных цитомегаловирусом, выявлено явное реагирование Т-лимфоцитов по пути Th1 [11].

Память иммунной системы на микробные агенты, попадающие в плод от матери через плаценту, сохраняется и во взрослом организме. Это положение требует внимания педиатров-интернистов, им необходимо учитывать его для предотвращения развития негативных иммунологических реакций к пищевым антигенам или формирования врожденной сниженной колонизационной резистентности у новорожденных (часто возникающей после антибиотикотерапии беременных женщин).

Таким образом, плацентацию и длительное эмбриональное развитие в утробе матери необходимо рассматривать как ценнейший эволюционно приобретенный механизм длительной адаптации плода и его иммунологического аппарата к микрофлоре матери и семьи, с которой он встретится после рождения, что объясняет целесообразность совместного пребывания матери и ребенка в одной палате родильного дома.

Заселение ЖКТ после рождения происходит в рострально-каудальном направлении. Формированию нормальной микрофлоры кишечника новорожденного ребенка способствует раннее, в течение получаса после рождения, прикладывание к груди. Есть данные о том, что молочнокислая флора накапливается в значительном количестве на поверхности сосков кормящей женщины и попадает в молоко. Доказано, что в грудном молоке родильниц в первые 7 сут после родов обнаруживаются бифидобактерии, лактобациллы, энтерококки и факультативные микроорганизмы.

Современной медицинской наукой грудное вскармливание определяется как золотой стандарт детского питания. Бифидогенный эффект могут оказывать такие составляющие грудного молока, как b-лактоза, галактоза, фукоза, n-ацетилглюкозамин, сиаловая кислота и лактоферрин. На сегодняшний день получены достоверные доказательства того, что олигосахариды, являющиеся одним из важнейших компонентов грудного молока, считаются естественным бифидогенным фактором и обладают уникальной способностью влиять на характер кишечной микрофлоры новорожденных и детей грудного возраста. В верхних отделах ЖКТ олигосахариды не подвергаются расщеплению и доходят в неизмененном виде до толстой кишки, где подвергаются процессу ферментации бифидобактериями. Во время ферментации образуются молочная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты, которые воздействуют на консистенцию кала и частоту актов дефекации [12]. У детей, находящихся на грудном вскармливании, рН кала ниже, чем у детей, получающих искусственные смеси, благодаря именно высокой кислотности кала осуществляется подавление роста потенциально патогенных микроорганизмов.

В результате многочисленных исследований показано, что материнское молоко содержит цитокины, обладающие иммуномодуляторными функциями; противовоспалительные факторы; агенты, изменяющие физиологическое состояние гастроинтестинального тракта от адаптированного к внутриутробной жизни до адаптированного к жизни во внешней среде. Доказано, что выживаемость агентов материнского молока в гастроинтестинальном тракте связана со снижением продукции протеаз поджелудочной железой и кислоты желудком ребенка [6, 8].

Сроки первого прикладывания к груди и последующее грудное вскармливание во многом определяют скорость формирования общего биоценоза. Так, установлено, что бифидобактерии, преобладающие в составе кишечной микрофлоры детей, получающих грудное молоко, ассоциированы с такими положительными эффектами для детского организма, как устойчивость к инфекционным заболеваниям и правильное развитие механизмов иммунного ответа. По данным финских ученых, которые проводили двойное слепое плацебо-контролируемое исследование среди 62 пар мать-младенец, пробиотики, применяемые во время беременности и кормления грудью, способны усилить иммунопротективный потенциал грудного вскармливания и защитить ребенка от атопического дерматита в течение первых 2 лет жизни. При этом у матерей, получавших пробиотики во время беременности и лактации, отмечалось увеличение уровня противовоспалительного цитокина TGF-b в молоке.

При анализе динамики становления кишечной микрофлоры у здоровых доношенных новорожденных, рано приложенных к груди, находящихся в родильном доме в отделении совместного пребывания с матерью, у которой имелись оптимальные показатели биоценоза толстой кишки, было установлено, что с момента рождения ребенка в фекалиях уже определяются в большом количестве полноценные Escherichia coli, количество которых, начиная с 4-х суток жизни, постепенно уменьшается. В первые 2 сут после рождения обнаруживаются бактерии родов Lactobacillus и Bifidobacterium, частота и количество которых увеличивается в динамике 1-й недели жизни. В то же время при более позднем прикладывании к груди формирование адекватного биоценоза кишечника затягивается до 2–3 нед [4].

Существенную роль в последние годы приобретает изучение колонизации новорожденных условно-патогенными микроорганизмами: стафилококками, грамотрицательной флорой, грибами. Доказано, что на протяжении первых 5–6 дней жизни ребенка происходит вытеснение штаммов микроорганизмов, полученных от матери в процессе родов и интенсивная колонизация кишечника госпитальными штаммами условно-патогенных микроорганизмов, в частности Klebsiella pneumoniae. Источником такой колонизации в первую очередь является персонал родильных домов, особенно с централизованной системой обслуживания, при которой новорожденные большую часть времени оторваны от матери [13].

Существенными для педиатров фактами являются результаты пролонгированного исследования характера и степени микробной колонизации фекалий 235 детей, родившихся в родильных домах Москвы [11]. Было установлено, что кишечный дисбактериоз I–II степени существует у 50% здоровых грудных детей, дисбактериоз III–IV степени – у 25%, причем такие дисбиотические изменения преобладают в возрасте от 1 до 6 мес, и только 10–15% детей имеют их во втором полугодии жизни. Из чего автор делает закономерный вывод: становление кишечного биоценоза не ограничивается только неонатальным периодом жизни ребенка, именно первое полугодие является наиболее ответственным и напряженным этапом развития нормальной кишечной микрофлоры. И далее – при отсутствии клинических симптомов кишечной дисфункции, наличии стабильной прибавки массы тела, удовлетворительном аппетите и нормальном состоянии детей до 6 мес жизни, но с обнаруженными отклонениями микробного состава фекалий коррекции дисбактериоза кишечника не требуется.

Принципиально важным в клиническом отношении следует считать проведенные исследования, которые показали, что формирование микробиоценоза у детей групп риска, например недоношенных, зависит от гестационного возраста, особенностей течения неонатального периода и характеризуется различным соотношением микроорганизмов [1]. Более интенсивное заселение кишечника E. coli и лактозонегативными энтеробактериями происходит у детей, рожденных до 31-й недели гестации. Микрофлора кишечника детей, родившихся на 32–36-й неделе гестации, представлена большим содержанием грибов рода Candida, микробов рода Proteus и небольшим количеством бифидофлоры. У недоношенных новорожденных при наличии сочетанной патологии (инфекционный процесс и поражение центральной нервной системы) регистрировались лактозонегативные энтеробактерии, E. coli со слабо выраженными ферментативными свойствами, Proteus, грибы рода Candida, бифидофлора фактически отсутствовала, либо выявлялась в чрезвычайно низких концентрациях. Бесспорно, подобная ситуация требует оптимизации профилактических и лечебных мероприятий, способствующих скорейшей адаптации маловесного ребенка в постнатальном периоде.

В группу риска по срыву адаптационных возможностей и развитию синдрома гиперколонизации толстой кишки в раннем неонатальном периоде выделяют новорожденных, родившихся от матерей с хроническими заболеваниями ЖКТ, почек и гениталий, особенно с обострением процесса во время беременности. Установлено, что микроэкологические нарушения толстой кишки в раннем неонатальном периоде проявляются дефицитом бифидобактерий, высокой частотой обнаружения условно-патогенных бактерий и их преобладанием в общем биоценозе. Также в исследованиях было обнаружено, что у младенцев с дисбактериозом характер нарушений кишечной микрофлоры практически полностью совпадает с таковыми у кормящей матери. Сделан практический вывод, из которого следует, что общим и обязательным условием позитивного эффекта должна являться одновременная коррекция микрофлоры ребенка и его матери [14].

В связи с этим крайне важным является выбор пробиотического средства, которое отвечало бы следующим требованиям: было эффективным в плане уменьшения интенсивности или купирования клинических симптомов, имело низкий риск развития побочных эффектов как в начале терапии, так и при длительном использовании, его можно было бы применять у пациентов с различной этиологией дисбактериозов и любого возраста.

В реальной медицинской практике для эмпирической коррекции нарушений микрофлоры выбор пробиотика – довольно сложная задача. Проведенные в нашей стране многочисленные, контролируемые клинические испытания с привлечением большого числа взрослых пациентов и детей всех возрастных групп доказали высокую эффективность и хорошую переносимость пробиотика хилак форте. С точки зрения фармакокинетики специфические особенности химической структуры хилак форте обусловливают его преимущества перед другими пробиотиками. Как известно, основу данного препарата составляют компоненты микробных клеток или их метаболитов, что позволяет им при попадании в ЖКТ сразу же оказывать регулирующий эффект в отношении функционального состояния кишечника, его микрофлоры, а также экологического баланса других биотопов. Современные научные данные свидетельствуют о том, что в результате перорального применения хилак форте обеспечивает эрадикацию большинства гнилостных и газообразующих микроорганизмов (стафилококки, протеи, клебсиеллы, дрожжевые грибы и др.), способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим путем, что выражается стабилизацией или нормализацией общего уровня летучих жирных кислот и их соотношений в кале. Установлено, что при этом создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и обеспечивалась регенерация поврежденной слизистой оболочки толстой кишки. Убедительно показано, что хилак форте повышает адаптационные возможности организма, его противоинфекционную и антитоксическую резистентность. Очень важно, что пробиотик не имеет клинически значимых лекарственных взаимодействий, может применяться на фоне антибиотиков и цитостатиков, снижая их побочное (дисбиотическое и токсическое) действие [13, 15–18]. Таким образом, целесообразность включения хилак-форте в разряд перспективных средств заключается прежде всего в том, что он обладает широким спектром биологической активности.

Положительными качествами препарата считаются его хорошая переносимость при минимуме нежелательных реакций, что представляет значительный практический интерес, так как безопасность хилак-форте позволяет использовать его в неонатологии, у детей раннего возраста, а также у беременных и кормящих женщин. По данным проведенного нами опроса, в котором участвовали врачи-педиатры, детские гастроэнтерологи, семейные врачи из различных районов Московской области, детям раннего возраста с типичными признаками кишечных дисфункций чаще всего назначается хилак форте. Препарат является одним из наиболее доступных пробиотиков, выпускаемых в детской форме, которая обеспечивает легкость предписанного дозирования его в зависимости от возраста ребенка.

Таким образом, высокая терапевтическая эффективность, благоприятные фармакокинетические свойства, возможность использования вместе с другими лекарствами, высокий профиль безопасности, удобный режим приема делают хилак форте одним из самых оптимальных и перспективных пробиотиков, продолжающееся изучение которого открывает все новые возможности применения его в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА
1. Акоев Ю.С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1999.
2. Копанев Ю.А., Соколов А.Л. Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микроэкологических нарушений у детей. М., 2002.
3. Степурина О.В. Первичное инфицирование ребенка. Инфекционные заболевания детей и экология человека. Ставрополь, 1999; 92–7.
4. Фролова Н.А. Особенности формирования микробиоценоза у детей раннего возраста в зависимости от микробного пейзажа кишечника матери. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Смоленск, 2001.
5. Никитенко В.И., Ткаченко Е.И., Стадников А.А. и др. Транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта – естественный защитный механизм. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2004; 1: 48.
6. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. Методическое пособие. М., 2001.
7. Карпунина Т.И., Горовиц Э.С., Чиненкова А.Н., Перевалов А.Я. Повышение эффективности терапевтического действия пробиотиков. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1998; 2: 104–7.
8. Костоломова Г.А. Клинико-иммунологический анализ дисбиотических состояний у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Тюмень, 2001.
9. Кузнецова Г.Г. Оценка дисбиотических отклонений в кишечной микрофлоре. Тезисы докладов научно-практического семинара "Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза". М., 2003; 19–25.
10. Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде. РМЖ. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004; 12 (16): 957–9.
11. Самсыгина Г.А., Савельева Г.М., Конопляников А.Г. и др. Характеристика иммунного ответа плода в перинатальном периоде жизни в норме и при патологии. Материалы конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". М., 2002.
12. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения. Тер. арх. 2001; 2: 67–72.
13. Урсова Н.И. Нарушения микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей. Руководство для практикующих врачей. Под редакцией Римарчук Г.В. М.: Прототип, 2005.
14. Ваулина О.В., Холодова И.Н. Биофитокоррекция дисбактериоза у детей грудного возраста. Тезисы докладов научно-практического семинара "Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза". М., 2003, 34–41.
15. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А. и др. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999; 1: 66–70.
16. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003.
17. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Consilium Medicum. 2004; 1: 31–4.
18. Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С., Соловьева А.И., Блохина Т.А. Применение Хилак-форте у больных острыми и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и дисбактериозом кишечника. Материалы IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2001.