Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; № 2; 2014; стр. 2-3.

Современные возможности имплантатов синовиальной жидкости при остеоартрозе

Д.м.н. Н.А. Хитров
ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва

Остеоартроз (по международной классификации - остеоартрит) (ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом; для лечения ОА наряду с противовоспалительной терапией применяется хондропротективная терапия [1].При ОА страдают все структуры сустава: гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка, параартикулярный аппарат. Воспаление проявляется прежде всего синовитом, который хорошо определяется клинически и при ультразвуковом исследовании (УЗИ) суставов, что представлено на рисунке 1.

Рис. 1. Переднее поперечное сканирование коленного сустава на уровне верхнего заворота. Хорошо видна анэхогенная гомогенная синовиальная жидкость в верхнем завороте (длинная стрелка) и утолщенная синовиальная оболочка (короткая стрелка)

В норме при УЗИ суставной хрящ мало отличим от синовиальной жидкости. Здоровый гиалиновый хрящ анэхогенен, гомогенен, имеет четкие контуры, что представлено на рисунке 2.

Рис. 2. Нормальный хрящ надмыщелка бедренной кости (показан стрелкой)

При прогрессировании ОА суставной хрящ представляет собой неоднородную структуру с нормо- и гиперэхогенными включениями, хорошо видимыми во время УЗИ и представленными на рисунке 3. В последующих стадиях ОА при УЗИ определяется истончение гиалинового суставного хряща.

Рис. 3. Суставной хрящ при гонартрозе (отмечен стрелкой). Изменения по типу хондрокальциноза (показан стрелкой)

Субхондральная кость, из которой гиалиновый хрящ получает питание, при ОА также претерпевает изменения: отмечаются неровность, нечеткость, прерывистость суставной костной пластины, что показано на рисунке 4. При этом отмечается неоднородность субхондральной кости в виде гипо- и гиперэхогенных очагов. Данные изменения субхондральной кости подтверждают тот факт, что для лечения ОА желательно использование препаратов, воздействующих на костную ткань.

Рис. 4. Субхондральная костная пластина надмыщелков бедренной кости при ОА (длинная стрелка). Измененный суставной хрящ (короткая стрелка)

Несмотря на высокую узнаваемость структур суставного хряща при УЗИ, с визуализацией при воспалении и дегенеративных процессах в суставном аппарате возникают определенные сложности. Оценить структурные изменения при ОА на ранних стадиях достаточно сложно по нескольким причинам. Во-первых, на УЗИ здоровый эхонегативный «прозрачный» гомогенный гиалиновый хрящ трудно отличить от воспалительной синовиальной жидкости в полости сустава. Во-вторых, дегенерированный хрящ на ранних стадиях не истончается и тем более не «стирается», а наоборот, может отекать, и, как показывают УЗИ и МРТ, возможно увеличение его толщины [2-4]. В-третьих, базисные хондропротективные препараты (болезнь-модифицирующие), которые сейчас называются медленно действующими симптом-модифицирующими, при их курсовом применении уменьшают боль, а следовательно, и болевой регионарный мышечный спазм, что приводит к расширению суставной щели, визуализируемой при рентгенологических исследованиях и УЗИ. При этом истинную толщину суставного хряща представить достаточно сложно.

Все вышеприведенные эхограммы артрозных суставов подтверждают обоснование использования локальных интраартикулярных препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту (ГК), которая является одним из важнейших составных компонентов как синовиальной жидкости, так и хрящевой ткани.

Особенности локальной терапии ОА заключаются в том, что происходит воздействие на орган-мишень - пораженный сустав, достигается оптимум лекарства в целевом органе, что уменьшает дозу системно назначаемых средства и снижает токсическое действие препаратов на организм. Применяя локальную терапию, лечат суставы, состояние которых определяет трудоспособность больного. Локальная терапия не исключает системное лечение, а проводится вместе с ним.

Метод локальной терапии препаратами ГК может использоваться как основной (особенно при неэффективности или противопоказаниях к применению других методов терапии) или как дополнительный, позволяющий снизить дозу обезболивающих и противовоспалительных препаратов и значительно улучшить качество жизни пациента. Суть локальной терапии - воздействие на метаболизм хрящевой ткани и синовиальной жидкости. Препараты ГК в отличие от других хондропротекторов вводятся непосредственно в пораженный сустав. При таком способе применения вся доза препарата определенное время сохраняется в полости пораженного сустава, оказывая максимальное воздействие на его внутренние структуры.

ГК образует ось гигантской молекулы протеогликана, являющейся вместе с коллагеном основным биополимером соединительной ткани в целом и суставного хряща в частности. У здорового человека молекулярный вес ГК синовиальной жидкости равен в среднем 6000 кДа. В коленном суставе содержится около 2 мл синовиальной жидкости, и концентрация ГК в ней составляет от 2,5 до 4 мг/мл. Поддержание оптимальных концентраций ГК в синовиальной жидкости предотвращает потерю протеогликанов хрящевым матриксом, а также инвазию активированных макрофагов в полость сустава [5].

Синовиальную жидкость обеспечивает вязкоупругую смазку сустава, она заполняет всю полость сустава и выполняет важные функции, являясь природной смазкой, уменьшает трение в суставе, служа ударопоглотителем и амортизатором, обеспечивает и поддерживает питание хряща. ГК ответственна за уникальные вязкоэластичные свойства нормальной синовиальной жидкости, которая без ГК представляет собой простой диализат плазмы. ГК постоянно присутствует на поверхности суставного хряща и синовиальной оболочки, действуя как любрикант и поглотитель механических сотрясений, одновременно являясь компонентом, используемым хондроцитами в процессе синтеза протеогликанов гиалинового хряща.

В здоровом суставе существуют тесные функциональные и метаболические взаимосвязи между синовиальной жидкостью и суставным хрящом. Существенная роль в этих процессах принадлежит ГК, которая высоких концентрациях усиливает синтез протеогликанов, тормозит синтез металлопротеиназ, подавляет вторичный синовит за счет адсорбции на своих молекулах медиаторов воспаления. Поддержание гомеостаза синовиальной жидкости и гиалинового хряща в значительной степени зависит от присутствия в синовиальной жидкости необходимой концентрации ГК с оптимальным молекулярным весом [5].

Существенным достижением в лечении ОА стало применение в клинической практике препаратов ГК, по своим вязкоэластичным свойствам и молекулярной массе максимально приближенным к ГК синовиальной жидкости. Использование препаратов ГК основано на концепции «восстановления и поддержания оптимальных вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости» (viscsupplementation) и преследовало две цели: ближайшую - восстановление в суставе реологических свойств нормальной синовиальной жидкости и отдаленную - воздействие на метаболизм хрящевой ткани [6, 7]. Нужный молекулярный вес препаратов ГК достигается фракционированием исходной смеси биополимеров с помощью ультрафильтрации.

Показания к внутрисуставному введению препаратов, содержащих ГК, достаточно известны:

1. Достоверный диагноз первичного или вторичного (посттравматического, после удаления мениска, на фоне ортопедических аномалий) гонартроза.
2. Механический ритм боли (боль в целевом суставе возникает преимущественно при нагрузке и вечером после нагрузки).
3. Отсутствие признаков синовита (нет местной гипертермии, выпота в суставе).
4. I-III рентгенологическая стадия гонартроза. Существует определенная обратная зависимость эффективности терапии от рентгенологической стадии ОА, хотя можно наблюдать хорошие результаты и при IV стадии ОА коленного сустава [5].

Наличие признаков синовита является относительным противопоказанием для введения имплантатов ГК. В этой ситуации показано купирование воспаления (внутрисуставное введение глюкокортикоидов), а затем (при сохранении механического ритма боли в отсутствие признаков синовита) проведение курса инъекций препарата ГК. Введение препарата ГК рекомендуется начинать через 7-10 дней после купирования воспаления. При двустороннем поражении возможно проведение инъекций одновременно в оба сустава [5].

Впервые применение препаратов ГК для лечения больных ОА было предложено в 1942 г. E.A. Balazs, но только в 1970-х гг. появились препараты, пригодные для использования у человека. Коммерческие продукты для внутрисуставного введения, получившие одобрение для клинического применения, появились в конце 1980-х гг. в Японии, Италии, затем в Канаде. В 1998 г. применение имплантатов ГК для внутрисуставного введения при ОА было одобрено FDA в США [6, 7].

В настоящее время применяется множество препаратов ГК, из которых можно выделить две группы средств, отличающихся по своим физико-химическим и биологическим свойствам.

Первая группа - это препараты ГК (натрия гиалуронат). Они содержат длинные несульфатированные прямые полимерные цепи из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты различной длины, в физиологических растворителях образуют петли случайной формы, имеют различную молекулярную массу, не превышающую 4000-5000 кДа.

Вторая группа - это гиланы, (производное гиалуронана -натриевая соль гиалуроновой кислоты). Они содержат перекрестно-сшитые молекулы гиалуроната, у которых карбоксильные и N-ацетиловые группы свободны, могут быть плохо растворимы в воде и представлены в виде геля, имеют высокий молекулярный вес (6000 кДа для гилана G-F 20). Высокомолекулярные препараты наиболее хорошо зарекомендовали себя как эффективные лекарственные препараты.

Представителем группы гиланов является Синвиск (Synvisc) - раствор для внутрисуставных инъекций. Синвиск (гилан G-F 20) является стерильной апирогенной вязкоэластичной жидкостью, содержащей гилан.

Синвиск предназначен для временного замещения и восполнения синовиальной жидкости. Препарат показан только для внутрисуставного введения. Его применение приводит к снижению боли и дискомфорта с последующим улучшением функции пораженного сустава. Исследования in vitro показали, что Синвиск защищает суставной хрящ от механического и химического повреждения.

Как и после любой другой инвазивной процедуры на суставе, после инъекции Синвиска пациенту рекомендуется придерживаться щадящего режима и избегать излишней нагрузки на сустав в течение нескольких дней. Перед инъекцией Синвиска удаляется внутрисуставной экссудат, если таковой имеется. Введение Синвиска является асептической процедурой, поэтому соблюдаются соответствующие меры предосторожности.

Синвиск представлен на отечественном рынке двумя формами: классический Синвиск (3 инъекции на курс) и Синвиск-I (1 инъекция на курс). В отношении эффективности Синвиска имеется максимальная доказательная база (в категории препаратов ГК), обезболивающий эффект наблюдается в течение 1 года, отмечено отодвигание сроков протезирования до 3,8 года. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивалась эффективность 3-кратного внутрисуставного введения 2 мл Синвиска (в 57 коленных суставов) с 3-кратным еженедельным введением 2 мл физиологического раствора (в 60 коленных суставов). Больные гонартрозом были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания. На протяжении 26 нед. у больных, леченых гиланом, достоверно уменьшились боль по ВАШ при ходьбе, ночная боль, боль при движении в коленных суставах, увеличилась двигательная активность в течение дня [8].

В слепом рандомизированном многоцентровом исследовании сравнивались уменьшение боли по ВАШ и увеличение двигательной активности по WOMAC у 113 больных гонартрозом, получавших лечение инъекциями Синвиска с 102 пациентами гонартрозом, леченых инъекцией триамсинолона гексацетонида (ТГ). При равной переносимости препаратов максимальное снижение боли в суставе отмечалось на 1-2-й нед. после лечения ТГ и к 12-й нед. после лечения Синвиском. Но с 12-й по 26-ю нед. эффективность лечения (по опроснику WOMAC) была достоверно выше в группе больных, леченых гиланом, в сравнении с больными, получавшими ТГ Данное исследование позволило сделать вывод о предпочтительности лечения гиланом хронической боли, наблюдающейся у больных ОА [9].

102 пациента с ОА коленных суставов были разбиты на 3 группы: 1-я группа получала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 2-я группа - 3-кратные еженедельные в/с инъекции Синвиска, а 3-я - курс Синвиска и НПВП. К 12-й нед. статистически достоверно уменьшилась боль и улучшились функции в суставе во 2-й и 3-й группах по сравнению с больными 1-й группы [10].

В слепом рандомизированном исследовании оценивалась эффективность в/с 3-кратного еженедельного введения Синвиска у 199 больных гонартрозом в сравнении с эффективностью аналогичного в/с введения гиалуроната натрия у 193 больных. Обезболивающий эффект в группе больных, получавших Синвиск, наступал раньше и был достоверно более выраженным в период с 3-го по 12й мес. наблюдения за больными [11].

У 863 пациентов с гонартрозом, которым было рекомендовано тотальное эндопротезирование 1187 коленных суставов, благодаря применению Синвиска (3-кратное еженедельное в/с введение) были отдалены сроки эндопротезирования (примерно на треть) [12].

78 больным гонартрозом 2-й и 3-й стадией по Kellgren-Lawrence проводилась МРТ коленного сустава в начале наблюдения и через 1 и 2 года. 39 больных из 78 получали 4 курса 3-кратных еженедельных в/с инъекций Синвиска с интервалами в 6 мес. По данным МРТ, у больных, леченых Синвиском на протяжении 2 лет, отмечались большая сохранность толщины гиалинового суставного хряща и меньшее увеличение его дефектов [13].

Таким образом, можно заключить, что Синвиск уменьшает боль, эффективен при длительном хроническом суставном болевом синдроме, увеличивает двигательную активность, имеет большую и более продолжительную клиническую эффективность, в сравнении с эффективностью НПВП, в/с плацебо (физиологическим раствором), в/с глюкокортикоидных препаратов, в/с гиалуроната натрия, сохраняет хрящевую структуру коленного сустава, отдаляет сроки эндопротезирования, эффективен и безопасен при многократном использовании в лечении ОА, оказывая медленное симптом-модифицирующее и хондропротективное действие и может быть рекомендован в качестве предпочтительной базисной терапии остеоартроза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ревматология: национальное руководство / Под ред. ЕЛ. Насонова, ВА. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- С. 573-588
2. Diagnostic imagining, orthopedics. Edit. by D.W. Stoller 1st ed. Salt Lake Sity: AMIRSYS Inc, 2004.-P. 203-223
3. Musculoskeletal ultrasound. Anatomy and technique Ed. by J. O'Neill. Springer, 2004.- P. 117-132
4. Practical musculoskeletal ultrasound. Ed. by EG. McNally. Oxford.: Churchill livingstone, 2005.- P. 43-84
5. Беленький А.Г. Препараты гиалуронана в лечении остеоартроза коленного и тазобедренного суставов. М. РМАПО, 2007.- с. 16
6. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis.//Ann Rheum Dis 2003.- V. 62. - p. 1145-1155
7. Bellamy N, Campbell J, Robinson V et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006 (2): CD005321
8. Wobig M, Dickhut A, Maier R et all. Viscosupplementation with Hylan G-F 20: A 26-Week Controlled Tral of Efficacy and Safety in the Osteoarthritic. Knee Clinical Therapeutics, 1998, 20,410-24
9. Carbon D, Rush J, Lanzer W et all. A Randomized, Single-Blind Comparison of the Efficacy and Tolerability of Hylan G-F 20 and Triamcinolone Hexacetonide in Patients with Osteoarthritis of the Knee The Journal of Rheumatology, 2004; 31:2, 333-44
10. Adams ME, Atrinson MH, Lussier AJ et all. The role of viscosupplementation with hylan G-F 20 (Synvisc ^®) in the treatment of osteoarthritis of the knee: a Canadian multicenter trial comparing hylan G-F 20 alone, hylan G-F 20 with non-steroidal anti-infiammatory drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone. Osteoarthritis and Cartiiage (1995) 3, 213-26
11. Raman R, Dutta A, Day N et all. Efficacy of Hylan G-F 20 and Sodium Hyaluronate in the treatment of osteoarthritis of the knee - A prospective randomized clinical trial. The Knee, 2008,2, 12-9
12. Waddell DD, Bricker WC. Total Knee Replacement Delayed With Hylan G-F 20 Use in Patients With Grade IV Osteoarthritis. Journal of Managed Care Pharmacy, 2007, Vol. 13, No. 2, 113-22
13. Wang Y, Stephen Hall S, Hanna F et all. Effects of Hylan G-F 20 supplementation on cartilage preservation detected by magnetic resonance imaging in osteoarthritis of the knee: a two-year single-blind clinical trial. BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:195-204.