Опубликовано в журнале:
«Consilium Medicum / Педиатрия», 2004, Том 06, №2, с. 8216

Клинико-лабораторная эффективность пробиотика метаболического типа хилак-форте при острых кишечных инфекциях у детей

Л.Н.Мазанкова, Н.О.Ильина, О.А.Кондракова, А.М.Затевалов, Г.Ю.Яковлева
Кафедра детских инфекций РМАПО, НИФ "Ультрасан" ГУ МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского, Тушинская ДГБ, Москва

Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) в педиатрии сохраняет свою актуальность на современном этапе ввиду широкой распространенности, значительной частоты развития тяжелых и осложненных форм болезни и постинфекционных нарушений пищеварения, особенно у детей раннего возраста. По данным отечественной и зарубежной литературы, ведущее место в структуре ОКИ занимают вирусные диареи, среди которых первое место принадлежит ротавирусной инфекции (60–80%) [1–4]. Однако, несмотря на значительные успехи в изучении эпидемиологии вирусных кишечных инфекций, внедрение в широкую лабораторную практику многих современных прямых методов детекции вирусов и их генетического материала в настоящее время остается весьма проблематичным. Поэтому основная задача практического врача на ранних этапах болезни – по совокупности клинико-анамнестических данных установить осмотический тип диареи, характерный для вирусной этиологии заболевания. Это необходимо в первую очередь для проведения адекватной этиопатогенетической терапии.

В настоящее время по-прежнему продолжается поиск новых диагностических критериев, в том числе позволяющих комплексно оценить состояние кишечной микрофлоры. Одним из новых и наиболее перспективных направлений оценки микроэкологии кишечника в норме и при патологии является определение метаболической активности микрофлоры по спектру летучих жирных кислот (ЛЖК). ЛЖК представляют собой метаболиты – конечные продукты ферментации сахаролитической анаэробной микрофлоры (бифидобактерий, бактероидов, фузо-, эубактерий, пептострептококков). Они участвуют в осуществлении большинства физиологических функций эндогенной микрофлоры в организме, основными из которых являются поддержание гомеостаза, в том числе водно-электролитного баланса, энергообеспечение колоноцитов, участие в регуляции моторики и иммунокоррекции, противовирусное и антибактериальное действие и т.д. Известно, что при различных патофизиологических состояниях желудочно-кишечного трактат (ЖКТ) и его заболеваниях процесс образования, всасывания и утилизации ЛЖК нарушается; поэтому общая концентрация и особенно соотношения отдельных ЛЖК в фекалиях меняются. Следовательно, разнонаправленные отклонения от физиологической нормы уровней и спектров этих метаболитов могут служить биохимическими маркерами структурных и функциональных нарушений кишечного микробиоценоза и патологических состояний, связанных с микробиологическим дисбалансом [5].

Другой немаловажной задачей остается поиск новых эффективных схем этиопатогенетической терапии вирусных кишечных инфекций. Наиболее изученным и во многом практически реализованным направлением терапии ОКИ различной этиологии является применение пробиотиков на основе микробов – представителей нормальной микрофлоры: бифидо-, лактобактерий, микробов-антагонистов, как в моно-, так и в поликомпонентном составе (см. таблицу). Несмотря на широкое использование, биопрепараты на основе живых микроорганизмов не всегда оказываются эффективными. Это может быть связано как с быстрой элиминацией вводимых в агрессивную среду штаммов из-за высокой толерантности иммунной системы к собственной микрофлоре, так и с низкой активностью лиофилизированных бактерий в ЖКТ [6]. Поэтому наиболее перспективным является внедрение в клиническую практику пробиотиков метаболического типа, созданных на основе компонентов микробных клеток и/или их метаболитов, в том числе короткоцепочечных жирных кислот. Этот класс препаратов осуществляет регулирующее влияние на микроэкологию кишечника и симбиотные отношения микрофлоры и макроорганизма. Такая терапия наиболее физиологична, поскольку направлена на создание оптимальных условий для роста собственной нормальной микрофлоры и позволяет организму ребенка самому справиться с заболеванием, а также сводит к минимуму возможность побочных эффектов от терапии, что особенно актуально в педиатрической практике [7].

Классификация пробиотиков

Пробиотики	Отечественные	Зарубежные
1. Монопробиотики
Бифидо-	Бифидумбактерин Бифидумбактерин-форте Пробифор Кальцилум Биосорб-бифидум	Bifidogene Bifidez Eugalan Из исследуемой группы были исключены больные тяжелыми формами заболевания, а также пациенты, в терапии которых использовались антибиотики
Лакто-	Лактобактерин Биобактон Гастрофарм	–
Коли-	Колибактерин	–
2. Полипробиотики (из нескольких штаммов бактерий – представителей нормальной микрофлоры)	Бификол Бифацид Ацилакт Бифилонг	Linex Trevis Ortobakter Laktopriv Omniflora
3. Самоэлиминирующиеся антагонисты (не вегетирующие в организме человека в естественных условиях)	Споробактерин Бактиспорин Биоспорин А-бактерин	Бактисубтил (флонивин В) Энтерол
4. Комбинированные пробиотики (синбиотики) Штаммы бактерий – представителей нормальной микрофлоры с добавлением стимуляторов роста	Лакто: Аципол, кипацид Коли: Биофлор	Бифиформ
5. Метаболические пробиотики (на основе компонентов микробной клетки и/или метаболитов)	–	Хилак-форте

Представителем класса пробиотиков метаболического типа является хилак-форте ("Hylak Forte", фирма "Ratiopharm") – препарат, представляющий собой оптимизированный набор метаболитов нормальной микрофлоры: молочную кислоту, аминокислоты, ЛЖК и прочие ингредиенты. Препарат создает оптимальный уровень pH в просвете кишечника, неблагоприятный для роста патогенной и условно-патогенной микрофлоры, повышает колонизационную резистентность слизистой оболочки, способствует восстановлению микроэкологии кишечника через нормализацию индигенной микрофлоры. Помимо этого, под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К, улучшаются физиологические функции и регенеративные процессы в слизистой оболочке ЖКТ, восстанавливается нарушенный водно-щелочной баланс в просвете кишечника.

Возрастные дозы препарата для детей 1–3 лет составляют 20–30 капель 3 раза в сутки. Препарат принимают внутрь до приема пищи в небольшом количестве жидкости, исключая молоко.

Целью данного исследования явилась оценка клинико-лабораторной эффективности препарата "Хилак-форте" у детей при ОКИ вирусной этиологии в острый период болезни и его влияния на метаболитный статус.

Материал и методы

Исследования проводились на базе 4-го инфекционного отделения и кабинета катамнеза Тушинской детской городской больницы у стационарных и амбулаторных больных. Под наблюдением находились 24 ребенка обоего пола с легким и среднетяжелым течением ОКИ, включенных в основную группу, и 20 детей, составивших группу сравнения. Все дети, вошедшие в исследование, были сопоставимы для статистической обработки полученных результатов по возрасту (1–3 года), патогенезу развития диарейного синдрома (осмотический тип диареи) и топике поражения ЖКТ. Из исследования были исключены больные тяжелыми формами заболевания, а также пациенты, в терапии которых использовались антибиотики.

Все дети были госпитализированы в стационар не позднее вторых суток болезни. Амбулаторно, до момента госпитализации получали симптоматическую терапию: жаропонижающие, спазмолитики, противорвотные средства. С первых суток пребывания в стационаре всем детям проводили "базисную" терапию, включающую диету (соответствующую возрасту, тяжести состояния с учетом наличия аппетита, рвоты), регидратационную терапию в зависимости от наличия и степени тяжести эксикоза (оральная регидратация или внутривенная инфузионная терапия), симптоматическую терапию по показаниям. Хилак-форте назначали детям основной группы по 20–30 капель 3 раза в день. Продолжительность терапии препаратом "Хилак-форте" составила 7 дней. В группе сравнения дети получали пробиотик "Бифидумбактерин" по 5 доз 3 раза в день.

Клинические наблюдения

Клинический эффект терапии оценивали по данным клинических наблюдений: улучшению общего самочувствия, срокам исчезновения симптомов интоксикации, тошноты, рвоты, абдоминального синдрома, явлений метеоризма, купирования признаков эксикоза, срокам нормализации стула.

Лабораторные исследования

В комплекс лабораторной диагностики наряду с общеклиническими анализами крови и мочи были включены бактериологический анализ кала на кишечную группу и исследование фекалий на наличие ротавирусного антигена методом латекс-агглютинации. Кроме того, всем детям, вошедшим в исследуемую группу, двукратно до и после лечения проводили комплексное исследование кала, включающее копрологию, оценку микробиоценоза кишечника с определением метаболической активности микрофлоры по количественному содержанию и спектрам ЛЖК методом газожидкостной хроматографии. Данное исследование проведено на базе НИФ "Ультрасан" ГУ МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского.

Результаты и обсуждение

Среди 24 детей основной группы – 12 (50%) мальчиков и 12 (50%) девочек в возрасте от 1 до 3 лет, средний возраст больных детей составил 2,06±0,74 года. По тяжести течения кишечной инфекции все дети были распределены следующим образом: у 11 (45,8%) из них была легкая форма заболевания, а у 13 (54,2%) – среднетяжелая. Этиологический диагноз был расшифрован в 10 случаях, что составило 41,6%. У всех этих детей выявлен ротавирус, причем у 2 детей из одной семьи наряду с ротавирусом выделена Salmonella Enteritidis jena. В остальных 14 (58,3%) случаях этиология заболевания осталась нерасшифрованной. Однако у всех детей независимо от результатов лабораторного исследования клинически отмечен осмотический тип диареи. Топика поражения ЖКТ у всех детей также была идентичной: заболевание протекало с вовлечением в патологический процесс верхних отделов ЖКТ (гастроэнтериты, энтериты) и в 100% случаев сопровождалось явлениями метеоризма.

У 10 (41,6%) детей основной группы до момента заболевания имелся отягощенный фон в виде: атопического дерматита (6 детей), функциональных нарушений ЖКТ (ДЖВП – 3 ребенка, функциональные запоры – 2 ребенка), у 1 ребенка – лактазная недостаточность. У 9 детей этой группы ранее были выявлены те или иные нарушения в составе кишечной микрофлоры, по поводу чего проведены курсы терапии различных пробиотиков.

Анализируя динамику основных клинических синдромов ОКИ у детей, получавших хилак-форте, установлено, что во всех случаях положительный эффект в той или иной степени направлен на уменьшение или полное исчезновение симптомов инфекционного токсикоза, сокращение частоты стула, улучшение его характера и консистенции, купирования рвоты и вместе с тем уменьшение выраженности эксикоза.

Так, симптомы интоксикации до начала лечения отмечены у 41,6% детей в основном со среднетяжелым течением инфекции. Продолжительность интоксикации в исследуемой группе колебалась от 1 до 3 дней и в среднем составила 2,2±0,66 дня против 2,7±0,7 дня в группе сравнения. Причем к концу 2-х суток пребывания в стационаре у всех детей основной группы отмечено значительное улучшение состояния: они становились более активными, исчезали вялость и слабость, снижалась температура тела, появлялся аппетит. Средняя продолжительность лихорадочного периода составила 1,95±0,65 дня (3,1±0,6 дня в группе сравнения).

Рвота в начале заболевания имела место у 23 (95,8%) детей основной группы; выраженность ее колебалась от 1 до 12 раз в сутки и в ряде случаев определяла развитие эксикоза. Однако к концу первых суток на фоне проводимой регидратации отмечено значительное сокращение частоты рвоты, а у 4 (17,3%) детей она полностью купировалась. Средняя продолжительность симптома "рвота" составила 2±0,67 дня (2,6±0,6 дня в контроле). У 19 (79%) детей исследуемой группы заболевание сопровождалось абдоминальным синдромом, потребовавшим в некоторых случаях (у 29% детей) исключения острой хирургической патологии. Боли в животе были без четкой локализации и всегда сопровождались урчанием при пальпации по ходу кишечника и явлениями метеоризма. Продолжительность абдоминального синдрома колебалась от 1 до 3 дней и в среднем составила 1,5±0,6 дня. Наиболее постоянным признаком, встречающимся у всех больных обеих групп, был кишечный синдром. Частота стула при среднетяжелых формах инфекции была наибольшей (от 7 до 15 раз в сутки) и в среднем составила 10,2±2,38 раза в сутки. При легком течении кишечной инфекции частота стула не превышала 6 раз в сутки (в среднем 3,9±1,04 раза в сутки). Во всех случаях независимо от этиологии и тяжести инфекции стул носил водянистый характер, без патологических примесей; у 8 (33,3%) детей в стуле визуально определялись непереваренные кусочки пищи. Продолжительность диареи колебалась от 2 до 6 сут и в среднем составила 3,58±0,97 дня в основной группе против 4,13±1,01 дня в группе сравнения.

В зависимости от выраженности патологических потерь жидкости, особенно при неадекватно проводимой регидратационной терапии в первые часы болезни, у 11 (45,8%) детей основной группы отмечены явления эксикоза от I до II степени (в 54,5% случаев – I степени, в 36,3% – I–II степени, в 9% – II степени). В 45,4% случаев детям с выраженным эксикозом в течение первых 2 сут с целью регидратации потребовалось проведение внутривенной инфузионной терапии. Длительность эксикоза на фоне лечения не превысила 3 сут и в среднем составила 1,8±0,72 дня. У 50% детей группы сравнения также отмечались явления эксикоза I–II степени. Средняя продолжительность эксикоза в этой группе составила 2,2±0,79 дня.

Продолжительность лечения и пребывания в стационаре детей, больных ОКИ, колебалась от 2 до 7 дней и в среднем составила 4,6±1,25 дня в исследуемой группе (5,7±1,06 дня в группе сравнения). Длительность госпитализации в основном определялась тяжестью заболевания (5,4±0,77 дня при среднетяжелых формах против 3,6±0,92 дня в случае легких) и наличием фоновой патологии (5,6±0,84 дня у детей с отягощенным фоном против 3,9±0,95 дня у детей, ранее здоровых). Клинически все дети, вошедшие в исследование, были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии с улучшением самочувствия и купированием основных клинических синдромов. Переносимость препарата оценивалась родителями как "очень хорошая" в 29% случаев, "хорошая" в 50%, "удовлетворительная" в 21% случаев. Ни в одном случае отмены препарата не потребовалось.

Всем детям исследуемой группы в течение последующих 2 нед после выписки из стационара проведено катамнестическое наблюдение за состоянием здоровья с повторным исследованием метаболической активности кишечной микрофлоры по окончании курса терапии препаратом "Хилак-форте" (на второй неделе). В ходе катамнестического наблюдения после выписки из стационара ни у одного ребенка не отмечено ухудшения состояния. У всех детей была нормальная температура тела, аппетит, физическая активность. У 2 (8,3%) детей с отягощенным фоном (пищевая аллергия у 1 ребенка и функциональный запор у 1) отмечены функциональные нарушения ЖКТ в виде задержки стула в течение 1–2 сут. Им была рекомендована диета, назначены панкреатические ферменты, на фоне чего через 1 нед отмечена положительная динамика.

Таким образом, у детей, больных ОКИ с осмотическим типом диареи, получавших в острый период наряду с регидратационной терапией курс препарата "Хилак-форте", отмечено достоверно (p<0,05) более быстрое и стойкое купирование основных проявлений болезни (интоксикации, эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в стационаре по сравнению с группой детей, получавших бифидумбактерин, что позволяет рекомендовать хилак-форте в качестве средства патогенетической терапии легких и среднетяжелых форм неинвазивных ОКИ у детей.

Результаты лабораторных методов исследования и выводы

В ходе анализа результатов лабораторного обследования существенных отклонений от нормы в показателях общеклинических анализов крови и мочи не выявлено.

При исследовании микробиоценоза в острый период болезни у 100% детей отмечены изменения в количественном и качественном составе кишечной микрофлоры, соответствующие I–II степени дисбактериоза, которые проявлялись в основном пониженным уровнем бифидо- и лактофлоры, снижением общего количества кишечной палочки, сопровождающееся ростом E. coli с измененными ферментативными свойствами. На этом фоне отмечался рост популяций условно-патогенной микрофлоры, чаще всего в сочетании (в 8% – стафилококк, 37,5% – энтерококк, 3% – протей, 11% – клебсиелла, 11% – Candida). При исследовании микрофлоры в динамике через 7 дней от начала лечения существенных изменений в ее составе не выявлено.

Одновременно с исследованием микрофлоры кишечника проводили оценку ее функциональной активности по совокупности показателей уровней и спектров ЛЖК, являющихся продуктом жизнедеятельности наиболее функционально значимой анаэробной сахаролитической флоры с параллельной оценкой копрологических показателей (см. рисунок). У всех детей, включенных в исследование, выявлен как исходно низкий общий уровень метаболитов (суммарная концентрация ЛЖК) и угнетение анаэробных популяций (анаэробный индекс), особенно в группе детей со среднетяжелым течением ОКИ, так и изменения в спектрах отдельных ЛЖК (С2, СЗ, С4 и их изоформ) с нарушением их соотношений, отражающих нарушения в структуре анаэробной популяции, энергодефицит колоноцитов. По данным копрологии, у 23 (95,8%) больных выявлены изменения в виде нарушения переваривания жиров и углеводов, отражающие функциональные нарушения поджелудочной железы и недостаток желчеотделения, сопровождающие кишечные инфекции вирусной этиологии. На фоне 7-дневного курса терапии препаратом "Хилак-форте", несмотря на отсутствие существенных изменений в структуре кишечной микрофлоры, отмечается улучшение в метаболитном статусе, и в первую очередь отмечается тенденция к нормализации общего уровня ЛЖК и их соотношений. Улучшается функциональное состояние анаэробной популяции. Вместе с тем имеет место улучшение копрологических показателей.

Биохимические показатели микрофлоры кишечника на фоне терапии препаратом "Хилак-форте" в зависимости от тяжести течения ОКИ.

Биохимические показатели в группах с разной степенью тяжести, в среднем до и после лечения препаратом: а – суммарная концентрация метаболитов ЛЖК; б – анаэробный индекс (вклад в метаболизм анаэробной микрофлоры; в – соотношение уксусной, пропионовой и масляной кислот (С2:СЗ:С4); г – отношение сумм изоформ к нормальным формам масляной, валериановой, капроновой кислот.

Таким образом, проводимый наряду с микробиологическим исследованием биохимический анализ кала по уровням и спектрам ЛЖК дает возможность быстро и комплексно оценить не только структурные, но и функциональные изменения микрофлоры, встречающиеся у больных острыми кишечными инфекциями вирусной этиологии, что позволяет считать назначение им пробиотиков метаболического типа патогенетически обоснованным. На фоне терапии препаратом "Хилак-форте" наряду с положительным клиническим эффектом отмечается улучшение метаболической активности индигенной флоры, без существенных изменений в ее структуре, что доказывает преимущество комплексного анализа, включающего исследование уровней и соотношений ЛЖК над "рутинным" микробиологическим исследованием и позволяет по-новому интерпретировать его результаты.

ЛИТЕРАТУРА
1. Васильев Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирусная инфекция. СПб.: Лань, 2000.
2. Ключарева А.А., Раевнев А.Е., Малявко Д.В., Панько О.А. Ротавирусная инфекция у детей. http///vww.drmed .
3. Ardren-Holmes SL et al. Pediatric Infect Dis J 1999; 18 (7): 614–9.
4. Dennehy PH. Pediatric Infect Dis J 2000; 9 (Suppl. 10): 103–5.
5. Кондракова О.А., Бабин В.Н, Грубова Е.А., Дубинин А.В., Затевалов A.M., Мельников В.А., Брико Н.И. Комплексная оценка микроэкологических и функциональных нарушений толстого кишечника для обеспечения этиотропной терапии. Пособие для врачей. М., 2003; с. 3–5.
6. Урсова Н.И. Перспективы применения пробиотиков метаболитного типа. Consilium medicum (Приложение). 2003; 5 (6):
7. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Consilium medicum (Гастрэнтерология) 2004; 1: 31–4.