Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2007, №6, с. 82-87

Эффективность Хилака форте при коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике у детей с атопическим дерматитом

В. А. Пастухова¹, О. В. Зайцева¹, М.Д. Ардатская^2
1Кафедра педиатрии, МГМСУ, Москва
²ФГУ УНМЦ УД Президента РФ, Москва

Дисбактериоз кишечника является частым спутником атонического дерматита у детей, утяжеляющим течение этого заболевания. Ведущее место в коррекции микроэкологических нарушений у детей занимают пребиотики метаболического типа, например Хилак форте, вызывающие селективную стимуляцию роста или метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника. Представлены результаты исследования по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Хилак форте в составе комплексной терапии детей с атоническим дерматитом. Включенным в исследование 88 больным проводили комплексную терапию атонического дерматита с применением Хилак форте или без него. Применение этого пребиотика в течение 1-2 месяцев способствовало более выраженным положительным изменениям толстокишечного микробиоценоза, подтвержденным данными микробиологического исследования и результатами изучения короткоцепочечных жирных кислот в кале. Установлено, что Хилак форте является препаратом, изменяющим внутриполостную среду толстой кишки, в результате чего создаются условия для нормальной и эффективной жизнедеятельности облигатной микрофлоры. Отсутствие побочных эффектов и осложнений позволяет рекомендовать его включение в комплексную терапию атонического дерматита у детей.

Введение

Под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением качественного и количественного состава нормофлоры с последующими метаболическими и иммунологическими нарушениями, а также с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств [8, 9].

Индигенная микрофлора кишечника — важная метаболическая система, участвующая в синтезе и деградации эндогенных и чужеродных субстанций. Она является основной структурой, на которой происходит абсорбция и через которую проходит перемещение как полезных, так и чужеродных агентов [10].

Однако этим физиологическое значение кишечной микрофлоры для организма человека не ограничивается [2, 5, 6, 12]. Можно выделить локальные и системные функции микробиоты *, перечень которых представлен в табл. 1.
* Под микробиотой понимают всю совокупность живых микроорганизмов: бактерий, вирусов, простейших и других, населяющих макроорганизм хозяина.

Таблица 1. Физиологическое значение нормальной микрофлоры.

Местные эффекты

Трофическая функция. Стимуляция локального иммунитета (синтез иммуноглобулинов, антител, трансформация лимфоцитов). Бактериостатический и антиадгезивный эффекты. Противовирусная защита хозяина. Поддержание необходимых параметров гомеостаза (редокс-потенциала, рН, реологических характеристик) в контактной зоне: - участие в регуляции газового состава кишечника; - регуляция моторной активности кишечника

Системные эффекты

Системная стимуляция иммунитета. Участие в образовании вторичных нутриентов (за счет симбионтного пищеварения). Участие в обмене электролитов и поддержании ионного гомеостаза. Участие в обмене желчных кислот. Участие в обмене мочевой кислоты. Участие в синтезе биотина, фолиевой кислоты, витаминов группы В и К, гистамина, серотонина. Участие в синтезе эстрогеноподобных веществ, влияющих на дифференцировку и пролиферацию эпителиальных тканей, экспрессию генов или изменение их эффектов. Выведение из организма токсических продуктов за счет сорбентных свойств. Участие во всасывании воды. Участие в инактивации ферментов (энтерокиназы, щелочной фосфатазы). Участие в синтезе холестерина. Участие в трансформации билирубина

Необходимо отметить, что системные эффекты кишечной микрофлоры осуществляются в основном путем реализации дистанционных взаимодействий [1, 2], которые поддерживаются за счет обмена низкомолекулярными метаболитами и сигнальными молекулами "микробиотного" происхождения: монокарбоновыми (короткоцепочечными жирными) и дикарбоновыми кислотами, их солями, циклическими нуклеотидами, оксикислотами, аминокислотами, аминами (гистамином, серотонином) и др.

Установлено, что нормальным состав кишечной микрофлоры может быть только при нормальном физиологическом состоянии организма. Как только в организме происходят патологические изменения, меняются и состав, а также свойства кишечной микрофлоры, нарушаются ее локальные и системные функции [5, 6, 12].

Различные нарушения в составе кишечной микрофлоры достаточно часто выявляются у детей с аллергическими заболеваниями, в т. ч. атопическим дерматитом [3]. Среди факторов, способствующих развитию микроэкологических нарушений у детей с атопией, можно выделить особенности местного иммунитета, массивную медикаментозную терапию, заболевания органов пищеварения и т. д.

Как правило, дисбиотические сдвиги у детей с аллергией имеют характер вторичных изменений. Доказано, что их клиническая выраженность уменьшается на фоне лечения основного заболевания [3, 5—7]. Однако при наличии глубоких изменений в составе биоценоза кишечника, выражающихся в подавлении защитной микрофлоры, активном вегетировании представителей условно-патогенной микрофлоры {Staphylococcus aureus, бактерий рода Proteus, Klebsiella, грибов рода Candida и др.), сопровождающихся явлениями интоксикации и повышением проницаемости кишечного барьера, происходит утяжеление аллергического процесса [3, 7]. Кроме того, при этом формируется дефицит ряда облигатных микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл, что способствует ослаблению защитных систем организма, общих и местных иммунных реакций.

Успех медикаментозной коррекции дисбиотических нарушений у детей с атопическим дерматитом во многом определяется использованием комплексного подхода с учетом индивидуальных особенностей организма, характера течения основного заболевания и степени выраженности изменений в составе кишечной микрофлоры [3, 6].

Ведущее место в коррекции микроэкологических нарушений у детей занимают пребиотики, к числу которых относятся лекарственные препараты или биологически активные добавки микробного или немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм за счет селективной стимуляции роста или метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника.

К этим средствам относятся препараты лактулозы, парааминобензойная кислота, препараты белковой природы (например, лизоцим), пребиотики метаболитного типа, такие как Хилак форте, и др.

Препарат Хилак форте содержит в своем составе оптимизированный набор продуктов метаболической активности пробиотических штаммов лактобацилл и других микроорганизмов кишечника — кишечной палочки и фекального стрептококка, а именно: молочную кислоту, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) и лактозу.

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что Хилак форте реализует свое положительное влияние на физиологические функции макроорганизма путем модуляции иммунных реакций, изменения функции макрофагов и продукции цитокинов, активации структур иммунной системы, связанных со слизистыми оболочками. Препарат обеспечивает оптимальный уровень рН в просвете кишечника, является мягким регулятором моторной функции толстой кишки, ингибирует рост условно-патогенной флоры, повышая колонизационную резистентность, способствует восстановлению микроэкологического статуса за счет нормализации индигенной микрофлоры [9].

Целью нашего исследования была оценка клинической эффективности и безопасности препарата Хилак форте в составе комплексной терапии детей с атопическим дерматитом по данным их углубленного обследования.

Материалы и методы

В исследование были включены 88 детей с атопическим дерматитом, установленным на основании современных диагностических стандартов после полного клинико-лабораторного обследования, исключавшего другую кожную патологию. В зависимости от проводимого лечения пациенты были разделены на две группы.

Первую группу составили 44 ребенка (средний возраст — 4,5 ± 3,2 года) с атопическим дерматитом (длительность заболевания — от 1 года до 6 лет), которые на фоне его комплексного лечения, включавшего антигистаминные средства II поколения, ферментные препараты, сорбенты и наружную мазевую терапию (последняя зависела от тяжести и степени выраженности кожного патологического процесса), получали также препарат Хилак форте в возрастной дозировке 20—30 капель 3 раза в сутки в течение 1—2 месяцев.

Во вторую группу входили 44 ребенка (средний возраст — 5,1 ± 3,5 года) с атопическим дерматитом (длительность заболевания — от 1 года до 6 лет), получавших только комплексную терапию, аналогичную таковой в первой группе. Препараты из группы пребиотиков, влияющие на изменение микробиоценоза кишечника, этим пациентам не назначались.

Контрольная группа включала 20 практически здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами из первой и второй групп.

Критериями оценки эффективности препарата Хилак форте служили:

• динамика клинических симптомов атопического дерматита;
• динамика результатов бактериологического исследования кала на дисбактериоз;
• динамика содержания в кале КЖК, определяемых методом газожидкостного хроматографического (ГЖХ) анализа до и после лечения.

Оценка активности кожного процесса при атопическом дерматите проводилась по шкале SCORAD, учитывающей основные параметры заболевания: гиперемию, экссудацию (корки), инфильтрацию, лихенизацию, шелушение, экскориации, зуд, распространенность поражения, дермографизм. За критерий I степени (слабой) активности кожного процесса была принята сумма баллов до 10, II степени (умеренной) — 11—20 баллов, III степени (выраженной) — более 20 баллов.

Оценка безопасности препарата проводилась на основании результатов общих анализов крови и мочи, биохимического исследования крови до и после лечения.

Результаты исследования

Данные оценки активности атопического дерматита пациентов 1-й и 2-й групп по шкале SCORAD до и после лечения представлены в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных по степени активности атопического дерматита до и после лечения, % (средняя сумма баллов).

Активность процесса	Комплексная терапия		Комплексная терапия + Хилак форте
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Отсутствует	0(0)	22(0)	0(0)	34(0)
Слабая	15 (8,2 ±1,3)	23 (6,8 ±1,2)	17 (8,5 ±1,4)	30 (5,0 ±1,6)*
Умеренная	25 (17,2 ±1,4)	17 (4,3 ±1,5)	22 (17,4 ±1,5)	13 (12,2 ± 1,1) *
Выраженная	60 (26,4 ±1,8)	28(23,1 ±1,2)	61 (26,7 ±1,9)	23 (20,9 ±1,4)*
Средняя сумма баллов в группе	22,2 ±1,8	13,2 ± 1,2 *	22,3 ±1,9	7,6 ±1,8*

*Различие с уровнем до лечения достоверно - р < 0,05.

Средний показатель активности атопического дерматита снизился в результате проведенного лечения у пациентов 1-й группы (+ Хилак форте) с 22,3 ± 1,9 до 7,6 ± 1,8 балла, а у больных 2-й группы — с 22,2 ± 1,8 до 13,2 ± 1,8 балла. Таким образом, у пациентов, дополнительно получавших Хилак форте, достигнут значительно более выраженный клинический эффект.

Из представленных данных также следует, что на фоне комплексной терапии, включавшей Хилак форте (1-я группа), число больных с выраженной и умеренной степенью активности дерматита уменьшилось с 38 (83 %) до 15 (36 %). В то же время число пациентов со слабой активностью заболевания возросло с 6 (17 %) до 13 (30 %). При этом количество больных с отсутствием активности процесса составило к концу лечения 16 (34 %).

У пациентов 2-й группы отмечалась менее выраженная динамика активности атопического дерматита. Количество больных с выраженной и умеренной степенью активности процесса уменьшилось после лечения с 39 (85 %) до 25 (45 %), а число пациентов со слабой активностью возросло с 5 (15 %) до 10 (23 %) Отсутствовала активность атопического дерматита к моменту завершения терапии у 9 детей (22 %).

При исследовании кала бактериологическим методом у всех больных до начала лечения выявлялся дефицит лакто- и бифидобактерий, в 65 % случаев отмечался рост условно-патогенной микрофлоры — Е. coli, стрептококков и стафилококков, клебсиеллы, грибов рода Candida и др.

После курса лечения в обеих группах выявлены положительные сдвиги в качественном составе микрофлоры толстой кишки: увеличилась или нормализовалась численность представителей молочнокислой флоры (бифидо- и лактобактерий), уменьшилось количество высеваемой условно-патогенной флоры. Это нашло отражение в изменении степени выраженности дисбак-териоза {табл. 3).

Таблица 3. Распределение больных атопическим дерматитом по степени выраженности дисбактериоза на фоне лечения.

Группа		Степень выраженности дисбактериоза, n (%)
		0	1-я	2-я	3-я
1-я	до лечения	0(0)	12(27)	23 (52)	9(21)
	после лечения	9(21)	19(43)	14(32)	2(4)
2-я	до лечения	0(0)	10(23)	24 (54)	10(23)
	после лечения	5(11)	16(36)	17(39)	6(14)

Из представленных данных видно, что на фоне комплексной терапии, включающей Хилак форте (1-я группа) количество больных с дисбактериозом II—III степени уменьшилось с 73 до 36 %. Одновременно число пациентов с 0—1 степенью увеличилось с 27 до 64 %.

Во 2-й группе эффект от лечения был менее выраженным: количество больных с дисбактериозом II—III степени уменьшилось с 77 до 53 %, а число пациентов с 0—1 степенью возросло с 23 до 47 %.

Методом ГЖХ-анализа [1] у больных обеих групп и также в группе здоровых детей проведено количественное и качественное определение содержания КЖК * в кале с подсчетом анаэробных индексов (АИ) (табл. 4).
* К КЖК (фракции С2—С6) с изомерами относят уксусную (С2), пропионовую (С3), изомасляную (изоС4), масляную (С4), изовалериановую (изоС5), валериановую (С5), изокапроновую (изоС6) и капроновую (С6) кислоты.

Таблица 4. Содержание КЖК и их профили у больных атопическим дерматитом (до и после лечения) и практически здоровых детей.

Группа		Сумма КЖК (С2-С6)	УК	ПК	МК	АИ	ИзоК
Норма (здоровые дети)	абс. (мг/г)	10,51 ± 2,51	5,88 ± 1,22	1,79 ± 0,55	1,72 ± 0,55	-0,576 (±0,012)	0,631 ± 0,102
	отн. (ед.)	1	0,634 ± 0,004	0,189 ± 0,010	0,176 ± 0,004		0,059 ± 0,015
1-я и 2-я (до лечения)	абс. (мг/г)	4,98 ± 1,21	2,68 ± 0,82	1,14 ± 0,51	1,16 ± 0,35	-0,851 * (±0,014)	0,651 ±0,101
	отн. (ед.)	1	0,540 ± 0,021 *	0,229 ± 0,021 *	0,231 ± 0,021 *		0,258 ± 0,080 *
1-я (после лечения)	абс. (мг/г)	6,27 ± 1,43	3,21 ± 0,99	1,01 ± 0,32	1,10 ± 0,21	-0,652 ** (±0,013)	0,359 ± 0,081
	отн. (ед.)	1	0,605 ± 0,021 **	0,194 ± 0,021 **	0,201 ± 0,031 **		0,112 ± 0,041 *'**
2-я (после лечения)	абс. (мг/г)	5,59 ± 1,24	3,01 ± 0,91	0,98 ± 0,49	1,01 ± 0,25	-0,779 * (±0,013)	0,465 ± 0,101
	отн. (ед.)	1	0,562 ± 0,021 *	0,218 ± 0,021 *	0,220 ± 0,021 *		0,218 ± 0,080*

Примечание. УК - уксусная кислота, ПК - пропионовая кислота, МК - масляная кислота, изоК -* Р < 0,05 по сравнению с нормой. ** Р < 0,05 по сравнению с исходным уровнем изокислоты.

Полученные данные свидетельствуют об исходном снижении в 2,1 раза абсолютной концентрации КЖК у больных атопическим дерматитом (1-й и 2-й групп) по сравнению с нормой. На фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп отмечалась тенденция к повышению общего содержания КЖК (с 4,98 ± 1,21 до 6,27 ± 1,43 и 5,59 ± 1,24 мг/г соответственно).

Установлено, что для атопического дерматита характерно изменение профиля (относительного содержания) С2-С4 кислот (УК, ПК и МК), вносящих основной вклад в общий пул КЖК, а также АИ (отношение концентраций всех кислот, кроме УК, к УК), отражающего окислительно-восстановительный потенциал внутрикишечной среды (табл. 4). До начала лечения у пациентов 1-й и 2-й групп наблюдалось увеличение пропорций ПК и МК со снижением доли УК. Значение АИ составляло -0,851 ед., т. е. имелось его смещение в резко отрицательную область.

После проведения терапии у пациентов 1-й и 2-й групп отмечалось повышение доли УК в составе С2—С4 кислот со снижением относительного содержания ПК и МК. При этом более выраженная динамика наблюдалась у больных 1-й группы, получавших в составе комплексной терапии Хилак форте (р < 0,05). Значения АИ после лечения смещались в сторону нормальных: до -0,652 ед. в 1-й и до -0,779 ед. во 2-й группе больных. Разность значений АИ до и после лечения в 1-й группе составила 0,199 ед. (р < 0,05), во 2-й — 0,072 ед. Различия значений АИ после лечения с нормой составили в 1-й и 2-й группах -0,076 и -0,203 ед. соответственно.

Что касается изоК, то до начала лечения их относительное содержание в кале больных атопическим дерматитом повышалось до 0,258 ± 0,080 ед. (табл. 4). В результате проведенного лечения этот показатель снижался в 1-й и 2-й группах до 0,112 ± 0,041 и 0,218 ± 0,080 ед. соответственно.

В ходе исследования была отмечена хорошая переносимость препарата Хилак форте у детей, страдающих атопическим дерматитом. Побочных явлений в виде непереносимости препарата и обострений основного заболевания не отмечалось. Изменений в клинических анализах крови и мочи, а также при биохимическом исследовании крови выявлено не было.

Обсуждение

Как было отмечено во введении, у больных атопическим дерматитом часто выявляются глубокие нарушения инфраструктуры кишечного микробиоценоза, которые, с одной стороны, могут быть следствием основной патологии, с другой — способны активно поддерживать патологический процесс в результате продукции биологически активных веществ — биогенных аминов [3, 6, 7, 13].

Еще в начале прошлого века было продемонстрировано, что некоторые представители кишечной микрофлоры (кишечная палочка, протей) могут в синтетической среде в присутствии гистидина образовывать гистамин [13]. К настоящему времени способность образовывать гистамин в опытах in vitro доказана для отдельных штаммов микроорганизмов, принадлежащих к родам Actinomyces, Aerococcus, Micrococcus, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Acinetobacter, Serratia, а также Escherichia, Staphylococcus, Streptococcus, Propionibacterium, Clostridium и др. [4, 12].

Наши результаты, полученные в ходе настоящего исследования, согласуются с литературными данными и также свидетельствуют о нарушении микробиоценоза у детей с атопическим дерматитом. На это указывают и данные бактериологического исследования кала, особенно результаты изучения КЖК в кале.

Как известно, КЖК являются метаболитами сахаролитической микрофлоры [4, 14], причем отдельные кислоты продуцируются различными родами микроорганизмов (табл. 5), что может служить объективным показателем их активности.

Таблица 5. Микроорганизмы, продуцирующие КЖК.

Бактерии кишечника	Основные карбоновые кислоты	Дополнительно продуцируемые кислоты
Bifidobacterium (G+), Lactobacillus (G+), Actinomyces, Ruminococcus (G+), аэробные микроорганизмы	УК	Молочная
Veillonella (G-), Propionibacterium (G+), Arachnia (G+), Anaerovibrio (polar flagella)	ПК	УК
Acidaminococcus (G-), Bacteroides (G-), Cloctridium, Eubacterium (G+), Lachnospira (G+), Butyrivibrio (polar flagella), Gemmiger (G-), Coprococc(js(G+), Clostridium (G-), Fusobacterium (G-)	МК
Cloctridium difficile (!)	УК, МК, изоМК, ВК, изоВК, изоКК
Streptococcus (G+), Leptotrichia buccalis (G-), Peptococcus (G-)	Молочная
Megasphaera (G-)	МК, изоМК, ВК, изоВК, КК, изоКК

Примечание. ВК - валериановая кислота, КК - капроновая кислота.

Изомеры КЖК образуются в результате жизнедеятельности микрофлоры, утилизирующей пептиды [4], при этом кишечные палочки, фекальные стрептококки, некоторые бациллы рассматриваются как сильнейшие протеолитики. Некоторые виды анаэробов также предпочитают их в качестве источника азота, но обладают низкой способностью к протеолизу.

В ходе нашего исследования установлено снижение продукции КЖК у детей с атопическим дерматитом, что свидетельствует об измененной активности и численности различных популяций микроорганизмов индигенной толстокишечной микрофлоры. При этом повышение уровней ПК и МК указывает на активизацию анаэробной микрофлоры, представленной в основном факультативными и остаточными штаммам микроорганизмов родов пропионибактерий, клостридий, эубактерий и др. К этому же выводу приводит анализ значений АИ, свидетельствующих о формировании окислительно-восстановительного потенциала внутрипросветной кишечной среды, при котором перестают функционировать терминальные ферредоксинсодержащие ферменты облигатных анаэробов, что нарушает их жизнедеятельность.

Согласно анализу продукции изомеров КЖК, кроме вышеуказанных анаэробных микроорганизмов у больных атопическим дерматитом активизируются некоторые аэробы, в частности Escherichia, Staphylococcus, Streptococcus, обладающие выраженной протеолитической активностью.

Таким образом, можно констатировать, что у пациентов с атопическим дерматитом происходит активизация микроорганизмов, способных продуцировать биогенные амины.

Изменения вышеуказанных параметров КЖК у детей с атопическим дерматитом на фоне комплексного лечения свидетельствуют о тенденции к восстановлению (или о восстановлении) качественного состава микроорганизмов и нормализации баланса аэробных/анаэробных популяций микрофлоры. С одной стороны, это связано с выраженной антимикробной активностью антигистаминных препаратов (основного компонента комплексной терапии, применяемой в нашем исследовании) в отношении стафилококков, энтеробактерий, грибов и анаэробных микроорганизмов [11, 12]. Установлено, что данный эффект обусловлен элиминацией гистаминпродуцирующих микроорганизмов и/или ингибированием активности микробных гистидиндекарбоксилаз [11, 12].

С другой стороны, более значимые результаты, свидетельствующие о восстановлении микробиоценоза, полученные у пациентов 1-й группы, обусловлены включением в терапию препарата Хилак форте, непосредственно изменяющего среду обитания микрофлоры и восстанавливающего жизнедеятельность облигатных микроорганизмов.

Таким образом, включение Хилака форте в комплексную терапию атопического дерматита у детей обеспечило ее более высокую клиническую эффективность по сравнению с традиционными схемами лечения.

Использование препарата Хилак форте в составе комплексной терапии атопического дерматита способствовало более выраженным положительным изменениям толстокишечного микробиоценоза, подтвержденным данными микробиологического исследования и результатами изучения КЖК в кале. Установлено, что Хилак форте является препаратом, изменяющим внутриполостную среду толстой кишки, в результате чего создаются условия для нормальной и эффективной жизнедеятельности облигатной микрофлоры. Отсутствие побочных эффектов и осложнений позволяет рекомендовать его включение в комплексную терапию атопического дерматита у детей.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2003. 45 с.
2. Бабин В.Н. Минушкин О.Н., Дубинин А.В и др. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 6. С. 76-82.
3. Балаболкин И. И. Атонический дерматит у детей. Пособие для врачей. М., 2006. 47 с.
4. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. М., 1982. 312 с.
5. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечни-ка. М., 1989. 206 с.
6. Куваева И.В., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М., 1991. 240 с.
7. Ногаллер A.M. Аллергия и хронические заболевания органов пищеварения. М., 1975.228 с.
8. Отраслевой стандарт 91500.11.00040-2003 "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника".
9. Урсова Н.И. Нарушение микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей. Руководство для практикующих врачей. М., 2005.217 с.
10. Харитонова Л.А. Место Хилак форте в коррекции микроэкологии кишечника у детей // Consilium medicum. Педиатрия. Приложение №3.2004. С. 23-26.
11. Шевелева Н.Е. Антимикробные свойства препаратов - блокаторов Н,-рецепторов гистамина. Дис. канд. мед. наук. Харьков, 1991. 145 с.
12. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М., 1998. 288 с.
13. Paton WDM. The release of histamine. Prog Allergy 1985;5:70-138.
14. Short Chain Fatty Acids. Congress Short Report Falk Symposium, сотр. byScheppach W., Strasbourg 1993:50.