Опубликовано в журнале:
«ГИНЕКОЛОГИЯ», 2011, ТОМ №13, № 3, с. 26-29

Cпазмолитическая терапия в лечении первичной дисменореи

Н.В.Кулагина
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Резюме
Обзор данных литературы о механизмах развития первичной дисменореи. Показана патогенетическая обоснованность, эффективность и безопасность препарата Но-шпа в лечении первичной дисменореи. Ключевые слова: дисменорея, лечение, Но-шпа.

Antispasmodics in management of primary dysmenorrhea
N.V.Kulagina
St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies of the RF MoH

Summary
A review. Available data on the mechanisms of primary dysmenorrhea, as well as pathogenetic background, efficacy and safety of No-spa in management of primary dysmenorrhea are covered in the article.
Key words: dysmenorrhea, No-spa.

Сведения об авторе
Кулагина Н.В. – д-р мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии №2 Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

---

Первичная дисменорея – это патологический, циклически повторяющийся синдром, характеризующийся болезненностью в гипогастральных отделах во время менструации при отсутствии патологических изменений со стороны половых органов. Болевой синдром сопровождается развитием вегетативных и вегетативно-сосудистых реакций в виде тошноты, отрыжки, икоты, рвоты, озноба, ощущения жара, потливости, гипертермии, сухости во рту, головной боли, частых мочеиспусканий, вздутия живота, диареи, обморочных состояний и др. Могут возникать эмоционально-психические нарушения: раздражительность, анорексия, депрессия, сонливость, бессонница, булимия, непереносимость запахов, извращение вкуса и др. Сильная боль способствует развитию астенического состояния, снижает память и работоспособность. Иногда ведущим симптомом может быть одна из перечисленных жалоб, которая больную беспокоит больше, чем боль [1, 2].

Первичная дисменорея является сравнительно частым нарушением менструальной функции у подростков и молодых женщин в возрасте 14–25 лет и отмечается у 7,9–22% пациенток [3]. У некоторых женщин боли и психосоматические реакции во время менструации выражены настолько сильно, что приводят к полной потере трудоспособности от нескольких часов до 1–5 дней [4]. Тяжесть течения дисменореи зависит от социального положения, характера и условий труда. Среди женщин, занимающихся физическим трудом и спортсменок частота и интенсивность дисменореи выше, чем в общей популяции. Немаловажную роль играет наследственность: у 30% больных матери страдали дисменореей. Некоторые исследователи отмечают, что возникновению дисменореи предшествуют различные неблагоприятные воздействия внешней среды на организм женщины (переохлаждение, перегревание, инфекционные заболевания) и стрессовые ситуации (физические и психические травмы, умственные и физические перегрузки и др.). Все перечисленное вынуждает рассматривать дисменорею не только как медицинскую, но и как серьезную социальную проблему [3, 5, 6].

Обычно заболевание развивается через 1,5–2 года после менархе, когда появляются первые овуляторные циклы. Эта закономерность указывает на возможную роль овуляции в развитии заболевания.

Этиопатогенез

Совокупность имеющихся в настоящее время научных данных позволяет представить последовательность происходящих во время менструации молекулярных событий. В поздней лютеиновой фазе после падения уровня овариального прогестерона запускаются процессы деструкции тканевой архитектоники: нарушается целостность лизосом и высвобождающиеся из них кислые ферменты-протеазы гидролизуют клеточные компоненты, в том числе мембраны [7]. Эти повреждения вызывают локальное накопление тромбоцитов, формирование тромбов и высвобождение простагландинов (ПГ) [8]. Вследствие сокращения спиральных артериол происходит ишемический некроз и инфильтрация эндометрия стромальными гранулоцитами. Пик этих процессов наблюдается в период менструации [9]. Развивающаяся гипоксия индуцирует высвобождение реактивных кислородных радикалов. Гипоксия активирует ядерный фактор транскрипции NF-κB [6], происходит протеасомная деградация ингибиторной субъединицы I-κB [10], а активный NF-κB-димер проникает в ядро и инициирует транскрипцию целевых генов, в том числе циклоокси-геназы-2 (COX-2), металлопротеиназ, провоспалительных цитокинов. Как следствие, возрастает секреция ПГ, гидролизующих внеклеточный матрикс протеиназ и провоспалительных цитокинов [11].

В итоге возникает клеточный ответ, приводящий к менструации [10]. Повреждения эндометрия наиболее значительны во время ранней менструальной фазы, когда отделяющиеся эпителиальные и окружающие их стромальные клетки [9] оставляют тонкий «оголенный» эндометрий, состоящий из базального слоя и небольшой толщины поверхностного эпителия. Последующая миграция и пролиферация с развитием процесса физиологического неоангиогенеза, восстанавливают тканевую архитектонику эндометрия. Таким образом, во время менструации синтезируются и секретируются цитокины, факторы роста, фермент циклооксигеназа-2 и катализируемые ею ПГ.

Среди множества механизмов развития первичной дисменореи ведущее место принадлежит нарушению синтеза ПГ [12]. Обнаружено, что у пациенток с болезненными менструациями, сопровождающими овуляторные циклы, концентрация ПГ F2α и Е2 в менструальной крови выше в 2–4 раза по сравнению с женщинами, не отмечающими болевого синдрома. Сила сокращений миометрия и величина внутриматочного давления прямо пропорциональны экспрессии ПГ, то есть, чем выше концентрация ПГ F2α и Е2 в эндометрии, тем тяжелее протекает дисменорея [13]. Для возникновения болевого ощущения необходимо раздражение нервных окончаний биологически активными веществами (БАВ), главным образом из группы кининов, ПГ и ионами Са2+ и К+, в норме находящихся внутри клетки [14]. Во время менструации нарушается проницаемость клеток и БАВ выходят во внеклеточное пространство.

Стойкая дистония матки приводит к нарушению маточного кровотока, ишемии миометрия. Накопление альгогенных веществ ведет к раздражению нервных окончаний и формированию устойчивого афферентного болевого импульса. Боль при дисменорее имеет двоякое происхождение: она возникает в результате маточных сокращений и вторичной ишемии, а также в результате повышения чувствительности тканей к медиаторам боли.

Усилению боли способствуют накопление в тканях ионов калия и высвобождение свободного кальция. Активность маточной мускулатуры характеризуется высоким активным и остаточным давлением и зависит во многом от концентрации свободного кальция в цитоплазме. Дисфункция маточной мускулатуры объясняется изменением содержания свободного активного кальция. Повышение его уровня стимулируется образованием ПГ F2α, причем данный процесс гормонозависим. Высокая продукция ПГ в эндометрии является следствием поочередного воздействия эстрогенов, а затем прогестерона. Очевидно, что женщины с ановуляторным менструальным циклом крайне редко страдают первичной дисменореей из-за отсутствия у них достаточной секреции прогестерона. В связи с этим наличие овуляции является одним из факторов, обусловливающих симптомы дисменореи [5]. Повышение концентрации ПГ может приводить к ишемии в других органах и тканях, обусловливая такие клинические симптомы, как головная боль, рвота, тахикардия, обмороки и т.д. [1].

Определенную патогенетическую роль в гиперактивности миометрия играет гормон задней доли гипофиза вазопрессин. В ряде исследований было установлено возрастание уровня вазопрессина в предменструальный период у женщин с дисменореей. Нарушение соотношения окситоцин/вазопрессин может привести к дисритмии маточных сокращений, развитию спастических сокращений. Длительные сокращения матки приводят к развитию ишемии и, как следствие, с одной стороны – к накоплению продуктов анаэробного метаболизма, которые в свою очередь стимулируют С-тип болевых нейронов [15], с другой – к повышению концентрации ПГ в тканях. Таким образом, увеличение продукции ПГ в миометрии в период менструации может носить и вторичный характер, как реакция на механическое повреждение клеток в результате спазма и ишемии. Косвенным подтверждением данного предположения является отсутствие эффекта от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у части пациенток с первичной дисменореей.

Исследования эффективности

В связи с этим ряд исследований проводился с целью изучения эффективности и безопасности дротаверина (Но-шпа) в лечении первичной дисменореи.

В 4-летнем проспективном исследовании оценивалась эффективность использования дротаверина у 1400 пациенток с гинекологическими заболеваниями, в том числе у 175 женщин с дисменореей. Но-шпа применялась в виде инъекций или перорально в дозе 120 мг/сут. Эффективность препарата Но-шпа у больных дисменореей была отмечена в 57,1% наблюдений [16]. Следует отметить, что суточная доза препарата может составлять 240 мг.

В постмаркетинговом ретроспективном исследовании изучалась эффективность спазмолитического действия препарата Но-шпа у 358 женщин с заболеваниями репродуктивной системы (главным образом, дисменореей) [17]. Препарат вводили внутримышечно или внутривенно в дозах 40 мг (65%) и 80 мг (29%). У 85% больных отмечено полное купирование боли, у 10% – частичное; у 85% пациенток эффект отмечался в течение 30 мин.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в двух параллельных группах, проводившемся в 2004 г. (протокол DOROTA), проведено сравнение эффективности и переносимости 80 мг препарата Но-шпа и 400 мг ибупрофена у больных с первичной дисменореей [18]. В исследовании приняли участие 317 женщин в возрасте от 18 до 35 лет, имевшие болезненные менструации в течение, по крайней мере, 6 мес до включения в исследование. Пациентки были рандомизированы на 2 группы: 157 женщин, получавших препарат Но-шпа 80 мг (1-я группа), и 160 женщин, принимавших ибупрофен 400 мг (2-я группа). Пациентки каждой из групп получали препарат на 9 приемов в течение 3 сут. Срок наблюдения составил 1 менструальный цикл.

У всех пациенток наблюдался регулярный менструальный цикл продолжительностью от 25 до 35 дней. Результаты клинического и инструментального обследования позволили установить отсутствие гинекологических заболеваний и подтвердить диагноз первичной дисменореи.

Результаты и обсуждение

Всем пациенткам предлагалось самостоятельно оценить выраженность болевых ощущений во время менструации по 3-балльной системе (0 баллов – отсутствие боли, 1 балл – легкая, 2 балла – умеренная, 3 балла – сильная выраженность боли) и заполнять дневник до принятия 1-й дозы препарата, затем через 30 мин, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 ч приема. У 123 (78,3%) женщин 1-й группы и 126 (78,8%) –2-й, отметивших выраженность боли в 3 балла, дисменорея расценена как тяжелая. У 78,3% пациенток 1-й группы и 81,9% – 2-й болезненные менструации сопровождались одним или несколькими клиническими симптомами: тошнотой, рвотой, головной болью, слабостью. Длительность дисменореи составила в среднем 7,8±4,9 года в группе получавших терапию препаратом Но-шпа, и 8,5±5,3 года – в группе получавших ибупрофен. Средняя продолжительность боли во время менструации до начала лечения составила 52,5±19,7 ч в группе пациенток, получавших препарат Но-шпа, и 52,3±21,2 ч – в группе пациенток, принимавших ибупрофен. Суммарное снижение выраженности боли за 6-часовой период достоверно не различалось в группах: 1,2±1,18 балла на фоне приема спазмолитика и 1,7±0,99 балла – на фоне приема ибупрофена, хотя доля пациенток с хорошим эффектом была большей среди получавших ибупрофен (68% против 42%). У 1,3% больных в 1 и 2-й группе отмечено удлинение продолжительности менструального кровотечения.

Таким образом, приведенные данные литературы свидетельствуют об эффективности спазмолитической терапии первичной дисменореи препаратом Но-шпа.

Механизм

Сократительный процесс мышечной клетки инициируется любым стимулом, который вызывает увеличение концентрации ионов Ca2+ в цитозоле. Уровень внутриклеточного Са2+ регулируется через циклические нуклеотиды (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ и циклический гуанозинмонофосфат – цГМФ) или поступлением свободных ионов Са2+ через кальциевые каналы. Так, повышение концентрации цАМФ активирует выход ионов Са2+ из клетки и его внутриклеточное депонирование, что приводит к релаксации. Кроме того, высокая активность цАМФ способствует понижению аффинности киназы легких цепей миозина (КЛЦМ) к Са2+-калмодулиновому комплексу, инактивированная форма КЛЦМ, необходимая для фосфорилирования миозина, поддерживает мышечное расслабление. В свою очередь, фермент фосфодиэстераза (ФДЭ) катализирует распад цАМФ до неактивных форм (рибозофосфатов), что способствует сокращению клетки.

Таким образом, одним из необходимых условий сокращения мышечного волокна является высокая активность ФДЭ, а для расслабления – наоборот, нужна ее низкая активность. По данным экспериментальных исследований установлено около 7 различных семейств ФДЭ. Гидролиз цАМФ в клетках гладких мышц внутренних органов (матки, желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеточников, сосудов), а также клетках других тканей (секреторные клетки, центральная нервная система и т.д.) происходит, главным образом, при помощи фермента ФДЭ IV типа.

Механизм мощного спазмолитического действия препарата реализуется за счет селективного ингибирования фосфодиэстеразы IV. Но-шпа, наряду со спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру матки, обладает и сосудорасширяющим эффектом, улучшает кровоснабжение тканей, устраняет ишемию, что в целом способствует купированию боли при дисменорее.

Важно и то, что избирательность действия ингибиторов ФДЭ отражается в реализации системных эффектов, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы. В кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов представлена преимущественно ФДЭ III типа. Ингибирование этого изофермента повышает уровень цАМФ и внутриклеточной концентрации Са2+ в миокардиоцитах, что вызывает ряд элетрофизиологических эффектов, включая положительный инотропный эффект, и может быть причиной развития аритмий. В отличие от других ингибиторов ФДЭ (папаверина), селективность препарата Но-шпа в отношении ФДЭ IV минимизирует кардиоваскулярный эффект.

Переносимость

Серьезных побочных эффектов, связанных с применением препарата Но-шпа, в проведенных исследованиях не выявлено. Общая частота побочных эффектов в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения не превышает 0,9%. По сравнению с НПВП Но-шпа имеет меньше противопоказаний и лекарственных взаимодействий, а выраженность спазмолитического эффекта на гладкую мускулатуру матки превосходит другие спазмолитические препараты [19].

Выводы

Анализ данных клинических исследований показал, что Но-шпа может быть рекомендована как эффективный и безопасный препарат для комплексной терапии первичной дисменореи, особенно при сочетании данного заболевания с патологией ЖКТ (колит) и желчевыводящих путей, распространенность которых среди пациенток с дисменореей составляет около 40% [20] Рекомендуется назначение препарата по следующей схеме: по 120–240 мг в сутки (3 таблетки препарата Но-шпа форте по 80 мг), разделенных на 2–3 приема.

Список использованной литературы
1. Прилепская В.Н. Дисменорея. Гинекология, 2000; 1: 34–9.
2. Уварова Е.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в комплексе лечебных и профилактических воздействий у больных с первичной и вторичной дисменореей. РМЖ, 2005; 17 (13): 1146–50.
3. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. Руководство для врачей. Фолиант, 2000; с. 250–60.
4. Сасунова Р.А., Межевитинова Е.А. Современный взгляд на терапию первичной дисменореи. Гинекология, 2009; (11): 60–2.
5. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Нурофен в лечение первичной дисмено-реи. РМЖ, 2002; 7 (10): 34–7.
6. King AE, Critchley HO, Kelly RW. The NF-kappa B pathway in human en-dometrium and first trimester deciduas. Mol Hum Reprod 2001; 7: 175–83.
7. Epifanova OI. Effects of hormones on the cell cycle. The cell cycle and cancer. Baserga R., ed. New York: M. Dekker 1971, 145 p.
8. Srivastava KC. Pr staglandins and platelet function. S Afr J Sci 1978;74: 290.
9. Tabibzadeh S. Human endometrium: an active site of cytocine production and action. Endocr Rev 1991; 12: 272–90.
10. Sugino N, Karube-Harala A, Taketani T et al. Withdrawal of ovarian steroids stimulates prostaglandine F2αproduction through nuclear factor kappa B activation via oxygen radicals in human endometrium stromal cells: potential relevance to menstruation. J Reprod Dev 2000; 50: 215–25.
11. Kelly RW, King AE, Critchley HO. Cytokine control in human endometri-um Reproduction 2001; 21 (1): 3–19.
12. Возовик А.В., Бажукова Н.Н. Дисменорея у подростков. Репродуктивное здоровье детей и подростков, 2008; 5: 40–2.
13. Chan WY, Dawood MY, Fuchs F. Relief of dysmenorrheal with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect of prostaglandin levels in menstrual fluid. Am J Obstet Gynecol 1979; 135: 102.
14. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Применение линдинета в комплексе лечения девочек-подростков с дисменореей. Гинекология, 2005; 4: 206–9.
15. Nelson AL. Contraceptive technology. USA, 1998, 95–141.
16. Czinkan T, Szabo S. Evaluation of no-spa in the treatment of obstetric and gynecological cases. Med Univ 1971; 22 (Suppl 4): 189–92.
17. Maklari L, Tury P. No-spa in the oxyological practice for the treatment of abdominal spastic conditions and acute cardiovascular cases. Ther Hung 1989; Special iss.: 3–20.
18. Debski R, Niemiec T, Mazurec M, Debska M. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea protocol DOROTA. Ginec Pol 2007: 78: 933–8.
19. Елизаветина Г.А. Рациональный подход к выбору спазмолитиков для купирования абдоминальной боли. Эффективная фармакотерапия, 2011; 1: 67.
20. Уварова Е.В., Таточенко Н.М., Гайнова И.Г., Кудрякова Т.А. Лечение дисменореи у девушек препаратом Логест. Гинекология, 2001; 3 (3): 99–101.
21. Леонова М.В. Клиническая фармакология Но-шпа. Методическое пособие. М., 2011.